Ukrain

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Ukrain - die hier gezeigte und vom Hersteller beanspruchte Struktur konnte in unabhängigen Untersuchungen nicht reproduziert werden.[1][2]

Ukrain ist ein von der Wiener Firma Nowicky Pharma vertriebener und deren eigener Angabe zufolge „spezieller flüssiger Schöllkrautwurzelextrakt“. Trotz fehlender Zulassung als Arzneimittel in EU-Ländern, der Schweiz oder auch anderen westlichen Industrieländern propagiert Nowicky Ukrain zur Behandlung verschiedener Krebsformen. In Österreich wurde ein 1986 gestellter Zulassungsantrag vom damals zuständigen Bundesministerium für Gesundheit und Konsumentenschutz im Juni 1995 abgelehnt,[3] auch aktuell warnt das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) vor der Anwendung von Ukrain,[4] das nach wie vor in verschiedenen EU-Staaten in erheblichen Mengen ungesetzlich vermarktet wird. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat Ukrain als bedenkliches Arzneimittel eingestuft, weswegen das Inverkehrbringen und die Anwendung an Patienten in Deutschland ausnahmslos verboten sind.[5]

Inhaltsstoffe[Bearbeiten]

Schöllkraut (Chelidonium majus)

Gemäß einer Patentschrift soll es sich bei dem Wirkstoff um eine halbsynthetisches Konjugationsprodukt aus Thiotepa und Schöllkrautalkaloiden handeln.[6] Ein Eintrag in der PubChem-Datenbank zeigt ein Konjugationsprodukt von Thiotepa mit drei Chelidonin-Molekülen.[7] Eine massenspektroskopische Untersuchung an der Universität Tübingen fand jedoch weder Thiothepa noch Thiothepaverbindungen in Ukrain. Das Produkt bestand vielmehr aus einem Gemisch von Alkaloiden des Schöllkrauts (Chelidonium majus): Hauptbestandteile waren Protopin, Chelidonin, Allocryptopin, Sanguinarin und Chelerythrin.[1] Eine ähnliche Vermutung wurde bereits im Jahre 2000 durch eine südafrikanische Arbeitsgruppe geäußert.[2] Eine Gegendarstellung von Nowicky Pharma erfolgte nicht.[8]

Ob standardisierte Extrakte des Schöllkrauts für die Herstellung von Ukrain eingesetzt werden, ist nicht bekannt. Es ist auch nicht bekannt, ob die Zusammensetzung von Ukrain seit seiner Erstbeschreibung[9] konstant geblieben ist.

Zugeschriebene Wirkungen[Bearbeiten]

Wirkmechanismus[Bearbeiten]

Aufgrund der Arbeiten der Tübinger Arbeitsgruppe[1] ist davon auszugehen, dass die Wirkungen von Ukrain den Schöllkrautalkaloiden als bekannten Mitosegiften, insbesondere dem Chelidonin, zuzuschreiben sind.

Das Stoffgemisch führte bei Zelllinien von soliden menschlichen Tumoren[10][11] sowie von Lymphomen[1] zum programmierten Zelltod (Apoptose) mit und ohne Beteiligung von Caspasen. In anderen Quellen werden auch immunomodulatorische[12] und anti-angiogenetische[13] Wirkungsmechanismen beschrieben.

Die vom Hersteller betonte selektive Wirksamkeit von Ukrain gegen Tumorzellen unter Vermeidung von Schäden an gesunden Zellen konnte von einer unabhängigen Arbeitsgruppe nicht reproduziert werden.[14]

Toxizität[Bearbeiten]

Bei Studien an Mäusen und Ratten im Jahr 1992 erzeugte Ukrain bei oraler, intravenöser und intraperitonealer Gabe Störungen der Augen, Zittern und Zuckungen sowie ein vermindertes Größenwachstum. Die LD50-Werte lagen im Bereich zwischen 190 mg/kg (Maus, intraperitoneal) und 1.000 mg/kg (Ratte, oral).[15]

Klinische Wirkungen[Bearbeiten]

Es liegen nur wenige kontrollierte Studien vor. Die Autoren einer Literaturübersicht stellten fest, dass alle verfügbaren Studien schwerwiegende methodische Mängel aufweisen.[16] Sie schlussfolgerten, dass weitere, methodisch gute Studien durchgeführt werden müssten, bevor eine Nutzen-Risiko-Bewertung vorgenommen werden könne.

Besondere Bedeutung erhielt eine an der Universität Ulm durchgeführte Studie, in der die mit Ukrain und einem Zytostatikum behandelten Patienten nahezu doppelt so lange überlebt haben sollen als jene, die nur das Zytostatikum erhalten hatten (siehe Kontroverse).[17]

Mögliche Nebenwirkungen sind Fieber und möglicherweise Leberentzündung (Hepatitis), da diese Erkrankung nach Einnahme anderer Schöllkrautpräparate beschrieben wurde.[18]

Sonstige Informationen[Bearbeiten]

Entwicklungsgeschichte[Bearbeiten]

Ukrain soll 1978 entwickelt worden sein und seither in Wien und in den Niederlanden hergestellt werden. Der Erfinder, der Chemiker Wassil Jaroslaw Nowicky, benannte es nach seinem Geburtsland. 1987 wurde es erstmals in der zugänglichen Literatur beschrieben.[9]

Ein 1986 gestellter Zulassungsantrag für Österreich wurde 1995 abschlägig beschieden, da Produktqualität, Inhaltsanalysen, Wirksamkeits-, Toxizitäts- und Haltbarkeitsprüfungen, klinische Prüfungen, galenische Zubereitung, Kennzeichnung und Gebrauchsinformationen von Ukrain nicht den arzneimittelrechtlichen Vorgaben entsprechen.[3]

Nach Herstellerangaben soll Ukrain in der Ukraine, in Mexiko und in den Vereinigten Arabischen Emiraten als Arzneimittel zugelassen sein.[19] Die Zulassung in der Ukraine ruht seit November 2011.[20]

Seit 2003 ist Ukrain in den USA[21] und seit 2004 in Australien[22] als möglicher Entwicklungskandidat für seltene Krankheiten registriert. Eine solche Registrierung stellt keine Zulassung als Arzneimittel dar. Eine entsprechende Einstufung für die EU wurde von der Europäischen Kommission Ende 2007 abgelehnt,[23] die gegen diese Ablehnung erhobene Klage von Nowicky wurde vom EuGH in allen Punkten abgewiesen.[24]

Wirksamkeitsbewertung[Bearbeiten]

Die Studiengruppe Methoden mit unbewiesener Wirksamkeit in der Onkologie der Krebsliga Schweiz schrieb 1995, dass keine Beweise für die Wirksamkeit von Ukrain gegen Krebs vorlägen. Von der Anwendung in der Krebstherapie rät die Gruppe ab. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft[25], die Deutsche Krebsgesellschaft e.V., und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)[26] kamen 2001 zum gleichen Ergebnis.

Die Schweizerische Studiengruppe für Komplementäre und Alternative Methoden bei Krebs (SKAK)[8] veröffentlichte 2006 eine ausführliche Würdigung von Ukrain und kam zu der Schlussfolgerung, dass aussagekräftige Studien zur Wirksamkeit von Ukrain noch ausstehen.

Die Kosten für eine Behandlung werden von den Krankenkassen nicht übernommen. Auch Beamte erhalten keine Beihilfe bei der Behandlung mit Ukrain.[27] Auf dem grauen Arzneimittelmarkt betragen die Behandlungskosten ca. 3.000 Euro pro Woche.[28][29]

Kontroverse[Bearbeiten]

Das BfArM wirft dem einstigen Direktor der Abteilung für Allgemeine Chirurgie am Universitätsklinikum Ulm, Prof. Beger, Wissenschaftsmanipulation in schwerem Fall vor. Das deutsche Bundesgesundheitsministerium beauftragte das BfArM, Studien zu Ukrain zu untersuchen. Das BfArM stellte in zwei Arbeiten Begers[17][30] „14 kritische und 8 schwerwiegende Mängel“ fest. Mehrere Forscher hätten Daten „gezielt zugunsten einer Überlegenheit des Ukrain“ beeinflusst. Der Hersteller habe erhebliche Sach- und Drittmittel geliefert. Der Beschuldigte bestreitet dies.[31] Die Glaubwürdigkeit der Studie aus dem Jahre 2002[17] war jedoch schon früher in Zweifel gezogen worden.[16][32]

Rechtliche Folgen[Bearbeiten]

Im Zusammenhang mit Ukrain wurden im September 2012 in Wien Hausdurchsuchungen durchgeführt, mehrere Personen, darunter der Geschäftsführter von Nowicky Pharma, festgenommen und 200.000 Ampullen Ukrain beschlagnahmt.[33][34] Der Vorwurf lautete auf schweren gewerbsmäßigen Betrug. Es gilt die Unschuldsvermutung.

Im Zusammenhang mit einem Schadenersatzverfahren wurde bekannt, dass z. T. Wunderheilungen versprochen werden. Einem Patienten aus der Nähe von Münster war vom Betreiber einer Privatklinik versprochen worden, „daß sich fast alle Patienten auf Grund der Behandlung mit diesem Medikament erstaunlich gut erholten“. Der Patient litt an einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung mit Metastasen in Leber und Lunge. Er verstarb wenige Monate nach der Gabe von Ukrain. Die Honorarforderung der Privatklinik in Höhe von 16.500 Euro wurde vom Oberlandesgericht Hamm abgewiesen.[35]

Trivia[Bearbeiten]

Der Erfinder von Ukrain und Inhaber der Herstellerfirma, Wassil Nowicky, führt die Tatsache, dass die Zulassung für Ukrain noch aussteht, auf eine Verschwörung zurück. Er hat zahlreiche Klagen und Beschwerden eingelegt. Er behauptet, der israelische Geheimdienst Mossad habe im Jahre 1996 versucht, ihn ermorden zu lassen,[36] und 2004 sei er u. a. bei der Vergabe des Nobelpreises für Chemie zugunsten von israelischen Wissenschaftlern übergangen worden.[36] Am 4. September 2012 wurden in Österreich mehrere Personen im Zusammenhang mit dem Vertrieb des nicht zugelassenen Medikaments verhaftet.[33]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d Habermehl D, Kammerer B, Handrick R et al. Proapoptotic activity of Ukrain is based on Chelidonium majus L. alkaloids and mediated via a mitochondrial death pathway. BMC Cancer. 2006;6:14. PMID 16417634
  2. a b Panzer A, Joubert AM, Eloff JN et al. Chemical analyses of Ukrain, a semi-synthetic Chelidonium majus alkaloid derivative, fail to confirm its trimeric structure. Cancer Lett. 2000;160:237-41. PMID 11053654
  3. a b Bundesministerium für Gesundheit und Konsumentenschutz. Bescheid vom 2. Juni 1995. Gz 2.921.726/7-II/C/16b/95. Zugegriffen am 3. Oktober 2008.
  4. Ukrain (Schöllkrautextrakt), Meldung vom 18. November 2011.
  5. Ukrain: Neue Erkenntnisse hinsichtlich schädlicher Wirkungen des Arzneimittels, Risikoinformation vom 9. Februar 2012.
  6. Nowicky W. (2002). Process for reacting alkaloids and use of reaction products in the preparation of medicaments. WO 03/041721
  7. Eintrag zu Ukrain in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
  8. a b Schweizerische Studiengruppe für Komplementäre und Alternative Methoden bei Krebs (SKAK): Das „Krebsmittel“ Ukrain: hohe Kosten, fragliche Wirkung.
  9. a b Nowicky J, Greif M, Hamler F et al. Biological activity of ukrain in vitro and in vivo. Chemioterapia. 1987;6 (2 Suppl):683-5. PMID 3334662
  10. Kurochkin SN, Kolobkov SL, Votrin II, Voltchek IV. Induction of apoptosis in cultured Chinese hamster ovary cells by Ukrain and its synergistic action with etoposide. Drugs Exp Clin Res 2000;26:275-8. PMID 11345038
  11. Roublevskaia IN, Haake AR, Ludlow JW, Polevoda BV. Induced apoptosis in human prostate cancer cell line LNCaP by Ukrain. Drugs Exp Clin Res 2000;26:141-7. PMID 11345020
  12. Nowicky JW, Hiesmayr W, Liepins A. Influence of Ukrain on immunological blood parameters in vitro and in vivo. Drugs Exp Clin Res. 1996;22:163-5. PMID 8899322
  13. Koshelnick Y, Moskvina E, Binder BR, Nowicky JW. Ukrain (NSC-631570) inhibits angiogenic differentiation of human endothelial cells in vitro. 17th International Cancer Congress, Rio de Janeiro, 24.-28. August 1998, Monduzzi Editore, pp 91-95.
  14. Panzer A, Hamel E, Joubert AM et al. Ukrain(TM), a semisynthetic Chelidonium majus alkaloid derivative, acts by inhibition of tubulin polymerization in normal and malignant cell lines. Cancer Lett 2000;160:149-57. PMID 11053644
  15. Kleinrok Z, Jagiełło-Wójtowicz E, Matuszek B, Chodkowska A. Basic central pharmacological properties of thiophosphoric acid alkaloid derivatives from Chelidonium majus L. Pol J Pharmacol Pharm. 1992;44:227-39. PMID 1470561
  16. a b Ernst E, Schmidt K.: Ukrain - a new cancer cure? A systematic review of randomised clinical trials. BMC Cancer. 2005;5:69. PMID 15992405
  17. a b c Gansauge F, Ramadani M, Pressmar J et al. NSC-631570 (Ukrain) in the palliative treatment of pancreatic cancer. Results of a phase II trial. Langenbecks Arch Surg. 2002;386:570–4. PMID 11914932
  18. Benninger J, Schneider HT, Schuppan D et al. Acute hepatitis induced by Greater Celandine (Chelidonium majus). Gastroenterol. 1999;117:1234–7. PMID 1180428
  19. Nowicky Pharma (Dubai). Ukrain and its potential. Zugegriffen am 3. Oktober 2008.
  20. Ukrain: BfArM warnt vor der Anwendung, Risikoinformation vom 28. November 2011, revidiert am 22. Dezember 2011.
  21. Food and Drug Administration. Cumulative list of all products that have received Orphan Designation. Zugegriffen am 3. Oktober 2008.
  22. Therapeutic Goods Administration. Drugs designated as orphan drugs. Zugegriffen am 3. Oktober 2008.
  23. Europäische Kommission (4. Dezember 2007). Ablehnung der Ausweisung des Arzneimittels "Spezieller flüssiger Schöllkrautwurzelextrakt" als Arzneimittel für seltene Leiden. (PDF; 17 kB) Az. K(2007)6132.
  24. EuG, Urteil vom 9. 9. 2010 - T-74/08 (Lexetius.com/2010,3009)
  25. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Zur Anwendung des Präparates „UKRAIN“ in der Krebstherapie. Dtsch Arztebl. 2001;98;A-418
  26. BfArM warnt vor Galavit und Ukrain (Version vom 16. März 2010 im Internet Archive), Pressemitteilung 16/2001.
  27. Ufer T (18. August 2006). Keine Beihilfefähigkeit für die Behandlung mit „Ukrain". Zugegriffen 3. Oktober 2008.
  28. Hopf G. Ukrain® - Fortschritt oder Rückschritt in der medikamentösen Therapie onkologischer Erkrankungen? Dtsch Z Onkol 2002;34:31-6.
  29. Der Arzneimittelbrief, 33/1999, Nr. 8
  30. Gansauge F, Ramadani M, Schwarz M et al. The clinical efficacy of adjuvant systemic chemotherapy with gemcitabine and NSC-631570 in advanced pancreatic cancer. Hepatogastroenterology. 2007;54:917-20. PMID 17591092
  31. Der Spiegel (20. September 2008). Berühmter Chirurg soll wissenschaftliche Studien manipuliert haben. (Version vom 23. Oktober 2008 im Internet Archive) Spiegel 39/2008.
  32. Arzneimittelbrief. Phase-II-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms mit Ukrain.. AMB. 2002;36:39a.
  33. a b orf.at: Krebskranke getäuscht: Festnahmen, Meldung vom 4. September 2012.
  34. derstandard.at: Von falschen Heilsversprechen
  35. Oberlandesgericht Hamm: 3 U 197/00 OLG Hamm.
  36. a b Nowicky Pharma. Homepage. Zugegriffen am 3. Oktober 2008.

Weblinks[Bearbeiten]