Fluorchinolone

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Wechseln zu: Navigation, Suche
Grundstruktur der Fluorchinolon-Antibiotika: der blau markierte Rest R ist fast immer ein Piperazinyl-Rest; das Fluoratom ist rot gezeichnet

Fluorchinolone sind eine Untergruppe der Chinolone. Die Verbindungen werden als Antibiotika eingesetzt, die zu den Gyrasehemmern gehören. Im Gegensatz zu anderen Gyrasehemmern zeichnen sie sich durch ein breiteres Wirkungsspektrum aus. Da neuere Fluorchinolone auch gegen andere Erreger-Enzyme wie die Topoisomerase IV wirksam sind, ist die Bezeichnung Gyrasehemmer für diese mittlerweile international unüblich.[1] Fluorchinolone werden sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin eingesetzt.

Chemisch gesehen sind die Fluorchinolone im Grundgerüst fluoriert und weisen zusätzlich einen Piperazinsubstituenten auf.

Wirkmechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das den Bakterien eigene Enzym Gyrase bewirkt eine Überspiralisierung der DNA (Supercoiling). Die Fluorchinolone hemmen das Enzym. Die im Chromosom der Bakterien gespeicherte mechanische Energie nimmt dadurch ab und die Chromosomenlänge zu. Als Ergebnis kann die Bakterien-DNA nicht mehr korrekt repliziert werden. Zunächst stoppt das Bakteriumwachstum (bakteriostatische Wirkung), dann sterben die Zellen ab (bakterizide Wirkung). Neuere Vertreter der Fluorchinolone sind auch gegen bakterielle Topoisomerase-Enzyme wirksam, die ebenfalls die Topologie der DNA-Moleküle steuern.

Fluorchinolone haben ein sehr breites Wirkungsspektrum gegenüber den meisten gramnegativen und grampositiven Bakterien, wobei einige Anaerobier und verschiedene Streptokokken eine Resistenz aufweisen. Als medizinische Indikationen gelten fast alle bakteriellen Infektionen, wobei Harnwegs- und Atemwegsinfektionen im Vordergrund stehen. Bei Harnwegsinfektionen werden sie in Regionen mit Resistenzen gegen andere Antibiotika, insbesondere Co-Trimoxazol, empfohlen.[2]

Arzneistoffe[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einteilung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Einteilung der Fluorchinolone nach Gruppen wurde von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie vorgeschlagen und klassifiziert nach der Anwendungsmöglichkeit und auch Wirksamkeit der Antibiotika:[1]

  • Gruppe I: Orale Fluorchinolone mit Indikation Harnwegsinfekt
  • Gruppe II: Systemisch anwendbare Fluorchinolone mit breiter Indikation
  • Gruppe III: Fluorchinolone mit verbesserter Wirksamkeit gegen grampositive und atypische Erreger
  • Gruppe IV: Fluorchinolone mit verbesserter Wirksamkeit gegen grampositive und atypische Erreger sowie gegen Anaerobier.

Die Mitglieder höherer Gruppen sind i.A. auch neuere Produkte.

In der Humanmedizin verwendete Vertreter[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vom Markt genommene Fluorchinolone[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der Veterinärmedizin verwendete Vertreter[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Dieser Artikel oder Abschnitt bedarf einer Überarbeitung: Ungegliederte, teils redundante Textwüste
Hilf mit, ihn zu verbessern, und entferne anschließend diese Markierung.

Während einer Fluorchinolonbehandlung treten bei 4–10 % der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Diese sind teilweise klassenspezifisch. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Störungen des Gastrointestinaltrakts, wie Übelkeit und Diarrhöe sowie zentralnervöse Störungen. Seltener sind psychiatrische Störwirkungen[3] mit Suizidalität, Blutzuckerdekompensation bei Diabetikern und Sehnenentzündungen und -rupturen, wie etwa einer Achillessehnenruptur.

Die Minderung der Sehnenfestigkeit kann bei allen Gyrasehemmern auftreten, auch nach kurzfristiger Einnahme.[4][5] Eventuell ist die Häufigkeit bei Levofloxacin erhöht. Ältere Personen und Patienten, die Corticosteroide einnehmen, sind stärker gefährdet. Erklärt wird dies mit einer vermehrten Expression von Matrixmetalloproteinasen, die die Festigkeit der Sehnen vermindern.[6] Fluorchinolone können durch Eisen-Chelation der α-Ketoglutarat-abhängigen Dioxygenase den Cofaktor Eisen entziehen. Das stört vermutlich die Kollagenreifung. Die Autoren schlagen das als eine Ursache für die Fluorchinolon-induzierten Nierenschäden und Tendopathien (Sehnenschädigungen) vor.[7]

Laut FDA überwiegen die schwerwiegenden Nebenwirkungen der Fluorchinolone die Vorteile der Behandlung von Patienten mit Sinusitis, Otitis, Bronchitis und unkomplizierten Harnwegsinfektionen, für die es alternative Antibiotika gibt. Bei Patienten mit diesen Erkrankungen sollen Fluorchinolone deshalb nur mehr als letztes Mittel der Wahl verwendet werden, nachdem alle alternativen Antibiotika versagt haben.[8] Die Sicherheitsüberprüfung hatte gezeigt, dass systemisch angewandte Fluorchinolone (in Form von Tabletten, Kapseln und intravenös) zu Behinderungen und potenziell dauerhaften schweren chronischen Nebenwirkungen führen können, von denen auch mehrere gleichzeitig auftreten können. Diese Nebenwirkungen betreffen u. a. Sehnen, Muskeln, Gelenke, Nerven und das Zentralnervensystem.[8]

Die Einnahme von Fluorchinolonen kann zur Entwicklung einer peripheren Neuropathie führen, die sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Einnahme bereits wenige Tage nach Therapiebeginn auftreten und dann bis zu über einem Jahr anhalten kann.[9] Problematisch ist hierbei, dass diese Nebenwirkung von den Ärzten oft nicht Ernst genug genommen würde und der Wechsel zu einem anderen Antibiotikum verspätet erfolge[10] Die FDA fasste 2015 erstmals die Nebenwirkungen von Fluorchinolonen zu einer definierten Krankheit unter der Bezeichnung Fluoroquinolone-Associated Disability zusammen. Bei Kindern und Jugendlichen sind Chinolone mittlerweile zur Behandlung schwerer Infektionen und bei Patienten mit Mukoviszidose zugelassen. Sie sollten mit Vorsicht eingesetzt werden, da im Tierversuch Hinweise auf toxische Wirkungen auf Gelenkknorpel und Epiphysenfuge bestehen.[11]

Da alle Fluorchinolone ein phototoxisches Potential aufweisen, sollte eine Exposition von Sonnen- oder UV-Licht unterbleiben. Ein vermutetes erhöhte Risiko für eine Netzhautablösung[12] konnte in einer großen dänischen Studie nicht verifiziert werden.[13]

Klassenspezifische Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vertreter der Gruppen III und IV können das QT-Intervall im EKG verlängern und so das QT-Syndrom mit ventrikulären Arrhythmien auslösen. Für Moxifloxacin und Norfloxacin wurden extrem selten (8 Fälle bei >50 Mio. Patienten) hepatotoxische Effekte mit Todesfolge beschrieben.[14] Als weitere Nebenwirkungen sind Juckreiz und Kopfschmerzen beschrieben worden. Im Tierversuch traten bei wachsenden Tieren (Hunden) Knorpelschäden auf.[5]

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat auf Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Indikation für das Antibiotikum Levofloxacin eingeschränkt. Das CHMP hatte Levofloxacin im Mai 2012 als Reserveantibiotikum eingestuft. Die zugelassenen Indikationen sind akute bakterielle Sinusitis, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis, ambulant erworbene Pneumonie sowie komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen. Der Einsatz ist hier aber künftig streng auf Situationen einzuschränken, in denen „andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der entsprechenden Infektionen üblicherweise empfohlen werden, als nicht indiziert erachtet werden“.[15]

Einige Chinolone – wie Fleroxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Sparfloxacin und Trovafloxacin – wurden wegen dieser seltenen toxischen Komplikationen bzw. Unverträglichkeitsreaktionen, teilweise mit Todesfällen, vom Markt genommen.[16]

Die FDA fasste die Nebenwirkungen von Fluorchinolonen zu einer Krankheit zusammen: die Fluoroquinolone-Associated Disability (FQAD) wurde erstmals 2015 von der FDA, im Rahmen einer formellen Überprüfung basierend auf den Fluorchinolon-Sicherheitsmeldungen im Adverse Event Reporting System (FAERS) als Krankheit benannt.[17] Die Bezeichnung Fluoroquinolone-Associated Disability wurde in einem Informationsdokument während einer gemeinsamen Sitzung des Antimicrobial Drugs Advisory Komitees und des Drug Safety and Risk Management Advisory Komitees veröffentlicht.[18] Die darin beschriebenen, nach Einnahme von Fluorchinolonen auftretenden Nebenwirkungen können bei einem Teil der Patienten zu einer Behinderung führen. Die von FQAD betroffenenen Menschen wurden beschrieben als Patienten, die zuvor gesund waren und denen orale Fluorchinolone als Behandlung gegen unkomplizierte Atemwegs-Infekte wie Sinusitis, Bronchitis, Otitis sowie Harnwegsinfekten verschrieben wurden.[18]

Mit der Einnahme von Fluorchinolonen assoziierte mögliche Nebenwirkungen: Tendinitis, Tendopathie, Sehnenriss, Effekte auf das Zentralnervensystem, Periphere Neuropathie, Myasthenia gravis, Exazerbation, QT-Syndrom, Torsades de pointes (TdP), Phototoxie, und Hypersensitivität (tritt z. B. als durch Fluorchinolone ausgelöste Unverträglichkeit bestimmter Lebensmittel auf).

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b G. Füllgraf, Björn Lemmer, Kay Brune (Hrsg.): Pharmakotherapie: Klinische Pharmakologie. 13. Auflage, Springer, 2006, ISBN 978-3-540-34180-2, S. 132.
  2. Rafalsky V, Andreeva I, Rjabkova E: Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women. In: Cochrane Database Syst Rev. 3, 2006, S. CD003597. doi:10.1002/14651858.CD003597.pub2. PMID 16856014.
  3. Arzneiverordnung in der Praxis 2008;35(1), S. 14–17 (PDF; 442 kB).
  4. R. M. Harrell: Fluoroquinolone-Induced Tendinopathy: What Do We Know?, South Med. J. 1999 Jun;92(6), S. 622–625.
  5. a b R. Stahlmann, H. Lode: Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone (PDF; 82 kB); In: Chemotherapie Journal 1998, 7(3), S. 107–116.
  6. H. Vyas, G. Krishnaswamy: Images in clinical medicine. Quinolone-associated rupture of the Achilles’ tendon. In: The New England journal of medicine. Band 357, Nummer 20, November 2007, S. 2067, doi:10.1056/NEJMicm061227, PMID 18003963.
  7. S. Badal, Y. F. Her, L. J. Maher: Non-antibiotic effects of fluoroquinolones in mammalian cells. In: The Journal of biological chemistry. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Juli 2015, doi:10.1074/jbc.M115.671222, PMID 26205818.
  8. a b FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together, 12. Mai 2016
  9. FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection, 15. August 2013
  10. rme/aerzteblatt.de: Dauerhafte Nervenschäden durch Fluorochinolone. In: aerzteblatt.de. 16. August 2013, abgerufen am 3. November 2015.
  11. Martin Whling: Klinische Pharmakologie Thieme, 2005, S. 528.
  12. Farzin Forooghian: Oral Fluoroquinolones and the Risk of Retinal Detachment. In: JAMA. 307, 2012, S. 1414, doi:10.1001/jama.2012.383.
  13. Björn Pasternak, Henrik Svanström, Mads Melbye, Anders Hviid: Association Between Oral Fluoroquinolone Use and Retinal Detachment. In: JAMA. 310, 2013, S. 2184, doi:10.1001/jama.2013.280500.
  14. D. Adam, K.-F. Bodmann, W. Elies, C. Lebert, K. G. Naber, K. Simons, A. Pross: Orale Antibiotika in Klinik und Praxis: Praxisorientierte Empfehlungen zur Antibiotika-therapie leichter bis mittelschwerer bakterieller Infektionen bei Erwachsenen im ambulanten und stationären Bereich. Springer, 2009, ISBN 978-3-642-00521-3, S. 24.
  15. rme/aerzteblatt.de: Levofloxacin: Indikations­einschränkungen wegen schwerer Nebenwirkungen. In: aerzteblatt.de. 4. September 2012, abgerufen am 3. November 2015.
  16. Wolfgang Forth, Franz Hofmann, Ulrich Förstermann: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage, Elsevier, Urban & Fischer-Verlag, 2008, ISBN 978-3-437-44490-6, S. 831.
  17. tinypic
  18. a b The Benefits and Risks of Systemic Fluoroquinolone Antibacterial Drugs for the Treatment of Acute Bacterial Sinusitis (ABS), Acute Bacterial Exacerbation of Chronic Bronchitis in Patients Who Have Chronic Obstructive Pulmonary Disease (ABECB-COPD), and Uncomplicated Urinary Tract Infections (uUTI). (PDF; 39,9 MB), FDA Briefing Document, Joint Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, 5. November 2015, abgerufen am 5. Februar 2016.
Gesundheitshinweis Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose. Bitte hierzu diese Hinweise zu Gesundheitsthemen beachten!