Rituximab

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Rituximab
Vorhandene Strukturdaten: 2OSL
Masse/Länge Primärstruktur 143,9 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XC02
DrugBank DB00073
Wirkstoffklasse Zytostatikum, monoklonaler Antikörper
Fab-Fragment von Rituximab mit einem Peptid-Epitop

Rituximab ist ein biotechnologisch hergestellter chimärer monoklonaler anti-CD20 Antikörper, der als Arzneistoff in der Krebsimmuntherapie vorwiegend bei der Behandlung von malignen Lymphomen eingesetzt wird (EU-Zulassung 1998). In Studien wird außerdem die Wirksamkeit von Rituximab bei anderen Erkrankungen, etwa Autoimmunerkrankungen wie membranöse Glomerulonephritis geprüft. Rituximab war einer der ersten Wirkstoffe einer neuen Generation von Medikamenten in der Krebsimmuntherapie und gilt daher als Vorreiter der gezielten Krebstherapie. Der variable Teil des Antikörpers richtet sich gegen das Zelloberflächenmolekül CD20, welches sich zum Beispiel bei einem Teil der Non-Hodgkin-Lymphome nachweisen lässt.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ursprünglich wurde Rituximab von Lee Nadler, der auch das Antigen CD20 erstmals beschrieb, am Dana-Farber Cancer Institute entwickelt. Rituximab war der erste Antikörper, der zur Behandlung von Krebs zugelassen wurde (FDA 1997).

In Europa ist der monoklonale Antikörper seit Juli 2006 für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat (MTX) zugelassen. Rituximab ist die erste Biomarker-basierte Therapie in der rheumatoiden Arthritis. Als praxisrelevante Biomarker gelten bisher vor allem Rheumafaktor und Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine (ACPA). Im April 2011 hat die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Rituximab in Kombination mit Glucocorticoiden zur Behandlung der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und Mikroskopischen Polyangiitis (MPA) zugelassen. Die erweiterte Zulassung für die EU wurde im April 2012 bei der europäischen Arzneimittelagentur EMA beantragt.

Anwendungsgebiete (Indikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neben der Behandlung von Krebs wird Rituximab zunehmend bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, der idiopathischen thrombozytopenischen Purpura (ITP)[1] oder der Lupusnephritis[2] eingesetzt.

Onkologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Rituximab gehört heutzutage zur Standardtherapie in der Behandlung von sowohl hoch- als auch niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen, meist in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie (beispielsweise CHOP bzw. R-CHOP oder in Kombination mit Bendamustin). Der Einsatz von Rituximab ist jedoch nur sinnvoll, wenn sich die Krebszellen durch das Oberflächenmolekül CD20 auszeichnen; daher muss vor der Behandlung mit Rituximab das Tumorgewebe entsprechend getestet werden.

Rituximab ist das wichtigste Medikament bei der Behandlung von transplantationsassoziierten Lymphomen (PTLD), die häufig CD20-positiv sind.

Rheumatoide Arthritis[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei der rheumatoiden Arthritis wird Rituximab derzeit nach Versagen von Basismedikamenten und dem initialen TNF-α-Hemmer eingesetzt. Etwa 30 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis sprechen nicht auf einen TNF-α-Hemmer an.[3] Bei unzureichendem Ansprechen und/oder Unverträglichkeit eines TNF-α-Hemmers wird eine Umstellung auf einen weiteren TNF-α-Hemmer oder auf Biologika mit anderem Wirkmechanismus wie z.B. Rituximab empfohlen.[4]

Mit zwei Infusionen innerhalb von 14 Tagen kann mit Rituximab eine signifikante Verbesserung der Symptome über einen Zeitraum von bis zu über einem Jahr erreicht werden. Weitere Behandlungen können den Therapieerfolg erhalten oder steigern. Empfohlen wird ein Therapieintervall von sechs Monaten. Dabei wird ein Wiederaufflammen der Krankheitsaktivität reduziert und das Ansprechen auf die Behandlung verbessert.[5]

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Rituximab induziert eine selektive Zelldepletion (Entfernung körpereigener Substanzen) CD20-positiver B-Zell-Subpopulationen. Aus diesem Grund spricht man auch von der B-Zell-Therapie mit Rituximab. Über die folgenden drei Mechanismen wird eine B-Zell-Depletion bewirkt[6]:

  • Apoptose
  • komplementabhängige B-Zell-Lyse (CDC = complement-dependent cytotoxicity)
  • Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität über Makrophagen, Granulozyten und natürliche Killerzellen (ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Onkologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Während der Behandlung mit Rituximab kommt es bei bis zu 50 % der Patienten zu teils starken Nebenwirkungen mit Fieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden und Hautausschlägen. Die Beschwerden werden vermutlich durch den massiven Zerfall der Krebszellen verursacht, wodurch eine Vielzahl von Zytokinen freigesetzt wird. Man bezeichnet dieses Syndrom daher auch als „Cytokine release-Syndrome“. Diese Probleme treten vor allem bei Patienten mit hoher Tumorlast (viel Tumormasse) bei der ersten Behandlung auf, im weiteren Verlauf der Behandlung bessern sich die Nebenwirkungen meist.

Unter Behandlung mit Rituximab kam es zum Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei einzelnen Patienten. Die PML ist eine schwerwiegende opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die bei Patienten mit Immunschwäche durch das JC-Virus ausgelöst wird und oft tödlich verläuft. Die Mehrzahl der bekannten PML-Fälle nach Behandlung mit Rituximab traten bei Patienten mit Lymphknotenkrebs auf. Die Patienten, die nach Therapie mit Rituximab eine PML entwickelten, wurden in der Regel auch mit anderen immunsuppressiven Zytostatika behandelt. Daher kann der Kausalzusammenhang mit Rituximab im Einzelfall nicht als gesichert eingestuft werden. Viele dieser Patienten hatten auch weitere Risikofaktoren. Weitere PML-Fälle wurden bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen bekannt.[7][8]

Rheumatoide Arthritis[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Daten zur Langzeitsicherheit zeigen, dass Rituximab über einen Zeitraum von 10 Jahren gut vertragen wird. Patienten unter Rituximab haben kein erhöhtes Infektionsrisiko. Die häufigsten Nebenwirkungen treten überwiegend bei der ersten Verabreichung in Form von leichten bis moderaten Infusionsreaktionen innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auf.[9]

Das „Cytokine release-Syndrome“ soll auch für das Auftreten von Todesfällen verantwortlich sein, die in seltenen Fällen unter der Behandlung der rheumatoiden Arthritis auftraten.[10] Patienten erhalten zur Vorbeugung eine Kombination von schützenden Medikamenten (Antihistaminika, Kortison, NSAR), so dass die Therapie insgesamt meist gut vertragen wird.

Allgemein[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Als schwere Nebenwirkungen werden sehr selten (bei unter 0,01 % der Behandelten) Hautreaktionen wie eine toxische epidermale Nekrolyse und das Stevens-Johnson-Syndrom berichtet.[11] Da Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung, einschließlich schwerer Verläufe mit tödlichem Ausgang berichtet wurden, empfiehlt sich ein Hepatitis-B-Virus-Screening vor Behandlungsbeginn.[6]

Kontraindikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wie alle anderen Medikamente, darf auch Rituximab bei Allergien gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile der Präparate nicht verwendet werden. Dabei müssen vor allem auch bekannte Überempfindlichkeiten gegen Maus-Proteine berücksichtigt werden.

Infektionen. Akute und schwere Infektionen müssen ausheilen oder zumindest unter Kontrolle sein, bevor Rituximab angewendet wird. Bei chronischen Infektionen und stark eingeschränkter Immunabwehr muss eine genaue Evaluierung von Nutzen und Risiko erfolgen. Dies gilt insbesondere auch für die Hepatitis-B! Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit MabThera behandelt werden (s.a. Rote-Hand-Brief).

Herzerkrankungen. Bei schweren, nicht medikamentös kontrollierbarer Herzinsuffizienz oder anderer nicht zu kontrollierenden schweren Herzerkrankungen darf Rituximab nicht angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit. Aufgrund einer unzureichenden Datenlage wird empfohlen während Schwangerschaft und Stillzeit auf Rituximab zu verzichten. Studien zeigen jedoch, dass es wahrscheinlich doch zu keinen Schädigungen des Fetus kommt.[12]

Studien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Studiendaten aus der Onkologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die bislang größte Studie für Patienten mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (RICOVER-60) erzielte im Vergleich zu anderen Kombinationsbehandlungen die besten Ergebnisse. Der Studie nach sind nach 3 Jahren 78 % der Patienten mit aggressivem NHL nach der Kombinationstherapie CHOP-14 (6x) plus Rituximab (8x) am Leben. Aufgrund dieser Überlegenheit wurde die Studie frühzeitig beendet.[13]

Studiendaten zur rheumatoiden Arthritis[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Zulassung für Rituximab beruht auf den Ergebnissen der REFLEX-Studie. In der Studie konnte die körperliche Funktionsfähigkeit der Patienten unter Rituximab verbessert werden.[14] Ebenfalls wurde das Fortschreiten der Gelenkzerstörung gehemmt.[15]

Bestimmte Biomarker im Blut wie Rheumafaktor oder ACPAs können auf die Erkrankung und die Schwere des Verlaufs hindeuten. In verschiedenen Studien wurde festgestellt, dass Rheumafaktor- oder ACPA-seropositive Patienten meist besonders gut auf Rituximab ansprechen.[16]

Seropositive Patienten, bei denen sich die Vortherapie mit einem TNF-α-Hemmer als unzureichend erweist und/oder sich eine Unverträglichkeit zeigt, sprechen meist besser auf eine Behandlung mit Rituximab an als auf eine Therapie mit einem weiteren TNF-α-Hemmer.[17]

Weitere Studien zu Rituximab[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine norwegische Studie mit 30 Teilnehmern zeigte gute Erfolge bei der Behandlung des Chronischen Erschöpfungssyndroms ME/CFS . [18]

Der Zulassungsgesuch für die Granulomatose mit Polyangiitis und die Mikroskopische Polyangiitis stützt sich auf die positiven Ergebnisse der US-amerikanischen Studie RAVE.[19]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Handelsnamen sind MabThera von Roche in der EU, Rituxan von Biogen / Genentech in den USA.

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • McLaughlin, P. et al. (1998): Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. In: J. Clin. Oncol. Bd. 16, S. 2825-2833. PMID 9704735
  • Singh JA, Christensen R, Wells GA, et al.: Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. In: Cochrane Database Syst Rev. Nr. 4, 2009, S. CD007848. doi:10.1002/14651858.CD007848.pub2. PMID 19821440.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Braendstrup, P. et al. (2005): Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. In: Am. J. Hematol. Bd. 78, S. 275-280. PMID 15795920
  2. Camous L. et al.: Complete remission of lupus nephritis with rituximab and steroids for induction and rituximab alone for maintenance therapy. In: Am J Kidney Dis. 2008;52:346-52 PMID 18572292
  3. Georgi A. et al.: Therapiemöglichkeiten nach Nichtansprechen von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis. In: J Miner Stoffwechs 2010; 17: 15–20.
  4. Smolen JS et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. In: Ann Rheum Dis 2010; 69: 964–975.
  5. Emery P et al.: Retreatment with rituximab based on a treatment-to-target approach provides better disease control than treatment as needed in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective pooled analysis. In: Rheumatology 2011; doi:10.1093/rheumatology/ker253.
  6. a b Fachinformation MabThera® 100 mg / 500 mg, Stand: Juni 2013
  7. US Food and Drug Administration. Information for Healthcare Professionals. Rituximab (marketed as Rituxan) Information. Zugegriffen am 17. September 2008.
  8. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Progressive multifokale Leukenzephalopathie nach Rituximab (Aus der UAW-Datenbank). Abgerufen am 7. November 2008.
  9. van Vollenhoven RF et al.: Long-term safety of Rituximab: 10-year follow-up in the rheumatoid arthritis global clinical trial programme. In: Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 3): 195
  10. Rote-Hand-Brief von Roche am 05. August 2011. Abgerufen am 8. August 2011 (PDF; 2,1 MB).
  11. Rote Hand Brief von Roche im April 2013. Abgerufen am 17. April 2013 (PDF; 2,1 MB).
  12. R.E. Fischer-Betz, M. .. Schneider: Biologika in Schwangerschaft und Stillzeit. In: Zeitschrift für Rheumatologie. 69, 2010, S. 780–787, doi:10.1007/s00393-010-0640-2.
  13. Kongressbericht, 2 European Congress on Hematologic Malignancies, 25. Februar 2006, Barcelona: Indolente und aggressive Lymphome. In: ONKOLOGIE, 2/2006, Haug- Verlag, S.28-30, hier online; zuletzt eingesehen am 15. Mai 2014
  14. Cohen SB et al.: Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. In Arth Rheum 2006; 54: 2793-2806
  15. Keystone E et al.: Sustained inhibition of structural damage in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors prior to rituximab treatment: 5-year data from the REFLEX study. In: Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 3): 374
  16. Tony H et al.: Impact of rheumatoid factor and anti-CCP antibodies on EULAR response to long-term treatment with Rituximab in patients with rheumatoid arthritis after failing one TNFI (FIRST and ReFIRST). In: Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 3): 500
  17. Emery P et al.: Relative effectiveness of Rituximab versus an alternative TNF inhibitor in patients with rheumtoid arthritis and an inadequate response to a single previous TNF inhibitor: results from SWITCH-RA, a global, comparative-effectiveness, observational study. EULAR 2012, Abstract 2203
  18. Øystein Fluge, Ove Bruland u.a.: Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study. In: PLoS ONE. 6, 2011, S. e26358, doi:10.1371/journal.pone.0026358.
  19. Stone et al.: Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. In: N Engl J Med 2010; 363: 221–232
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