Vildagliptin

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Strukturformel
Strukturformel von Vildagliptin
Allgemeines
Freiname Vildagliptin
Andere Namen

(2S)-{[(3-Hydroxyadamantan-1-yl)amino]acetyl}pyrrolidin-2-carbonitril (IUPAC)

Summenformel C17H25N3O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken0[Ein-/ausblenden]
CAS-Nummer 274901-16-5
PubChem 6918537
Wikidata Q421042
Arzneistoffangaben
ATC-Code

A10BH02

Wirkstoffklasse

Antidiabetika, Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor

Wirkmechanismus

reversibler Inhibitor der Dipeptidylpeptidase 4

Eigenschaften
Molare Masse 303,40 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

148–150 °C[1][2]

Löslichkeit

sehr gut in Wasser und DMSO[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Vildagliptin ist ein antidiabetisch wirksamer Arzneistoff.

Das Adamantanderivat Vildagliptin ist nach Sitagliptin der zweite Arzneistoff aus der neuen Klasse der Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren und wurde nach seinem Entdecker, dem Chemiker Edwin B. Villhauer, benannt. Anders als die Inkretinmimetika wie Exenatid ahmen diese Gliptine nicht die Struktur der Inkretine nach, sondern behindern deren Abbau. Wie alle neu zugelassenen Arzneistoffe ist auch Vildagliptin verschreibungspflichtig.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Medikament wurde nach europaweiter Zulassung durch die Europäische Kommission im Frühjahr 2008 von Novartis unter dem Namen Galvus zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen in den Markt eingeführt.[5] Es folgte eine fixe Kombination mit Metformin unter dem Namen Eucreas (international Galvus-Met). Der Verkauf wurde in Deutschland 2014 eingestellt, da "keine Einigung mit dem GKV-Spitzenverband […] bezüglich eines angemessenen Preises" erzielt werden konnte.[6]

Wirkungsweise und Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Inkretine[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das glukoseabhängige insulinotrope Peptid (GIP) und das Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) sind Inkretine, die vom Darm fortwährend in die Blutbahn sezerniert werden. Die Inkretin-Abgabe wird nach einer Mahlzeit gesteigert. Sowohl GIP als auch GLP-1 erhöhen die Synthese und die Freisetzung des Insulins aus den β-Zellen der Langerhans-Inseln, die sich wiederum im Pankreas befinden. GLP-1 senkt außerdem die Glucagon-Exkretion, dessen Hauptaufgabe die Blutzuckerspiegel-Erhöhung ist und das in den α-Zellen gebildet und gespeichert wird. Die Inkretine wirken nur auf die Insulin-Freisetzung, wenn der Glucose-Blutspiegel nach einer Nahrungsaufnahme hoch ist. Ein Vorteil dieser Wirkweise ist, dass eine Hypoglykämie (also eine zu starke Blutzuckerspiegel-Absenkung mit Folgen bis zu Krämpfen und Bewusstlosigkeit) durch die Einnahme dieses Wirkstoffs nicht eintreten kann, was bei einigen anderen Antidiabetika möglich ist. Auch die Glucagon-Freisetzungshemmung findet nur bei erhöhtem Glucose-Blutspiegel statt.

Funktion der Dipeptidyl-Peptidase-4[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

siehe auch Hauptartikel: Dipeptidyl-Peptidase-4

Die Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP4) ist eine Exopeptidase, sie spaltet von Proteinen (am N-terminalen Ende) ein Dipeptid ab. Das aus dem Darm freigesetzte GLP-1 wird so innerhalb von wenigen Minuten inaktiviert und trägt nicht mehr zur Blutglucosespiegel-Senkung bei.

Hemmwirkung des Vildagliptins[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vildagliptin ist ein Substrat von DPP4, anders als Sitagliptin, das ein kompetitiver Inhibitor der DPP4 ist. Vildagliptin verlangsamt durch DPP4-Hemmung den Abbau von GLP-1 und erzeugt dadurch eine höhere und länger anhaltende GLP-1-Konzentration im Blut. Durch die gesteigerte und zeitlich verlängerte Anwesenheit des GLP-1 wird die körpereigene Insulin-Produktion und -Ausschüttung gesteigert und die Glucagonabgabe gebremst. Durch diese Effekte wird der Blutglucosespiegel gesenkt. Als DPP4-Hemmer wirkt Vildagliptin nur dann, wenn auch gleichzeitig GLP-1 gebildet und die Blutzuckerkonzentration erhöht ist. Dies führt zu einem gegenüber Sulfonylharnstoffen oder Gliniden geringeren Risiko einer Hypoglykämie. Unter Vildagliptin-Einnahme wurde die Absenkung des HbA1c-Werts nachgewiesen, was die dauerhafte Blutzuckerspiegel-Senkung über die letzten 8 Wochen vor der HbA1c-Wert-Messung widerspiegelt.

Darreichungsform[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vildagliptin wird durch den Patienten peroral aufgenommen, unzerkaut und mit etwas Wasser. Die Monopräparat-Tablette mit 50 mg Vildagliptin ist (laut den Zulassungsunterlagen) eine hellgelbliche Tablette, die flach und rund ist und einen Durchmesser von 8 mm hat. Die Monopräparat-Tablette, die 100 mg Vildagliptin enthält, ist weiß bis hellgelblich und länglich (14 × 5,5 mm). Die Kombinationspräparat-Tablette ist eine gelbe Filmtablette von ovaler Form mit einer abgeschrägten Kante.

Anwendungsgebiete[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vildagliptin wird in einer Zweifachkombination zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 angewendet und wird kombiniert entweder mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion, wenn die jeweilige Einzelsubstanz-Therapie nicht ausreicht, um den Blutzucker ausreichend einzustellen. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vildagliptin in einer Dreifachkombination sind dagegen nicht nachgewiesen. Auch der HbA1c-Wert sinkt durch Therapie mit Vildagliptin. Die empfohlene Tagesdosis beträgt je nach Komedikation entweder 50 mg oder 100 mg und soll auf zwei Tagesgaben (je 50 mg) aufgeteilt werden. Vildagliptin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.[7]

Gegenanzeigen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Absolute Kontraindikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vildagliptin darf nicht angewendet werden:

Relative Kontraindikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

nicht empfohlen wird die Anwendung von Vildagliptin:

  • bei Patienten mit mittelschweren bis starken Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten mit Terminaler Niereninsuffizienz wegen begrenzter Erfahrung
  • bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Stufen NYHA III-IV wegen mangelnder Erfahrung

Interaktionen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet. Die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen ist deshalb so gering, weil Vildagliptin nicht über die Cytochrom P450-Superfamilie metabolisiert wird und somit weder den Abbau von Cytochrom-P450-metabolisierten Wirkstoffen behindern noch in ihrem Abbau behindert werden und auch kein Cytochrom-P450-Isoenzym induzieren. Möglicherweise kann, analog zu Interaktionen bei anderen Antidiabetika, die Blutglucosespiegel-Senkung durch Thiazid-Diuretika, Corticosteroide, Schilddrüsenarzneimittel und Sympathomimetika beeinträchtigt sein.

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei einer Monotherapie mit Vildagliptin kam es gelegentlich (mindestens bei jedem tausendsten Probanden und maximal bei jedem hundertsten) zu einer Hypoglykämie und Anstieg der Transaminasen (Leberenzyme). Ein solcher Leberenzymanstieg ist Hinweis auf mögliche Leberschäden. Die Leberwerte sind unter Therapie zu kontrollieren. Aufgrund möglicher Leberschäden darf das Medikament nicht wie geplant einmal täglich genommen werden, sondern muss auf zwei Tagesdosen aufgeteilt werden. Auffallend sind Harnwegsinfekte, die in einer Studie fast dreimal häufiger als unter Placebo auftraten.

In Kombination mit Metformin kam es häufig (mindestens bei jedem hundertsten Probanden und maximal bei jedem zehnten) zu Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypoglykämie (etwas häufiger als bei Metformin + Placebo), Übelkeit und gelegentlich zu Müdigkeit.

In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kam es häufig zur Hypoglykämie (bei Vildagliptin und Glimepirid etwas häufiger als bei Placebo und Glimepirid), Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie sowie gelegentlich zu Verstopfung. Sehr selten (weniger als bei jedem zehntausendsten Probanden) trat eine Nasopharyngitis auf (Entzündung der Nasen- und Rachen-Schleimhaut).

In Kombination mit einem Thiazolidindion wurde häufig ein Anstieg des Körpergewichts und periphere Ödeme beobachtet, gelegentlich Kopfschmerzen und Asthenie.

Nutzen-/Risikobetrachtung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vildagliptin senkt den HbA1c (ein Surrogatmarker für die Blutzuckereinstellung) um 0,5 % bis 0,8 % (50 mg) bzw. 0,7 % bis 1,1 % (100 mg) gegenüber Placebo. Dies ist etwas schlechter als andere orale Antidiabetika. Gegenüber Rosiglitazon und Metformin konnte keine Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen werden. Es liegen keine Daten zur Langzeitsicherheit oder zur Wirkung auf Spätkomplikationen des Diabetes mellitus vor.

G-BA-Nutzenbewertung und Marktrücknahme[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In seinem Beschluss vom 1. Oktober 2013[8] stellte der Gemeinsame Bundesausschuss G-BA fest, dass Vildagliptin keinen Zusatznutzen gegenüber der Vergleichstherapie mit einem Sulfonylharnstoff aufweise. Daraufhin hätte der Hersteller erneut in Verhandlungen mit den Kassen über den Erstattungspreis treten müssen. Stattdessen entschloss sich Novartis, alle Produkte mit Vildagliptin zum 1. Juli 2014 in Deutschland vom Markt zu nehmen.[9]

Pharmakokinetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Resorption[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wird die Tablette mit dem Wirkstoff nüchtern eingenommen, so werden nach 1,7 Stunden die maximalen Plasmaspiegel erreicht. Sofern die Tablette nach einer Mahlzeit eingenommen wurde, verschiebt sich das dann etwas niedrigere Plasmaspiegel-Maximum auf etwa 2,5 Stunden nach der Aufnahme. In beiden Fällen betrug die Bioverfügbarkeit 85 %.

Verteilung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vildagliptin hat eine Plasmaproteinbindung von 9,3 %, was die Gefahr von Arzneistoff-Wechselwirkungen durch Plasmaprotein-Verdrängung nahezu ausschließt. Das Verteilungsvolumen im Steady state nach i.v.-Verabreichung beträgt 71 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Vildagliptin nicht nur im Blutkreislauf verteilt.

Metabolisierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

69 % der Vildagliptin-Gesamtdosis werden verstoffwechselt. 57 % der Gesamtdosis werden an der Cyano-Gruppe hydrolysiert, wobei der inaktive Carbonsäure-Metabolit entsteht. 4 % der Gesamtdosis werden an der Amidbindung hydrolysiert. Auch DPP4 trägt teilweise zur Hydrolysierung von Vildagliptin bei. Über Isoenzyme der Cytochrom-P450-Superfamilie wird Vildagliptin (laut in-vitro-Untersuchungen) nicht metabolisiert.

Nitril-Hydrolyse: Hydrolyse von Vildagliptin an der Nitril-Gruppe (Cyano-Gruppe). Die Nitril-Gruppe (-C≡N) wird zur Carbonsäure (-COOH) und Ammoniak wird abgespalten. 57 % der Gesamtdosis an Vildagliptin wird auf diesem Weg abgebaut.
Amid-Hydrolyse: Hydrolyse von Vildagliptin an der Amid-Bindung. 4 % der Gesamtdosis an Vildagliptin wird entsprechend dieser Reaktion metabolisiert.

Elimination[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Etwa 85 % der Gesamtdosis werden über den Urin ausgeschieden, 15 % über den Fäzes. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach intravenöser Verabreichung etwa 2 Stunden und 3 Stunden nach der zur Therapie vorgesehenen peroralen Einnahme.

Chemie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Name von Vildagliptin nach der IUPAC-Nomenklatur ist (2S)-{((3-Hydroxyadamantan-1-yl)amino)acetyl}pyrrolidin-2-carbonitril; es ist damit ein Derivat des Adamantan. Vildagliptin ist ein weißes bis leicht gelbliches oder leicht graues kristallines Pulver, polymorphe Modifikationen sind bislang unbekannt. Es ist nicht hygroskopisch und sehr gut löslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln. Vildagliptin hat ein Chiralitätszentrum und somit zwei Enantiomere, von denen nur das (S)-Enantiomer (das Eutomer) als Arzneistoff eingesetzt wird. Das (R)-Enantiomer ist das biologisch unwirksame Distomer.

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Galvus (D bis 1. Juli 2014, A, CH), Jalra (A), Xiliarx (A)

Kombinationspräparate
  • mit Metformin: Eucreas (D bis 1. Juli 2014, A), Zomarist (A)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1716.
  2. Novartis: GALVUMET (PDF; 183 kB).
  3. santa cruz biotechnology: Vildagliptin
  4. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  5. EPAR (Memento vom 26. Dezember 2009 im Internet Archive) der Europäischen Arzneimittelagentur.
  6. Novartis - Division Pharmaceuticals: Tätigkeitsbericht 2015 (Memento vom 24. Februar 2014 im Internet Archive), S. 8.
  7. Pharmazeutische Zeitung. Nr. 44/2007, S. 26 ff.
  8. Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie… vom 1. Oktober 2013. auf: g-ba.de
  9. Pharmazeutische Zeitung Vildagliptin: Novartis nimmt Präparate vom Markt. auf: pharmazeutische-zeitung.de, 26/2014.
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