„Nicotin“ – Versionsunterschied

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== Biochemische Bedeutung und Wirkung ==
== Biochemische Bedeutung und Wirkung ==
=== Konstitutiver Pflanzenwehrstoff ===
=== Konstitutiver Pflanzenwehrstoff ===
''Nicotiana'', so die lateinische Bezeichnung für die [[Tabak (Gattung)|Gattung der Tabakpflanzen]], erzeugt das Nicotin in ihren Wurzeln.
''Nicotiana'', so die lateinische Bezeichnung für die [[Tabak (Gattung)|Gattung der Tabakpflanzen]], erzeugt das Nicotin in ihren Wurzeln. Wenn die Pflanze reift, wandert der Stoff in die Blätter. Nicotin dient in den Pflanzenteilen, insbesondere in den Blättern, zur [[Pflanzliche Abwehr von Herbivoren|Abwehr von Fressfeinden der Pflanze]], sofern der Fressfeind ein [[Nervensystem]] mit [[Nikotinischer Acetylcholinrezeptor|nicotinischem Acetylcholinrezeptor]] aufweist. Nicotin und Nicotinoide sind starke [[Insektizid]]e.<ref name="Yamamoto" />

Wenn die Pflanze reift, wandert der Stoff in die Blätter. Nicotin dient in den Pflanzenteilen, insbesondere in den Blättern, zur [[Pflanzliche Abwehr von Herbivoren|Abwehr von Fressfeinden der Pflanze]]. Nicotin und Nicotinoide sind starke [[Insektizid]]e.<ref name="Yamamoto" />


=== Pharmakologische Wirkung auf Mensch und Wirbeltiere ===
=== Pharmakologische Wirkung auf Mensch und Wirbeltiere ===
Wird Nicotin durch Tabakrauchen aufgenommen, kommt es 10 bis 20 Sekunden nach dem inhalieren im Gehirn an.<ref>J. Le Houezec: ''Role of nicotine pharmacokinetics in nicotine addiction and nicotine replacement therapy: a review''. In: ''[[Int J Tuberc Lung Dis]]''. 2003; 7: S.&nbsp;811–819, PMID 12971663.</ref> Dort wirkt das Nicotin stimulierend auf die [[Nikotinischer Acetylcholinrezeptor|nicotinischen Acetylcholinrezeptoren]]. Dieser Rezeptortyp befindet sich in [[Parasympathikus|parasympathischen]] [[Ganglion (Nervensystem)|Ganglien]], [[Sympathikus|sympathischen]] Ganglien, im [[Nebennierenmark]], [[Zentralnervensystem]] und an den [[Motorische Endplatte|motorischen Endplatten]]. Außerdem fördert Nicotin die Ausschüttung des Hormons [[Adrenalin]] sowie der Neurotransmitter [[Dopamin]] und [[Serotonin]]. In niedrigen Mengen hat Nicotin dadurch einen stimulierenden Effekt. Nicotin beschleunigt kurzfristig und reversibel den Herzschlag und bewirkt eine Verengung v.&nbsp;a. der peripheren Blutgefäße; dadurch kommt es zu [[Blutdruck]]<nowiki />steigerung, zu einer Abnahme des [[Hautwiderstand]]es –&nbsp;also zu leichtem Schwitzen&nbsp;– und einem Absinken der Hauttemperatur. Zu den zentralen Effekten gehören vor allem die Steigerung der [[Psychomotorik|psychomotorischen]] Leistungsfähigkeit sowie der Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen. Diese Steigerung ist allerdings nur von kurzer Dauer. Durch die Nicotinzufuhr verringert sich der Appetit. Es kommt zu einer Steigerung der Magensaftproduktion und zu einer erhöhten Darmtätigkeit. Außerdem ist auch eine anti[[Diurese|diuretische]] Wirkung des Nicotins bekannt. [[Entzugssyndrom|Entzugserscheinungen]] wie [[Kopfschmerzen]] oder Ängstlichkeit können bis zu 72&nbsp;Stunden andauern.
Wird Nicotin durch Tabakrauchen aufgenommen, kommt es mit einer vergleichsweise hohen [[Anflutgeschwindigkeit]] von 10 bis 20 Sekunden nach dem Inhalieren im Gehirn an.<ref>J. Le Houezec: ''Role of nicotine pharmacokinetics in nicotine addiction and nicotine replacement therapy: a review''. In: ''[[Int J Tuberc Lung Dis]]''. 2003; 7: S.&nbsp;811–819, PMID 12971663.</ref> Dort wirkt das Nicotin stimulierend auf die nicotinischen Acetylcholinrezeptoren. Dieser Rezeptortyp befindet sich in [[Parasympathikus|parasympathischen]] [[Ganglion (Nervensystem)|Ganglien]], [[Sympathikus|sympathischen]] Ganglien, im [[Nebennierenmark]], [[Zentralnervensystem]] und an den [[Motorische Endplatte|motorischen Endplatten]]. Außerdem fördert Nicotin die Ausschüttung des Hormons [[Adrenalin]] sowie der Neurotransmitter [[Dopamin]] und [[Serotonin]]. In niedrigen Mengen hat Nicotin dadurch einen stimulierenden Effekt. Nicotin beschleunigt kurzfristig und reversibel den Herzschlag und bewirkt eine Verengung v.&nbsp;a. der peripheren Blutgefäße; dadurch kommt es zu [[Blutdruck]]<nowiki />steigerung, zu zu leichtem Schwitzen (Abnahme des [[Hautwiderstand]]es) und infolge der Verengung der peripheren Blutgefäße zu einem Absinken der Hauttemperatur. Zu den zentralen Effekten gehören vor allem die Steigerung der [[Psychomotorik|psychomotorischen]] Leistungsfähigkeit sowie der Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen und eine Entspannung bei manchen negativen affektiven Zuständen.<ref name="DOI10.1016/j.neubiorev.2015.06.004">F. Scott Hall, Andre Der-Avakian, Thomas J. Gould, Athina Markou, Mohammed Shoaib, Jared W. Young: ''Negative affective states and cognitive impairments in nicotine dependence.'' In: ''Neuroscience & Biobehavioral Reviews.'' 2015, {{DOI|10.1016/j.neubiorev.2015.06.004}}. PMID 26054790.</ref> Diese Steigerung ist allerdings nur von kurzer Dauer. Durch die Nicotinzufuhr verringert sich der Appetit. Es kommt zu einer Steigerung der Magensaftproduktion und zu einer erhöhten Darmtätigkeit. Außerdem ist auch eine anti[[Diurese|diuretische]] Wirkung des Nicotins bekannt. [[Entzugssyndrom|Entzugserscheinungen]] wie [[Kopfschmerzen]] oder Ängstlichkeit können bis zu 72&nbsp;Stunden andauern. Nicotin und manche Metaboliten werden zur Behandlung von Erkrankungen an [[Morbus Parkinson]] untersucht.<ref name="DOI10.3389/fnagi.2014.00340">George E. Barreto, Alexander Iarkov, Valentina Echeverria Moran: ''Beneficial effects of nicotine, cotinine and its metabolites as potential agents for Parkinson’s disease.'' In: ''Frontiers in Aging Neuroscience.'' 6, 2015, {{DOI|10.3389/fnagi.2014.00340}}. PMID 25620929. {{PMC|4288130}}.</ref>


=== Toxische Wirkung ===
=== Toxische Wirkung ===
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Lange Zeit galt die Annahme, bereits beim Verschlucken von 60 mg Nicotin bestünde für einen Erwachsenen Lebensgefahr. Diese Annahme beruhte auf den Forschungsergebnissen des Toxikologen und Pharmakologen Rudolf Kobert. Im Jahr 1906 veröffentlichte er das „Lehrbuch der Intoxikationen“, in dem er sich auf experimentelle Ergebnisse von 2–4 mg stützte und daraus ableitete, dass die maximale tödliche orale Nicotindosis nicht höher als 60 mg sein könnte. Kobert führte seine Erhebungen zurück auf Selbstversuche des österreichischen Arztes Karl Damian von Schroff aus dem Jahr 1856. 2014 korrigierte der Pharmakologe Bernd Mayer von der Karl-Franzens-Universität in Graz den Wert auf über 500 mg.<ref>B. Mayer: ''How much nicotine kills a human? Tracing back the generally accepted lethal dose to dubious self-experiments in the nineteenth century.'' In: ''[[Archives of Toxicology]].'' Band 88, Nummer 1, Januar 2014, S.&nbsp;5–7, {{DOI|10.1007/s00204-013-1127-0}}. PMID 24091634. {{PMC|3880486}}.</ref>
Lange Zeit galt die Annahme, bereits beim Verschlucken von 60 mg Nicotin bestünde für einen Erwachsenen Lebensgefahr. Diese Annahme beruhte auf den Forschungsergebnissen des Toxikologen und Pharmakologen Rudolf Kobert. Im Jahr 1906 veröffentlichte er das „Lehrbuch der Intoxikationen“, in dem er sich auf experimentelle Ergebnisse von 2–4 mg stützte und daraus ableitete, dass die maximale tödliche orale Nicotindosis nicht höher als 60 mg sein könnte. Kobert führte seine Erhebungen zurück auf Selbstversuche des österreichischen Arztes Karl Damian von Schroff aus dem Jahr 1856. 2014 korrigierte der Pharmakologe Bernd Mayer von der Karl-Franzens-Universität in Graz den Wert auf über 500 mg.<ref>B. Mayer: ''How much nicotine kills a human? Tracing back the generally accepted lethal dose to dubious self-experiments in the nineteenth century.'' In: ''[[Archives of Toxicology]].'' Band 88, Nummer 1, Januar 2014, S.&nbsp;5–7, {{DOI|10.1007/s00204-013-1127-0}}. PMID 24091634. {{PMC|3880486}}.</ref>


Nicotin wird im Körper zu [[Cotinin]], Nicotin-N′-oxid, Nornicotin, Hydroxynicotin und Anbasein abgebaut.<ref name="DOI10.3389/fnagi.2014.00340" /> Akute Überdosierungen sind mit niedrigem Blutdruck, Übelkeit und Erbrechen assoziiert.
Trotz der in hoher Dosierung toxischen Wirkung zeigt Nicotin, auch über viele Jahre in niedrigen Dosen genommen, nur geringe chronische Schädigungen des Organismus.

Nicotin wird im Körper schnell zu [[Cotinin]] und anderen Stoffen abgebaut<!--weitere Metaboliten nennen-->, eine chronische Nicotinvergiftung kann also nicht auf einer [[Bioakkumulation|Kumulation]] des Wirkstoffes beruhen. Weil sich das Nicotin so schnell im Körper verteilt und sehr schnell wieder abgebaut wird, ist Nicotinkonsum nicht an sich schädlich.


Die Geschwindigkeit der Nicotinaufnahme über die menschliche Haut ist generell langsam und vom Lösungsmittel abhängig. Die reine Base (100 % Nicotin) wird extrem langsam mit einer Rate von 82 µg/cm<sup>2</sup> pro Stunde aufgenommen, d.&nbsp;h. wenn man auf 10&nbsp;cm<sup>2</sup> Haut reines Nicotin aufbringt, nimmt man 0,8 mg pro Stunde auf (das entspricht etwa dem Rauchen einer halben Zigarette). Bei Applikation einer 20%igen Lösung von Nicotin in einer alkoholischen Lösung auf 10&nbsp;cm<sup>2</sup>, liegt die Aufnahme bei 0,1 mg Nicotin pro Stunde. In verdünnter wässriger Lösung (20%ig) ist die Nicotinaufnahme mit 8,8 mg pro Stunde deutlich schneller.<ref>S. Zorin et al.: [http://annhyg.oxfordjournals.org/content/43/6/405.full.pdf ''In Vitro Test of Nicotine's Permeability through Human Skin. Risk Evaluation and Safety Aspects.''] (PDF; 194&nbsp;kB) In: ''[[Ann Occup Hyg]].'', 1999; 43: S.&nbsp;405–413.</ref>
Die Geschwindigkeit der Nicotinaufnahme über die menschliche Haut ist generell langsam und vom Lösungsmittel abhängig. Die reine Base (100 % Nicotin) wird extrem langsam mit einer Rate von 82 µg/cm<sup>2</sup> pro Stunde aufgenommen, d.&nbsp;h. wenn man auf 10&nbsp;cm<sup>2</sup> Haut reines Nicotin aufbringt, nimmt man 0,8 mg pro Stunde auf (das entspricht etwa dem Rauchen einer halben Zigarette). Bei Applikation einer 20%igen Lösung von Nicotin in einer alkoholischen Lösung auf 10&nbsp;cm<sup>2</sup>, liegt die Aufnahme bei 0,1 mg Nicotin pro Stunde. In verdünnter wässriger Lösung (20%ig) ist die Nicotinaufnahme mit 8,8 mg pro Stunde deutlich schneller.<ref>S. Zorin et al.: [http://annhyg.oxfordjournals.org/content/43/6/405.full.pdf ''In Vitro Test of Nicotine's Permeability through Human Skin. Risk Evaluation and Safety Aspects.''] (PDF; 194&nbsp;kB) In: ''[[Ann Occup Hyg]].'', 1999; 43: S.&nbsp;405–413.</ref>
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==== Krebsbegünstigende Wirkung ====
==== Krebsbegünstigende Wirkung ====
In der US-Fachzeitschrift ''Journal of Clinical Investigation'' wurde berichtet, dass Nicotin im Rahmen einer [[Chemotherapie]] die Fähigkeit des Körpers blockiert, Zellen mit beschädigtem Erbmaterial zu zerstören. Derartige Zellen müssen aber gerade bei einer solchen Therapie vom Körper möglichst schnell abgebaut werden, weil sich sonst die bereits im Körper befindlichen Krebsgeschwulste weitervermehren.<ref>[http://www.wissenschaft.de/wissen/news/263584.html ''Nikotin stoppt Chemotherapie''.] wissenschaft.de.</ref><ref>Piyali Dasgupta, Rebecca Kinkade, Bharat Joshi, Christina DeCook, Eric Haura, Srikumar Chellappan: [http://www.pnas.org/content/103/16/6332.full ''Nicotine inhibits apoptosis induced by chemotherapeutic drugs by up-regulating XIAP and surviving''.] In: ''[[PNAS]]'', 103, 2006, S.&nbsp;6332–6337, {{DOI|10.1073/pnas.0509313103}}.</ref>
In der US-Fachzeitschrift ''Journal of Clinical Investigation'' wurde berichtet, dass Nicotin im Rahmen einer [[Chemotherapie]] die Fähigkeit des Körpers blockiert, Zellen mit beschädigtem Erbmaterial zu zerstören. Derartige Zellen müssen aber gerade bei einer solchen Therapie vom Körper möglichst schnell abgebaut werden, weil sich sonst die bereits im Körper befindlichen Krebsgeschwulste weniger gehindert weitervermehren.<ref>[http://www.wissenschaft.de/wissen/news/263584.html ''Nikotin stoppt Chemotherapie''.] wissenschaft.de.</ref><ref>Piyali Dasgupta, Rebecca Kinkade, Bharat Joshi, Christina DeCook, Eric Haura, Srikumar Chellappan: [http://www.pnas.org/content/103/16/6332.full ''Nicotine inhibits apoptosis induced by chemotherapeutic drugs by up-regulating XIAP and surviving''.] In: ''[[PNAS]]'', 103, 2006, S.&nbsp;6332–6337, {{DOI|10.1073/pnas.0509313103}}.</ref>
In gesunden Zellen aktiviert Nicotin die [[Proteinkinase&nbsp;B]], die den [[Stoffwechsel|Metabolismus]], das Wachstum und das Absterben von Zellen kontrolliert. Dadurch wird die Überlebensfähigkeit der Zellen erhöht, was schädlich ist, falls diese später einmal zu Krebszellen mutieren.<ref>Wolfram Parzefall, Manfred Neuberger, Rolf Schulte-Hermann: [http://www.aerzteinitiative.at/Karzinogene05.pdf ''Die Karzinogene des Tabakrauchs''.] (PDF; 29&nbsp;kB), abgerufen am 27. Mai 2013.</ref>
In gesunden Zellen aktiviert Nicotin die [[Proteinkinase B]], die den [[Stoffwechsel|Metabolismus]], das Wachstum und das Absterben von Zellen kontrolliert. Dadurch wird die Überlebensfähigkeit der Zellen erhöht, was schädlich ist, falls diese später einmal zu Krebszellen mutieren.<ref>Wolfram Parzefall, Manfred Neuberger, Rolf Schulte-Hermann: [http://www.aerzteinitiative.at/Karzinogene05.pdf ''Die Karzinogene des Tabakrauchs''.] (PDF; 29&nbsp;kB), abgerufen am 27. Mai 2013.</ref> Darüber hinaus wurde berichtet, dass Nicotin die Bildung neuer Blutgefäße ([[Angiogenese]]) fördert und dadurch auch etwaige vorhandene Krebsgeschwulste besser mit Nährstoffen versorgt werden und schneller wachsen können.<ref name="DOI10.1158/1541-7786.MCR-13-0541">C. Schaal, S. P. Chellappan: ''Nicotine-Mediated Cell Proliferation and Tumor Progression in Smoking-Related Cancers.'' In: ''Molecular Cancer Research.'' 12, 2014, S.&nbsp;14, {{DOI|10.1158/1541-7786.MCR-13-0541}}. PMID 24398389. {{PMC|3915512}}.</ref>

Darüber hinaus wurde in der Fachzeitschrift ''[[Nature Medicine]]'' berichtet, dass Nicotin die Bildung neuer Blutgefäße ([[Angiogenese]]) fördert und dadurch auch etwaige vorhandene Krebsgeschwulste besser mit Nährstoffen versorgt werden und schneller wachsen können.


=== Sonstige Wirkung ===
=== Sonstige Wirkung ===
Obwohl Rauchen als Risikofaktor für [[Alzheimersche Krankheit|Alzheimer]]-Patienten gilt,<ref>Janine K. Cataldo, Judith J. Prochaska, Stanton A. Glantz: [http://iospress.metapress.com/content/l772t118k247u723/ ''Cigarette Smoking is a Risk Factor for Alzheimer’s Disease: An Analysis Controlling for Tobacco Industry Affiliation''.] In: ''[[Journal of Alzheimer’s Disease]]'', 2010, Volume 19, S.&nbsp;465–480.</ref> gibt es auch Studien, die die positive Wirkung von Nicotin in Bezug auf Entstehung und Behandlung dokumentieren.<ref>M Mehta, A Adem, MS Kahlon, MN Sabbagh: ''The nicotinic acetylcholine receptor: smoking and Alzheimer’s disease revisited.'' In: ''[[Frontiers in Bioscience]]'', 2012, E4, S.&nbsp;169–180, PMID 22201862, {{DOI|10.2741/367}}.</ref>
Obwohl Rauchen als Risikofaktor für [[Alzheimersche Krankheit|Alzheimer]]-Patienten gilt,<ref>Janine K. Cataldo, Judith J. Prochaska, Stanton A. Glantz: [http://iospress.metapress.com/content/l772t118k247u723/ ''Cigarette Smoking is a Risk Factor for Alzheimer’s Disease: An Analysis Controlling for Tobacco Industry Affiliation''.] In: ''[[Journal of Alzheimer’s Disease]]'', 2010, Volume 19, S.&nbsp;465–480.</ref> gibt es auch Studien, die die positive Wirkung von Nicotin in Bezug auf Entstehung und Behandlung dokumentieren.<ref>M Mehta, A Adem, MS Kahlon, MN Sabbagh: ''The nicotinic acetylcholine receptor: smoking and Alzheimer’s disease revisited.'' In: ''[[Frontiers in Bioscience]]'', 2012, E4, S.&nbsp;169–180, PMID 22201862, {{DOI|10.2741/367}}.</ref> Der Konsum von nikotin ist mit einer geringeren Erkrankungswahrscheinlichkeit für Morbus Parkinson assoziiert.<ref name="DOI10.1002/mds.25028">Maryka Quik, Xiomara A. Perez, Tanuja Bordia: ''Nicotine as a potential neuroprotective agent for Parkinson's disease.'' In: ''Movement Disorders.'' 27, 2012, S.&nbsp;947, {{DOI|10.1002/mds.25028}}. PMID 22693036. {{PMC|3685410}}.</ref> Bei Mäusen konnte eine schädliche Wirkung auf [[Embryo]]nen während der [[Schwangerschaft]] nachgewiesen werden, die sich [[Epigenetik|epigenetisch]] in der nächsten und übernächsten Generation als [[Asthma]] manifestierte. Ob ein solcher Effekt beim Menschen besteht, ist unbekannt.<ref name="DOI10.1186/1741-7015-10-129">Virender K Rehan, Jie Liu u.&nbsp;a.: ''Perinatal nicotine exposure induces asthma in second generation offspring.'' In: ''[[BMC Medicine]].'' 2012, 10, S.&nbsp;129, {{DOI|10.1186/1741-7015-10-129}}.</ref>

Bei Mäusen konnte eine schädliche Wirkung auf [[Embryo]]nen während der [[Schwangerschaft]] nachgewiesen werden, die sich [[Epigenetik|epigenetisch]] in der nächsten und übernächsten Generation als [[Asthma]] manifestierte. Ob ein solcher Effekt beim Menschen besteht, ist unbekannt.<ref name="DOI10.1186/1741-7015-10-129">Virender K Rehan, Jie Liu u.&nbsp;a.: ''Perinatal nicotine exposure induces asthma in second generation offspring.'' In: ''[[BMC Medicine]].'' 2012, 10, S.&nbsp;129, {{DOI|10.1186/1741-7015-10-129}}.</ref>


== Abhängigkeitspotenzial ==
== Abhängigkeitspotenzial ==

Version vom 28. Juli 2015, 23:48 Uhr

Strukturformel
Struktur von Nicotin
Allgemeines
Name Nicotin
Andere Namen
  • Nikotin
  • (S)-Nicotin
  • (S)-(–)-3-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)pyridin
  • (S)-(–)-1-Methyl-2-(3-pyridyl)pyrrolidin
  • L-3-Pyridyl-N-methylpyrrolidin
  • Destruxol
Summenformel C10H14N2
Kurzbeschreibung

farblose bis bräunliche ölige Flüssigkeit mit tabak- (pyridin-)artigem Geruch[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 54-11-5
PubChem 942
DrugBank APRD00200
Wikidata Q28086552
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N07BA01

Wirkstoffklasse

Mittel zur Raucherentwöhnung

Eigenschaften
Molare Masse 162,23 g·mol−1
Aggregatzustand

flüssig

Dichte

1,01 g·cm−3[1]

Schmelzpunkt

−79 °C[1]

Siedepunkt

246 °C[1]

Dampfdruck

5,6 Pa (20 °C)[1]

Löslichkeit

leicht in Wasser, Ethanol, Diethylether und Chloroform, mischbar mit vielen organischen Lösungsmitteln[2]

Brechungsindex

1,5282 (20 °C)[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-GefahrstoffkennzeichnungVorlage:CLP
Gefahrensymbol Gefahrensymbol

Gefahr

H- und P-Sätze H: 310​‐​301​‐​411
P: 273​‐​280​‐​302+352​‐​309+310[1]
MAK

0,07 ml·m−3; 0,5 mg·m−3[4]

Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

Nicotin, auch Nikotin, ist ein natürlich in der Tabakpflanze sowie in geringerer Konzentration auch in anderen Nachtschattengewächsen vorkommendes Alkaloid. In der ganzen Tabakpflanze ist es mit einem Massenanteil von bis zu fünf Prozent enthalten. Es wurde erstmals 1828 durch Karl Ludwig Reimann und Christian Wilhelm Posselt isoliert, die es nach Jean Nicot benannten. Die chemische Struktur wurde von Adolf Pinner und Richard Wolffenstein aufgeklärt. Selten werden Nicotinderivate als Nicotinoide[6] bezeichnet; meist sind damit die synthetischen, als Insektizide eingesetzten Neonicotinoide[2] gemeint.

Vorkommen

Feld mit Tabakpflanzen

Nicotin wird vor allem durch verschiedene Arten der Gattung Nicotiana und anderer Gattungen der Nachtschattengewächse (beispielsweise Duboisia) als Sekundärmetabolit in nennenswerter Menge erzeugt. In sehr geringer Konzentration ist Nicotin auch in einigen anderen Arten der Familie und der nahe verwandten Windengewächse nachgewiesen. Außerhalb dieser Familien tritt der Stoff sporadisch in geringerer Konzentration auf, so zum Beispiel in der Gattung Erythroxylum aus der Familie der Rotholzgewächse.[7]

Eigenschaften

Physikalische Eigenschaften

Reines Nicotin ist bei Zimmertemperatur eine farblose, ölige Flüssigkeit, die sich an der Luft rasch braun färbt. Es ist eine wasserlösliche Base.

Chemische Eigenschaften

Die chemische Struktur von Nicotin, die auf zwei verbundenen Ringen aus Pyridin und Pyrrolidin basiert, wurde von Adolf Pinner und Richard Wolffenstein aufgeklärt. Nicotin besitzt ein stereogenes Zentrum, es ist chiral. In der Natur kommt ausschließlich (S)-Nicotin vor. Das Enantiomer (R)-Nicotin hat keine pathophysiologische Bedeutung. Wenn in diesem Artikel der Begriff ‚Nicotin‘ gebraucht wird, ist stets (S)-Nicotin gemeint.

Biosynthese

In Tabakpflanzen wird Nicotin, ausgehend von Nicotinsäure und L-Ornithin, in folgenden Schritten synthetisiert:[8]

  1. 1,4-Reduktion des Pyridinrings der Nicotinsäure zu 1,4-Dihydronicotinsäure, unter Verwendung von NADPH als Reduktionsmittel.
  2. Decarboxylierung der 1,4-Dihydronicotinsäure zu 1,2-Dihydropyridin.

Parallel dazu:

  1. Bildung von Putrescin aus L-Ornithin.
  2. Synthese eines N-Methylpyrrolinium-Kations aus Putrescin.

Reaktion zum fertigen Nicotin:

1,4-Dihydronicotinsäure (ein Enamin) reagiert mit dem N-Methylpyrrolinium-Kation (einem Iminium-Ion) über ein Zwischenprodukt und anschließender Reoxidation des Dihydropyridinrings mit NADP+ zu Nicotin.

Biosynthese von Nicotin

Biochemische Bedeutung und Wirkung

Konstitutiver Pflanzenwehrstoff

Nicotiana, so die lateinische Bezeichnung für die Gattung der Tabakpflanzen, erzeugt das Nicotin in ihren Wurzeln. Wenn die Pflanze reift, wandert der Stoff in die Blätter. Nicotin dient in den Pflanzenteilen, insbesondere in den Blättern, zur Abwehr von Fressfeinden der Pflanze, sofern der Fressfeind ein Nervensystem mit nicotinischem Acetylcholinrezeptor aufweist. Nicotin und Nicotinoide sind starke Insektizide.[6]

Pharmakologische Wirkung auf Mensch und Wirbeltiere

Wird Nicotin durch Tabakrauchen aufgenommen, kommt es mit einer vergleichsweise hohen Anflutgeschwindigkeit von 10 bis 20 Sekunden nach dem Inhalieren im Gehirn an.[9] Dort wirkt das Nicotin stimulierend auf die nicotinischen Acetylcholinrezeptoren. Dieser Rezeptortyp befindet sich in parasympathischen Ganglien, sympathischen Ganglien, im Nebennierenmark, Zentralnervensystem und an den motorischen Endplatten. Außerdem fördert Nicotin die Ausschüttung des Hormons Adrenalin sowie der Neurotransmitter Dopamin und Serotonin. In niedrigen Mengen hat Nicotin dadurch einen stimulierenden Effekt. Nicotin beschleunigt kurzfristig und reversibel den Herzschlag und bewirkt eine Verengung v. a. der peripheren Blutgefäße; dadurch kommt es zu Blutdrucksteigerung, zu zu leichtem Schwitzen (Abnahme des Hautwiderstandes) und infolge der Verengung der peripheren Blutgefäße zu einem Absinken der Hauttemperatur. Zu den zentralen Effekten gehören vor allem die Steigerung der psychomotorischen Leistungsfähigkeit sowie der Aufmerksamkeits- und Gedächtnisleistungen und eine Entspannung bei manchen negativen affektiven Zuständen.[10] Diese Steigerung ist allerdings nur von kurzer Dauer. Durch die Nicotinzufuhr verringert sich der Appetit. Es kommt zu einer Steigerung der Magensaftproduktion und zu einer erhöhten Darmtätigkeit. Außerdem ist auch eine antidiuretische Wirkung des Nicotins bekannt. Entzugserscheinungen wie Kopfschmerzen oder Ängstlichkeit können bis zu 72 Stunden andauern. Nicotin und manche Metaboliten werden zur Behandlung von Erkrankungen an Morbus Parkinson untersucht.[11]

Toxische Wirkung

Nicotin ist in geringen Dosen in erster Linie ein Stimulans. Erst in hoher Konzentration ist Nicotin sehr giftig für höhere Tiere, da es in hoher Dosierung die Ganglien des vegetativen Nervensystems blockiert. Bereits 1851 wies der belgische Chemiker Jean Servais Stas nach, dass Hippolyte Visart de Bocarmé sein Opfer Gustave Fougnies mit Nicotin vergiftet hatte.

Lange Zeit galt die Annahme, bereits beim Verschlucken von 60 mg Nicotin bestünde für einen Erwachsenen Lebensgefahr. Diese Annahme beruhte auf den Forschungsergebnissen des Toxikologen und Pharmakologen Rudolf Kobert. Im Jahr 1906 veröffentlichte er das „Lehrbuch der Intoxikationen“, in dem er sich auf experimentelle Ergebnisse von 2–4 mg stützte und daraus ableitete, dass die maximale tödliche orale Nicotindosis nicht höher als 60 mg sein könnte. Kobert führte seine Erhebungen zurück auf Selbstversuche des österreichischen Arztes Karl Damian von Schroff aus dem Jahr 1856. 2014 korrigierte der Pharmakologe Bernd Mayer von der Karl-Franzens-Universität in Graz den Wert auf über 500 mg.[12]

Nicotin wird im Körper zu Cotinin, Nicotin-N′-oxid, Nornicotin, Hydroxynicotin und Anbasein abgebaut.[11] Akute Überdosierungen sind mit niedrigem Blutdruck, Übelkeit und Erbrechen assoziiert.

Die Geschwindigkeit der Nicotinaufnahme über die menschliche Haut ist generell langsam und vom Lösungsmittel abhängig. Die reine Base (100 % Nicotin) wird extrem langsam mit einer Rate von 82 µg/cm2 pro Stunde aufgenommen, d. h. wenn man auf 10 cm2 Haut reines Nicotin aufbringt, nimmt man 0,8 mg pro Stunde auf (das entspricht etwa dem Rauchen einer halben Zigarette). Bei Applikation einer 20%igen Lösung von Nicotin in einer alkoholischen Lösung auf 10 cm2, liegt die Aufnahme bei 0,1 mg Nicotin pro Stunde. In verdünnter wässriger Lösung (20%ig) ist die Nicotinaufnahme mit 8,8 mg pro Stunde deutlich schneller.[13]

Im Fall von durch Kinder verschluckten Zigaretten hat eine amerikanische 5-Jahres-Studie mit 700 analysierten Fällen gezeigt, dass der Krankheitsverlauf beim Verschlucken von bis zu zwei Zigaretten immer leicht war.[14] Das Schweizerische Toxikologische Informationszentrum empfiehlt daher bei Kindern eine ärztliche Konsultation erst, wenn mehr als zwei Zigaretten verschluckt worden sind oder Vergiftungssymptome (wie Erbrechen, Hautrötungen, Blässe, Unruhe) auftreten.[15] Teilweise wird aber auch schon bei geringeren Mengen eine ärztliche Konsultation als zwingend angesehen.[16] Erbrechen sollte bei Verdacht auf Nicotinvergiftung nicht ausgelöst werden.[16]

Auf der Verpackung einer Zigarettenschachtel wird die Menge Nicotin angegeben, die beim Rauchen einer Zigarette inhaliert wird. Eine Zigarette enthält etwa 12 Milligramm Nicotin.

Karzinogene Wirkung

Nicotin steht nicht auf der Liste karzinogener Substanzen der Internationalen Agentur für Krebsforschung der Weltgesundheitsorganisation.[17]

Krebsbegünstigende Wirkung

In der US-Fachzeitschrift Journal of Clinical Investigation wurde berichtet, dass Nicotin im Rahmen einer Chemotherapie die Fähigkeit des Körpers blockiert, Zellen mit beschädigtem Erbmaterial zu zerstören. Derartige Zellen müssen aber gerade bei einer solchen Therapie vom Körper möglichst schnell abgebaut werden, weil sich sonst die bereits im Körper befindlichen Krebsgeschwulste weniger gehindert weitervermehren.[18][19] In gesunden Zellen aktiviert Nicotin die Proteinkinase B, die den Metabolismus, das Wachstum und das Absterben von Zellen kontrolliert. Dadurch wird die Überlebensfähigkeit der Zellen erhöht, was schädlich ist, falls diese später einmal zu Krebszellen mutieren.[20] Darüber hinaus wurde berichtet, dass Nicotin die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) fördert und dadurch auch etwaige vorhandene Krebsgeschwulste besser mit Nährstoffen versorgt werden und schneller wachsen können.[21]

Sonstige Wirkung

Obwohl Rauchen als Risikofaktor für Alzheimer-Patienten gilt,[22] gibt es auch Studien, die die positive Wirkung von Nicotin in Bezug auf Entstehung und Behandlung dokumentieren.[23] Der Konsum von nikotin ist mit einer geringeren Erkrankungswahrscheinlichkeit für Morbus Parkinson assoziiert.[24] Bei Mäusen konnte eine schädliche Wirkung auf Embryonen während der Schwangerschaft nachgewiesen werden, die sich epigenetisch in der nächsten und übernächsten Generation als Asthma manifestierte. Ob ein solcher Effekt beim Menschen besteht, ist unbekannt.[25]

Abhängigkeitspotenzial

Nicotin ist mitverantwortlich für die Abhängigkeit von Tabakerzeugnissen.[26][27] Vergleiche von Tierstudien und Studien über menschlichen Drogenkonsum zeigen auf, dass pures Nicotin nur wenig Suchtpotenzial, Tabakzigarettenrauch jedoch ein sehr hohes Suchtpotenzial aufweist.[28][29][30] Nicotin hat in Verbindung mit anderen Stoffen im Tabakrauch ein extrem hohes Abhängigkeitspotenzial und kann sehr schnell zu einem abhängigen Verhalten führen.[31] Laut einem im Jahr 2007 veröffentlichten Papier von D. Nutt et al. liegt das Abhängigkeitspotenzial von Tabakrauch zwischen Alkohol und Kokain. Genauer gesagt, liegt das physische Abhängigkeitspotenzial bei dem von Alkohol bzw. Barbituraten und das psychische Abhängigkeitspotenzial bei dem von Kokain.[32] Ein Vergleich mit der Sucht nach Opiaten wie Heroin ist nicht angezeigt, weil diese weitaus komplizierter zu behandeln ist und die Entzugserscheinungen schwerwiegender sind. Es reichen wenige Zigaretten oder wenige Tage mit kleinem Zigarettenkonsum bis zum Eintritt der körperlichen Abhängigkeit. Das Abhängigkeitspotenzial von oral aufgenommenem Nicotin ist deutlich geringer, Pflaster haben fast kein Abhängigkeitspotenzial.[33]

Nicotingehalt von Tabakprodukten und Substituten

Der Nicotingehalt des Rauchs einer Zigarette betrug lange Zeit etwa 0,9 Milligramm. Inzwischen liegen die Werte bei (fast) allen Marken deutlich niedriger als noch im Jahre 2000. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass die Angabe der Nicotinmenge pro Zigarette nur eine äußerst eingeschränkte Informationsqualität besitzt, da der Gehalt an aufgenommenem Nicotin je nach Art der Inhalation und der Konstruktion der Zigarette variiert. Des Weiteren ist von wesentlicher Bedeutung, dass ein Raucher durch die Umstellung auf nicotinreduzierte Zigaretten nicht zwingend weniger Nicotin pro Tag zu sich nimmt, da viele Raucher an diesen stärker und länger ziehen.

Die Zigarette selbst enthält wesentlich mehr Nicotin (ca. 12 mg, siehe Toxische Wirkung), das beim Rauchen jedoch größtenteils einfach verbrennt, bevor es eingeatmet wird.

Ein typisches Nicotinpflaster enthält 8,3 bis 52 Milligramm Nicotin, das bei bestimmungsgemäßer Benutzung über 16 oder 24 Stunden abgegeben wird.

Das Tabakschnupfen kann zu einer täglichen Nicotinaufnahmemenge ähnlich derjenigen eines starken Rauchers führen (20 bis 60 mg).[34]

Verwendung

Medizinische Verwendung

Nicotin wird in der Raucherentwöhnungstherapie in Form von Pflastern, Sprays oder Kaugummis verwendet.[35] Das zugeführte Nicotin reduziert dabei die Entzugssymptome bei Rauchverzicht; viele der durch den Tabakrauch entstehenden Risiken werden durch reines Nicotin vermieden.[36]

Eine Metaanalyse von 103 randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien ergab, dass die Rückfallwahrscheinlichkeit bei Rauchern, die ohne Hilfsmittel mit dem Tabakkonsum aufhören, bei 97 % innerhalb von sechs Monaten nach dem Rauchstopp liegt. Bis 2012 ging man davon aus, dass Nikotinersatzpräparate bei korrekter Dosierung und weiterer Fachlicher Anleitung die Erfolgschancen um 3 % steigern können.[37] Eine neuere Studie von 2012 besagt, dass die Rückfallraten bei denen, die Nikotinersatzpräparate zum Aufhören verwendet haben, genau so hoch war wie derer, die ohne Hilfsmittel aufgehört haben.[38][39]

Nicotinkaugummis haben üblicherweise einen Nicotingehalt von 2 mg für Raucher mit einem gemäßigten Tabakkonsum oder 4 mg bei starker Abhängigkeit. In Deutschland sind sie nur in Apotheken erhältlich. In der Schweiz sind alle Nicotinentwöhnungsmittel in der Abgabekategorie D, sie sind also in Apotheken und Drogerien erhältlich.

Hinsichtlich konjugierter Impfstoffe mit Nicotin zur Erzeugung von anti-Nicotin-Antikörpern gibt es entsprechende Studien.[40]

Anwendung im Pflanzenschutz

Reines Nicotin wurde früher im Pflanzenschutz als Pestizid gegen saugende oder beißende Insekten (unter anderem Blattläuse) eingesetzt. Für Pflanzen ist der Stoff gut verträglich und zudem biologisch gut abbaubar. Aufgrund der hohen Toxizität besteht für Nicotin jedoch seit den 1970er Jahren ein Anwendungsverbot. Synthetisch hergestellte Insektizide wie beispielsweise E605 wurden als Ersatz verwendet. Andere natürliche Nicotinoide und synthetische Neonicotinoide werden als Insektizide vor allem für die kommerzielle Anwendung entwickelt.[6][41]

Handelsnamen

Monopräparate

Nicopatch (A), Nicorette (D, A, CH), Nicotinell (D, A, CH), Nicotrol (A), Nikaloz (A), Nikofrenon (D), NiQuitin (D, A)

Literatur

  • Helmut Schievelbein (Hrsg.): Nikotin – Pharmakologie und Toxikologie des Tabakrauches. Thieme Verlag, Stuttgart 1968, DNB 457705825.

Weblinks

Commons: Nicotin – Sammlung von Bildern

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f Eintrag zu Nikotin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich).
  2. ↑ a b Eintrag zu Nicotin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag. Der Name „roempp“ wurde mehrere Male mit einem unterschiedlichen Inhalt definiert.
  3. ↑ David R. Lide (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 90. Auflage. (Internet-Version: 2010), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL, Physical Constants of Organic Compounds, S. 3-386.
  4. ↑ Grenzwerte am Arbeitsplatz, Maximale Arbeitsplatz-Konzentrationswerte (MAK-Werte), Biologische Arbeitsstoff-Toleranzwerte (BAT-Werte) und Grenzwerte für physikalische Einwirkungen periodisch publiziert. (PDF; 1,2 MB) SUVA.ch, 2012.
  5. ↑ a b c d Eintrag in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar).
  6. ↑ a b c Izuru Yamamoto, John E. Casida (Hrsg.): Nicotinoid insecticides and the nicotinic acetylcholine receptor. Springer, 1999.
  7. ↑ Eckart Eich: Ornithine-Derived Alkaloids. In: Solanaceae and Convolvulaceae: Secondary Metabolites – Biosynthesis, Chemotaxonomy, Biological and Economical Significance (A Handbook), Springer Verlag, 2008, ISBN 978-3-540-74540-2, S. 33–188.
  8. ↑ Paul M. Dewick: Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach. 2. Edition. WileyBlackwell, 2001, S. 313.
  9. ↑ J. Le Houezec: Role of nicotine pharmacokinetics in nicotine addiction and nicotine replacement therapy: a review. In: Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: S. 811–819, PMID 12971663.
  10. ↑ F. Scott Hall, Andre Der-Avakian, Thomas J. Gould, Athina Markou, Mohammed Shoaib, Jared W. Young: Negative affective states and cognitive impairments in nicotine dependence. In: Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2015, doi:10.1016/j.neubiorev.2015.06.004. PMID 26054790.
  11. ↑ a b George E. Barreto, Alexander Iarkov, Valentina Echeverria Moran: Beneficial effects of nicotine, cotinine and its metabolites as potential agents for Parkinson’s disease. In: Frontiers in Aging Neuroscience. 6, 2015, doi:10.3389/fnagi.2014.00340. PMID 25620929. PMC 4288130 (freier Volltext).
  12. ↑ B. Mayer: How much nicotine kills a human? Tracing back the generally accepted lethal dose to dubious self-experiments in the nineteenth century. In: Archives of Toxicology. Band 88, Nummer 1, Januar 2014, S. 5–7, doi:10.1007/s00204-013-1127-0. PMID 24091634. PMC 3880486 (freier Volltext).
  13. ↑ S. Zorin et al.: In Vitro Test of Nicotine's Permeability through Human Skin. Risk Evaluation and Safety Aspects. (PDF; 194 kB) In: Ann Occup Hyg., 1999; 43: S. 405–413.
  14. ↑ D. McGee, T. Brabson, J. McCarthy, M. Picciotti: Four-year review of cigarette ingestions in children. In: Pediatric Emergency Care, 1995, 11, S. 13–16.
  15. ↑ Verschlucken von Zigaretten durch Kinder. Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum.
  16. ↑ a b Häufige Vergiftungen durch Nikotin. (PDF; 41 kB) Gemeinsames GiftInformationszentrum.
  17. ↑ Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1–107 (PDF; 139 kB), abgerufen am 27. Mai 2013.
  18. ↑ Nikotin stoppt Chemotherapie. wissenschaft.de.
  19. ↑ Piyali Dasgupta, Rebecca Kinkade, Bharat Joshi, Christina DeCook, Eric Haura, Srikumar Chellappan: Nicotine inhibits apoptosis induced by chemotherapeutic drugs by up-regulating XIAP and surviving. In: PNAS, 103, 2006, S. 6332–6337, doi:10.1073/pnas.0509313103.
  20. ↑ Wolfram Parzefall, Manfred Neuberger, Rolf Schulte-Hermann: Die Karzinogene des Tabakrauchs. (PDF; 29 kB), abgerufen am 27. Mai 2013.
  21. ↑ C. Schaal, S. P. Chellappan: Nicotine-Mediated Cell Proliferation and Tumor Progression in Smoking-Related Cancers. In: Molecular Cancer Research. 12, 2014, S. 14, doi:10.1158/1541-7786.MCR-13-0541. PMID 24398389. PMC 3915512 (freier Volltext).
  22. ↑ Janine K. Cataldo, Judith J. Prochaska, Stanton A. Glantz: Cigarette Smoking is a Risk Factor for Alzheimer’s Disease: An Analysis Controlling for Tobacco Industry Affiliation. In: Journal of Alzheimer’s Disease, 2010, Volume 19, S. 465–480.
  23. ↑ M Mehta, A Adem, MS Kahlon, MN Sabbagh: The nicotinic acetylcholine receptor: smoking and Alzheimer’s disease revisited. In: Frontiers in Bioscience, 2012, E4, S. 169–180, PMID 22201862, doi:10.2741/367.
  24. ↑ Maryka Quik, Xiomara A. Perez, Tanuja Bordia: Nicotine as a potential neuroprotective agent for Parkinson's disease. In: Movement Disorders. 27, 2012, S. 947, doi:10.1002/mds.25028. PMID 22693036. PMC 3685410 (freier Volltext).
  25. ↑ Virender K Rehan, Jie Liu u. a.: Perinatal nicotine exposure induces asthma in second generation offspring. In: BMC Medicine. 2012, 10, S. 129, doi:10.1186/1741-7015-10-129.
  26. ↑ Karl Fagerström: Determinants of Tobacco Use and Renaming the FTND to the Fagerström Test for Cigarette Dependence. In: Nicotine & Tobacco Research, 2012; 14: S. 75–78.
  27. ↑ Anne-Sophie Villégier et al.: Monoamine Oxidase Inhibitors Allow Locomotor and Rewarding Responses to Nicotine. In: Neuropsychopharmacology, 2006; 31: S. 1704–1713.
  28. ↑ James D. Belluzzi et al.: Acetaldehyde Enhances Acquisition of Nicotine Self-Administration in Adolescent Rats. In: Neuropsychopharmacology, 2005; 30: S. 705–712.
  29. ↑ J. E. Rose, W. A. Corrigall: Nicotine self-administration in animals and humans: similarities and differences. In: Psychopharmacology 1997; 130: S. 28-40, PMID 9089846.
  30. ↑ SCENIHR: Fragen zu Tabakzusatzstoffen: Ist die Entwicklung von Nicotinsucht dosisabhängig?,(2010), abgerufen am 29. Juli 2013.
  31. ↑ Surgeon General (US): How Tobacco Smoke Causes Disease: The Biology and Behavioral Basis for Smoking-Attributable Disease: A Report of the Surgeon General, Nicotine Addiction: Past and Present. 2010, abgerufen 29. Juli 2013.
  32. ↑ D. Nutt et al.: Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse. (PDF; 127 kB) 2007, abgerufen am 9. März 2013.
  33. ↑ Harm reduction on nicotin addiction. (PDF; 1,9 MB) A report by the Tobacco Advisory Group of the Royal College of Physicians, Oktober 2007, S. 98–99.
  34. ↑ Zur Wirkung des Schnupftabaks, doi:10.1007/BF01865916.
  35. ↑ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Handlungsleitlinie Tabakabhängigkeit aus Empfehlungen zur Therapie der Tabakabhängigkeit. Arzneiverordnung in der Praxis, Sonderheft, 1. Auflage, Mai 2001 (PDF, 44 KB).
  36. ↑ A. Molyneux: Nicotine replacement therapy. In: BMJ, 2004, Bd. 328, Nr. 7437, S. 454–456, PMID 14976103, doi:10.1136/bmj.328.7437.454.
  37. ↑ Stead et al.: Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Tobacco Addiction Group, 16. Juli 2008, doi:10.1002/14651858.CD000146.pub3.
  38. ↑ Nikotinersatz und andere Medikamente zur Raucherentwöhnung. DKFZ, abgerufen 6. März 2013.
  39. ↑ H. R. Alpert, G. N. Connolly, L. Biener: A prospective cohort study challenging the effectiveness of population-based medical intervention for smoking cessation. In: Tobacco Control. Band 22, Nummer 1, Januar 2013, S. 32–37, doi:10.1136/tobaccocontrol-2011-050129. PMID 22234781.
  40. ↑ E. H. Cerny, T. Cerny: Vaccines against nicotine. In: Hum Vaccin., 2009, Bd. 5(4), S. 200–205, PMID 19276649.
  41. ↑ Steven R. Sims: Insecticide Compositions And Process. U.S. Patent Application 13/078,641.
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