„Dihydroartemisinin“ – Versionsunterschied
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AZ: Die Seite wurde neu angelegt: {{Infobox Chemikalie | Strukturformel = Datei:Artenimol.svg | Suchfunktion = C15H24O5 | Summenformel = C<sub>15</sub>H<sub>24</sub>O<sub>5</sub> | CAS = {{CASRN|71939-50-9}} | ECHA-ID = 100.128.242 | PubChem = 107770 | ChemSpider = 2272104 | ATC-Code = {{ATC|P01|BE05}} | Molare Masse = 284,352 g·m… |
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{{short description|Drug used to treat malaria}} |
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'''Dihydroartemisinin''' ist ein Medikament zur Behandlung von [[Malaria]]. Dihydroartemisinin ist der aktive [[Metabolit]] aller [[Artemisinin]]-Verbindungen ([[Artesunat]], [[Artemether]] usw.) und ist auch als eigenständiges Medikament erhältlich. Es ist ein halbsynthetisches [[Derivat (Chemie)|Derivat]] von Artemisinin und wird häufig als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer Malariamittel auf Artemisinin-Basis verwendet.<ref>{{Literatur |Autor=Soon Hyung Woo, Michael H. Parker, Poonsakdi Ploypradith, John Northrop, Gary H. Posner |Titel=Direct conversion of pyranose anomeric OH→F→R in the artemisinin family of antimalarial trioxanes |Sammelwerk=Tetrahedron Letters |Band=39 |Nummer=12 |Datum=1998-03-19 |ISSN=0040-4039 |DOI=10.1016/S0040-4039(98)00132-4 |Seiten=1533–1536 |Online=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403998001324 |Abruf=2022-02-25}}</ref> Es wird in Kombination mit [[Piperaquin]] verkauft und hat sich als gleichwertig mit [[Artemether]]/[[Lumefantrin]] erwiesen.<ref>{{Literatur |Autor=Emmanuel Arinaitwe, Taylor G. Sandison, Humphrey Wanzira, Abel Kakuru, Jaco Homsy |Titel=Artemether-lumefantrine versus dihydroartemisinin-piperaquine for falciparum malaria: a longitudinal, randomized trial in young Ugandan children |Sammelwerk=Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America |Band=49 |Nummer=11 |Datum=2009-12-01 |ISSN=1537-6591 |DOI=10.1086/647946 |PMID=19877969 |Seiten=1629–1637 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19877969/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> Dihydroartemisinin ist seit 2017 auf der [[Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation]] aufgeführt. |
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'''Dihydroartemisinin''' (also known as '''dihydroqinghaosu''', '''artenimol''' or '''DHA''') is a drug used to treat [[malaria]]. Dihydroartemisinin is the active metabolite of all [[artemisinin]] compounds (artemisinin, [[artesunate]], [[artemether]], etc.) and is also available as a drug in itself. It is a semi-synthetic derivative of [[artemisinin]] and is widely used as an intermediate in the preparation of other artemisinin-derived antimalarial drugs.<ref>{{cite journal |doi=10.1016/S0040-4039(98)00132-4 |title=Direct conversion of pyranose anomeric OH→F→R in the artemisinin family of antimalarial trioxanes |year=1998 |last1=Woo |first1=Soon Hyung |last2=Parker |first2=Michael H. |last3=Ploypradith |first3=Poonsakdi |last4=Northrop |first4=John |last5=Posner |first5=Gary H. |journal=Tetrahedron Letters |volume=39 |issue=12 |pages=1533–6}}</ref> It is sold commercially in combination with [[piperaquine]] and has been shown to be equivalent to [[artemether/lumefantrine]].<ref name="Arinaitwe2009">{{cite journal |doi=10.1086/647946 |title=Artemether‐Lumefantrine versus Dihydroartemisinin‐Piperaquine for Falciparum Malaria: A Longitudinal, Randomized Trial in Young Ugandan Children |year=2009 |last1=Arinaitwe |first1=Emmanuel |last2=Sandison |first2=Taylor G. |last3=Wanzira |first3=Humphrey |last4=Kakuru |first4=Abel |last5=Homsy |first5=Jaco |last6=Kalamya |first6=Julius |last7=Kamya |first7=Moses R. |last8=Vora |first8=Neil |last9=Greenhouse |first9=Bryan |last10=Rosenthal |first10=Philip J. |last11=Tappero |first11=Jordan |last12=Dorsey |first12=Grant |journal=Clinical Infectious Diseases |volume=49 |issue=11 |pages=1629–37 |pmid=19877969|display-authors=8 |doi-access=free }}</ref> |
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==Medical use== |
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Dihydroartemisinin is used to treat [[malaria]], generally as a [[combination drug]] with [[piperaquine]].<ref>{{cite journal | last1=Tilley | first1=Leann | last2=Straimer | first2=Judith | last3=Gnädig | first3=Nina F. | last4=Ralph | first4=Stuart A. | last5=Fidock | first5=David A. | title=Artemisinin Action and Resistance in Plasmodium falciparum | journal=Trends in Parasitology | volume=32 | issue=9 | date=2016-06-09 | issn=1471-4922 | pmid=27289273 | pmc=5007624 | doi=10.1016/j.pt.2016.05.010 | pages=682–696}}</ref> |
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In a systematic review of randomized controlled trials, both dihydroartemisinin-piperaquine and artemether-lumefantrine are very effective at treating [[malaria]] (high quality evidence). However, dihydroartemisinin-piperaquine cures slightly more patients than artemether-lumefantrine, and it also prevents further malaria infections for longer after treatment (high quality evidence). Dihydroartemisinin-piperaquine and artemether-lumefantrine probably have similar side effects (moderate quality evidence). The studies were all conducted in Africa. In studies of people living in Asia, dihydroartemisinin-piperaquine is as effective as artesunate plus mefloquine at treating malaria (moderate quality evidence). Artesunate plus mefloquine probably causes more nausea, vomiting, dizziness, sleeplessness, and palpitations than dihydroartemisinin-piperaquine (moderate quality evidence).<ref>{{cite journal|last1=Zani|first1=B|last2=Gathu|first2=M|last3=Donegan|first3=S|last4=Olliaro|first4=PL|last5=Sinclair|first5=D|title=Dihydroartemisinin-piperaquine for treating uncomplicated Plasmodium falciparum malaria|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|date=Jan 20, 2014|volume=1|issue=1|pages=CD010927|pmid=24443033|pmc=4470355|doi=10.1002/14651858.CD010927|url=http://archive.lstmed.ac.uk/5125/1/Cochrane_Dat_Sys_Rev_CD011547.pdf}}</ref> |
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==Pharmacology and mechanism== |
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[[Image:Artemisiaannua.jpg|thumb|Seeds]] |
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The proposed [[mechanism of action]] of artemisinin involves cleavage of endoperoxide bridges by iron, producing [[free radicals]] ([[hypervalent]] iron-oxo species, [[epoxides]], [[aldehydes]], and [[dicarbonyl]] compounds) which damage biological macromolecules causing [[oxidative stress]] in the cells of the parasite.<ref>{{cite book |author1=Cumming JN |author2=Ploypradith P |author3=Posner GH |author-link3=Gary H. Posner |title=Antimalarial activity of artemisinin (qinghaosu) and related trioxanes: mechanism(s) of action |journal=Adv. Pharmacol. |volume=37 |pages=253–97 |year=1997 |pmid=8891104 |doi=10.1016/S1054-3589(08)60952-7 |series=Advances in Pharmacology |isbn=9780120329380 }}</ref> Malaria is caused by [[apicomplexan]]s, primarily ''[[Plasmodium falciparum]]'', which largely reside in [[red blood cells]] and itself contains iron-rich [[heme]]-groups (in the form of [[hemozoin]]).<ref>{{cite journal |author=[[Gary H. Posner]] & Paul M. O’Neil |title=Knowledge of the Proposed Chemical Mechanism of Action and Cytochrome P450 Metabolism of Antimalarial Trioxanes Like Artemisinin Allows Rational Design of New Antimalarial Peroxides |journal=Acc. Chem. Res. |year=2004 |volume=37 |pages=397–404 |doi=10.1021/ar020227u |pmid=15196049 |issue=6}}</ref> In 2015 artemisinin was shown to bind to a large number targets suggesting that it acts in a promiscuous manner.<ref>{{cite journal|year=2016|title=Profiling of Multiple Targets of Artemisinin Activated by Hemin in Cancer Cell Proteome|journal=ACS Chemical Biology|doi=10.1021/acschembio.5b01043|pmid=26854499|vauthors=Zhou Y, Li W, Xiao Y|volume=11|issue=4|pages=882–8}}</ref> Recent mechanism research discovered that artemisinin targets a broad spectrum of proteins in the human cancer cell proteome through heme-activated radical alkylation.<ref>{{Cite journal|last1=Zhou|first1=Yiqing|last2=Li|first2=Weichao|last3=Xiao|first3=Youli|date=2016-02-10|title=Profiling of Multiple Targets of Artemisinin Activated by Hemin in Cancer Cell Proteome|journal=ACS Chemical Biology|language=EN|doi=10.1021/acschembio.5b01043|volume=11|issue=4|pages=882–888|pmid=26854499}}</ref> |
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==Chemistry== |
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Dihydroartemisinin has a low solubility in water of less than 0.1 g/L. Consequently, its use may results in side effects caused by minor, yet much more soluble, additives ([[excipient]]s) such as Cremophor EL.<ref>{{cite journal|doi=10.1038/srep29461|pmid=27377918|pmc=4932499|title=Self-assembled targeted nanoparticles based on transferrin-modified eight-arm-polyethylene glycol–dihydroartemisinin conjugate|journal=Scientific Reports|volume=6|pages=29461|year=2016|last1=Liu|first1=Kefeng|last2=Dai|first2=Lin|last3=Li|first3=Chunxiao|last4=Liu|first4=Jing|last5=Wang|first5=Luying|last6=Lei|first6=Jiandu|bibcode=2016NatSR...629461L}}</ref> |
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The lactone of artemisinin could selectively be reduced with mild hydride-reducing agents, such as [[sodium borohydride]], [[potassium borohydride]], and [[lithium borohydride]] to dihydroartemisinin (a lactol) in over 90% yield. It is a novel reduction, because normally lactones cannot be reduced with sodium borohydride under the same reaction conditions (0–5 ˚C in methanol). Reduction with LiAlH<sub>4</sub> leads to some rearranged products. It was surprising to find that the lactone was reduced, but that the peroxy group survived. However, the lactone of deoxyartemisinin resisted reduction with [[sodium borohydride]] and could only be reduced with [[diisobutylaluminium hydride]] to the [[lactol]] deoxydihydroartimisinin. These results show that the peroxy group assists the reduction of lactone with sodium borohydride to a lactol, but not to the alcohol which is the over-reduction product. No clear evidence for this reduction process exists.{{Citation needed|date=March 2011}} |
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==Society and culture== |
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In combination with [[piperaquine]], brands include:{{citation needed|date=October 2016}} |
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* D-Artepp (GPSC) |
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* Artekin (Holleykin) |
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* Diphos ( Genix Pharma) |
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* TimeQuin ( Sami Pharma ) |
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* Eurartesim (Sigma Tau; by Good Manufacturing Practices) |
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* Duocotecxin (Holley Pharm) |
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Alone (not recommended by WHO due to risk of resistance development):{{citation needed|date=October 2016}} |
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*Cotecxin (Zhejiang Holley Nanhu Pharmaceutical Co.) |
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== Medizinische Anwendung == |
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==Research== |
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Dihydroartemisinin wird zur Behandlung von Malaria eingesetzt, in der Regel als Kombinationspräparat mit Piperaquin.<ref>{{Literatur |Autor=Leann Tilley, Judith Straimer, Nina F. Gnädig, Stuart A. Ralph, David A. Fidock |Titel=Artemisinin Action and Resistance in Plasmodium falciparum |Sammelwerk=Trends in Parasitology |Band=32 |Nummer=9 |Datum=2016-09 |ISSN=1471-5007 |DOI=10.1016/j.pt.2016.05.010 |PMC=5007624 |PMID=27289273 |Seiten=682–696 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27289273/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> |
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Accumulative research suggests that dihydroartemisinin and other artemisinin-based endoperoxide compounds may display activity as experimental cancer chemotherapeutics.<ref>{{cite journal |doi=10.2174/138945006776359412 |title=Molecular Pharmacology and Pharmacogenomics of Artemisinin and its Derivatives in Cancer Cells |year=2006 |last1=Efferth |first1=Thomas |journal=Current Drug Targets |volume=7 |issue=4 |pages=407–21 |pmid=16611029}}</ref> Recent pharmacological evidence demonstrates that dihydroartemisinin targets human metastatic melanoma cells with induction of NOXA-dependent mitochondrial apoptosis that occurs downstream of iron-dependent generation of cytotoxic oxidative stress.<ref>{{cite journal |doi=10.1007/s10637-011-9676-7 |title=The redox antimalarial dihydroartemisinin targets human metastatic melanoma cells but not primary melanocytes with induction of NOXA-dependent apoptosis |year=2011 |last1=Cabello |first1=Christopher M. |last2=Lamore |first2=Sarah D. |last3=Bair |first3=Warner B. |last4=Qiao |first4=Shuxi |last5=Azimian |first5=Sara |last6=Lesson |first6=Jessica L. |last7=Wondrak |first7=Georg T. |journal=Investigational New Drugs |pmid=21547369 |pmc=3203350 |volume=30 |issue=4 |pages=1289–301}}</ref> |
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Eine systematische Überprüfung [[Randomisierte kontrollierte Studie|randomisierter kontrollierter Studien]] ergab, dass sowohl Dihydroartemisinin-Piperaquin als auch Artemether-Lumefantrin bei der Behandlung von Malaria sehr wirksam sind. Mit Dihydroartemisinin-Piperaquin werden jedoch etwas mehr Patienten geheilt als mit Artemether-Lumefantrin, und es beugt auch länger nach der Behandlung weiteren Malariainfektionen vor. Dihydroartemisinin-Piperaquin und Artemether-Lumefantrin haben wahrscheinlich ähnliche [[Nebenwirkung|Nebenwirkungen]]. Die Studien wurden alle in [[Afrika]] durchgeführt. In Studien mit Menschen in [[Asien]] ist Dihydroartemisinin-Piperaquin bei der Behandlung von Malaria genauso wirksam wie [[Artesunat]] plus [[Mefloquin]]. Artesunat plus Mefloquin verursacht wahrscheinlich mehr [[Übelkeit]], [[Erbrechen]], [[Schwindel]] und[[Schlaflosigkeit]] als Dihydroartemisinin-Piperaquin.<ref>{{Literatur |Autor=Babalwa Zani, Michael Gathu, Sarah Donegan, Piero L. Olliaro, David Sinclair |Titel=Dihydroartemisinin-piperaquine for treating uncomplicated Plasmodium falciparum malaria |Sammelwerk=The Cochrane Database of Systematic Reviews |Nummer=1 |Datum=2014-01-20 |ISSN=1469-493X |DOI=10.1002/14651858.CD010927 |PMC=4470355 |PMID=24443033 |Seiten=CD010927 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24443033/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> |
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== See also == |
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* [[Tu Youyou]] |
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== Pharmakologie == |
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Der vorgeschlagene Wirkmechanismus von Artemisinin beinhaltet die Spaltung von [[Endoperoxide|Endoperoxid]]-Brücken durch [[Eisen]], wodurch freie [[Radikal (Chemie)|Radikale]] ([[Hypervalenz|hypervalente]] Eisen-Oxo-Spezies, [[Epoxide]], [[Aldehyde]] und [[Dicarbonyl|Dicarbonylverbindungen]]) entstehen, die biologische [[Makromolekül|Makromoleküle]] schädigen und [[Oxidativer Stress|oxidativen Stress]] in den Zellen des [[Parasiten]] verursachen.<ref>{{Literatur |Autor=J. N. Cumming, P. Ploypradith, G. H. Posner |Titel=Antimalarial activity of artemisinin (qinghaosu) and related trioxanes: mechanism(s) of action |Sammelwerk=Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.) |Band=37 |Datum=1997 |ISSN=1054-3589 |DOI=10.1016/s1054-3589(08)60952-7 |PMID=8891104 |Seiten=253–297 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8891104/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> Malaria wird durch ''[[Apicomplexa]]'' verursacht, in erster Linie durch ''[[Plasmodium falciparum]]'', die sich größtenteils in [[Erythrozyt|roten Blutkörperchen]] aufhält und selbst eisenreiche [[Häm-Gruppe|Häm-Gruppen]] (in Form von [[Hämozoin]]) enthält.<ref>{{Literatur |Autor=Gary H. Posner, Paul M. O'Neill |Titel=Knowledge of the proposed chemical mechanism of action and cytochrome p450 metabolism of antimalarial trioxanes like artemisinin allows rational design of new antimalarial peroxides |Sammelwerk=Accounts of Chemical Research |Band=37 |Nummer=6 |Datum=2004-06 |ISSN=0001-4842 |DOI=10.1021/ar020227u |PMID=15196049 |Seiten=397–404 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15196049/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> Im Jahr 2015 wurde gezeigt, dass Artemisinin an eine Vielzahl von Targets bindet, was darauf hindeutet, dass es vielseitig wirkt.<ref name=":0">{{Literatur |Autor=Yiqing Zhou, Weichao Li, Youli Xiao |Titel=Profiling of Multiple Targets of Artemisinin Activated by Hemin in Cancer Cell Proteome |Sammelwerk=ACS chemical biology |Band=11 |Nummer=4 |Datum=2016-04-15 |ISSN=1554-8937 |DOI=10.1021/acschembio.5b01043 |PMID=26854499 |Seiten=882–888 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26854499/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> Jüngste Forschungen zum Wirkmechanismus haben ergeben, dass Artemisinin durch häm-aktivierte radikalische [[Alkylierung]] außerdem ein breites Spektrum von [[Protein|Proteinen]] im [[Proteom]] [[Mensch|menschlicher]] [[Krebs (Medizin)|Krebszellen]] angreift.<ref name=":0" /> |
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{{Reflist}} |
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== Chemie == |
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Dihydroartemisinin hat eine geringe [[Löslichkeit]] in [[Wasser]] von weniger als 0,1 g/L. Folglich kann seine Verwendung zu Nebenwirkungen führen, die durch geringfügigere, aber viel besser lösliche Zusatzstoffe ([[Pharmazeutischer Hilfsstoff|Hilfsstoffe]]) wie [[Cremophor EL]] verursacht werden.<ref>{{Literatur |Autor=Kefeng Liu, Lin Dai, Chunxiao Li, Jing Liu, Luying Wang |Titel=Self-assembled targeted nanoparticles based on transferrin-modified eight-arm-polyethylene glycol-dihydroartemisinin conjugate |Sammelwerk=Scientific Reports |Band=6 |Datum=2016-07-05 |ISSN=2045-2322 |DOI=10.1038/srep29461 |PMC=4932499 |PMID=27377918 |Seiten=29461 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27377918/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> |
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* {{cite journal |vauthors=Jansen FH |title=The pharmaceutical death-ride of dihydroartemisinin |journal=Malar. J. |volume=9 |pages=212 |date=July 2010 |pmid=20649950 |pmc=2916014 |doi=10.1186/1475-2875-9-212 }} |
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Das [[Lactone|Lacton]] von Artemisinin konnte mit milden [[Hydride|Hydrid]]-[[Reduktionsmittel|Reduktionsmitteln]] wie [[Natriumborhydrid]], [[Kaliumborhydrid]] und [[Lithiumborhydrid]] selektiv zu [[Dihydroartemisinin]] (einem Lactol) in über 90 % Ausbeute reduziert werden. Es handelt sich um eine neuartige Reduktion, da Lactone normalerweise nicht mit Natriumborhydrid unter den gleichen Reaktionsbedingungen (0-5 ˚C in [[Methanol]]) reduziert werden können. Die Reduktion mit [[Lithiumaluminiumhydrid]] führt zu einigen umgelagerten Produkten. Überraschenderweise wurde das Lacton reduziert, aber die [[Peroxigruppe|Peroxygruppe]] blieb erhalten. Das Lacton von Desoxyartemisinin widerstand jedoch der Reduktion mit Natriumborhydrid und konnte nur mit [[Diisobutylaluminiumhydrid]] zu dem Lactol [[Desoxydihydroartimisinin]] reduziert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Peroxygruppe die Reduktion des Lactons mit Natriumborhydrid zu einem Lactol unterstützt, nicht aber zu dem [[Alkohole|Alkohol]], der das Überreduktionsprodukt ist. Es gibt keine eindeutigen Beweise für diesen Reduktionsprozess. |
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== External links == |
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* {{cite web | url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/dihydroartemisinin | publisher = U.S. National Library of Medicine | work = Drug Information Portal | title = Dihydroartemisinin }} |
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== Forschung == |
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{{Antimalarials}} |
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Kumulative Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Dihydroartemisinin und andere Endoperoxid-Verbindungen auf Artemisinin-Basis als experimentelle [[Chemotherapeutikum|Chemotherapeutika]] wirksam sein könnten.<ref>{{Literatur |Autor=Thomas Efferth |Titel=Molecular pharmacology and pharmacogenomics of artemisinin and its derivatives in cancer cells |Sammelwerk=Current Drug Targets |Band=7 |Nummer=4 |Datum=2006-04 |ISSN=1389-4501 |DOI=10.2174/138945006776359412 |PMID=16611029 |Seiten=407–421 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16611029/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> Jüngste pharmakologische Nachweise zeigen, dass Dihydroartemisinin auf menschliche [[Metastase|metastasierende]] [[Malignes Melanom|Melanomzellen]] wirkt, indem es eine NOXA-abhängige mitochondriale [[Apoptose]] induziert, die der eisenabhängigen Erzeugung von [[Zytotoxizität|zytotoxischem]] oxidativem Stress nachgeschaltet ist.<ref>{{Literatur |Autor=Christopher M. Cabello, Sarah D. Lamore, Warner B. Bair, Shuxi Qiao, Sara Azimian |Titel=The redox antimalarial dihydroartemisinin targets human metastatic melanoma cells but not primary melanocytes with induction of NOXA-dependent apoptosis |Sammelwerk=Investigational New Drugs |Band=30 |Nummer=4 |Datum=2012-08 |ISSN=1573-0646 |DOI=10.1007/s10637-011-9676-7 |PMC=3203350 |PMID=21547369 |Seiten=1289–1301 |Online=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21547369/ |Abruf=2022-02-25}}</ref> |
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{{Portal bar | Medicine}} |
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== Einzelnachweise == |
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[[Category:Antimalarial agents]] |
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<references /> |
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[[Category:Organic peroxides]] |
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[[ |
[[Kategorie:Malaria]] |
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[[Kategorie:Organisches Peroxid]] |
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[[Category:Chinese discoveries]] |
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[[Kategorie:Sauerstoffhaltiger Heterocyclus]] |
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[[Category:Oxygen heterocycles]] |
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[[Kategorie:Arzneimittel]] |
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[[Category:Heterocyclic compounds with 4 rings]] |
|||
[[Category:Tetracyclic compounds]] |
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[[Category:Lactols]] |
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Version vom 25. Februar 2022, 18:38 Uhr
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| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Name | Dihydroartemisinin | |||||||||||||||
| Summenformel | C15H24O5 | |||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | 284,352 g·mol−1 | |||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | ||||||||||||||||
Dihydroartemisinin ist ein Medikament zur Behandlung von Malaria. Dihydroartemisinin ist der aktive Metabolit aller Artemisinin-Verbindungen (Artesunat, Artemether usw.) und ist auch als eigenständiges Medikament erhältlich. Es ist ein halbsynthetisches Derivat von Artemisinin und wird häufig als Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer Malariamittel auf Artemisinin-Basis verwendet.[1] Es wird in Kombination mit Piperaquin verkauft und hat sich als gleichwertig mit Artemether/Lumefantrin erwiesen.[2] Dihydroartemisinin ist seit 2017 auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgeführt.
Medizinische Anwendung
Dihydroartemisinin wird zur Behandlung von Malaria eingesetzt, in der Regel als Kombinationspräparat mit Piperaquin.[3]
Eine systematische Überprüfung randomisierter kontrollierter Studien ergab, dass sowohl Dihydroartemisinin-Piperaquin als auch Artemether-Lumefantrin bei der Behandlung von Malaria sehr wirksam sind. Mit Dihydroartemisinin-Piperaquin werden jedoch etwas mehr Patienten geheilt als mit Artemether-Lumefantrin, und es beugt auch länger nach der Behandlung weiteren Malariainfektionen vor. Dihydroartemisinin-Piperaquin und Artemether-Lumefantrin haben wahrscheinlich ähnliche Nebenwirkungen. Die Studien wurden alle in Afrika durchgeführt. In Studien mit Menschen in Asien ist Dihydroartemisinin-Piperaquin bei der Behandlung von Malaria genauso wirksam wie Artesunat plus Mefloquin. Artesunat plus Mefloquin verursacht wahrscheinlich mehr Übelkeit, Erbrechen, Schwindel undSchlaflosigkeit als Dihydroartemisinin-Piperaquin.[4]
Pharmakologie
Der vorgeschlagene Wirkmechanismus von Artemisinin beinhaltet die Spaltung von Endoperoxid-Brücken durch Eisen, wodurch freie Radikale (hypervalente Eisen-Oxo-Spezies, Epoxide, Aldehyde und Dicarbonylverbindungen) entstehen, die biologische Makromoleküle schädigen und oxidativen Stress in den Zellen des Parasiten verursachen.[5] Malaria wird durch Apicomplexa verursacht, in erster Linie durch Plasmodium falciparum, die sich größtenteils in roten Blutkörperchen aufhält und selbst eisenreiche Häm-Gruppen (in Form von Hämozoin) enthält.[6] Im Jahr 2015 wurde gezeigt, dass Artemisinin an eine Vielzahl von Targets bindet, was darauf hindeutet, dass es vielseitig wirkt.[7] Jüngste Forschungen zum Wirkmechanismus haben ergeben, dass Artemisinin durch häm-aktivierte radikalische Alkylierung außerdem ein breites Spektrum von Proteinen im Proteom menschlicher Krebszellen angreift.[7]
Chemie
Dihydroartemisinin hat eine geringe Löslichkeit in Wasser von weniger als 0,1 g/L. Folglich kann seine Verwendung zu Nebenwirkungen führen, die durch geringfügigere, aber viel besser lösliche Zusatzstoffe (Hilfsstoffe) wie Cremophor EL verursacht werden.[8]
Das Lacton von Artemisinin konnte mit milden Hydrid-Reduktionsmitteln wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und Lithiumborhydrid selektiv zu Dihydroartemisinin (einem Lactol) in über 90 % Ausbeute reduziert werden. Es handelt sich um eine neuartige Reduktion, da Lactone normalerweise nicht mit Natriumborhydrid unter den gleichen Reaktionsbedingungen (0-5 ˚C in Methanol) reduziert werden können. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid führt zu einigen umgelagerten Produkten. Überraschenderweise wurde das Lacton reduziert, aber die Peroxygruppe blieb erhalten. Das Lacton von Desoxyartemisinin widerstand jedoch der Reduktion mit Natriumborhydrid und konnte nur mit Diisobutylaluminiumhydrid zu dem Lactol Desoxydihydroartimisinin reduziert werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Peroxygruppe die Reduktion des Lactons mit Natriumborhydrid zu einem Lactol unterstützt, nicht aber zu dem Alkohol, der das Überreduktionsprodukt ist. Es gibt keine eindeutigen Beweise für diesen Reduktionsprozess.
Forschung
Kumulative Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Dihydroartemisinin und andere Endoperoxid-Verbindungen auf Artemisinin-Basis als experimentelle Chemotherapeutika wirksam sein könnten.[9] Jüngste pharmakologische Nachweise zeigen, dass Dihydroartemisinin auf menschliche metastasierende Melanomzellen wirkt, indem es eine NOXA-abhängige mitochondriale Apoptose induziert, die der eisenabhängigen Erzeugung von zytotoxischem oxidativem Stress nachgeschaltet ist.[10]
Einzelnachweise
- ↑ Soon Hyung Woo, Michael H. Parker, Poonsakdi Ploypradith, John Northrop, Gary H. Posner: Direct conversion of pyranose anomeric OH→F→R in the artemisinin family of antimalarial trioxanes. In: Tetrahedron Letters. Band 39, Nr. 12, 19. März 1998, ISSN 0040-4039, S. 1533–1536, doi:10.1016/S0040-4039(98)00132-4 (sciencedirect.com [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ Emmanuel Arinaitwe, Taylor G. Sandison, Humphrey Wanzira, Abel Kakuru, Jaco Homsy: Artemether-lumefantrine versus dihydroartemisinin-piperaquine for falciparum malaria: a longitudinal, randomized trial in young Ugandan children. In: Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. Band 49, Nr. 11, 1. Dezember 2009, ISSN 1537-6591, S. 1629–1637, doi:10.1086/647946, PMID 19877969 (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ Leann Tilley, Judith Straimer, Nina F. Gnädig, Stuart A. Ralph, David A. Fidock: Artemisinin Action and Resistance in Plasmodium falciparum. In: Trends in Parasitology. Band 32, Nr. 9, September 2016, ISSN 1471-5007, S. 682–696, doi:10.1016/j.pt.2016.05.010, PMID 27289273, PMC 5007624 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ Babalwa Zani, Michael Gathu, Sarah Donegan, Piero L. Olliaro, David Sinclair: Dihydroartemisinin-piperaquine for treating uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews. Nr. 1, 20. Januar 2014, ISSN 1469-493X, S. CD010927, doi:10.1002/14651858.CD010927, PMID 24443033, PMC 4470355 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ J. N. Cumming, P. Ploypradith, G. H. Posner: Antimalarial activity of artemisinin (qinghaosu) and related trioxanes: mechanism(s) of action. In: Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.). Band 37, 1997, ISSN 1054-3589, S. 253–297, doi:10.1016/s1054-3589(08)60952-7, PMID 8891104 (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ Gary H. Posner, Paul M. O'Neill: Knowledge of the proposed chemical mechanism of action and cytochrome p450 metabolism of antimalarial trioxanes like artemisinin allows rational design of new antimalarial peroxides. In: Accounts of Chemical Research. Band 37, Nr. 6, Juni 2004, ISSN 0001-4842, S. 397–404, doi:10.1021/ar020227u, PMID 15196049 (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ a b Yiqing Zhou, Weichao Li, Youli Xiao: Profiling of Multiple Targets of Artemisinin Activated by Hemin in Cancer Cell Proteome. In: ACS chemical biology. Band 11, Nr. 4, 15. April 2016, ISSN 1554-8937, S. 882–888, doi:10.1021/acschembio.5b01043, PMID 26854499 (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ Kefeng Liu, Lin Dai, Chunxiao Li, Jing Liu, Luying Wang: Self-assembled targeted nanoparticles based on transferrin-modified eight-arm-polyethylene glycol-dihydroartemisinin conjugate. In: Scientific Reports. Band 6, 5. Juli 2016, ISSN 2045-2322, S. 29461, doi:10.1038/srep29461, PMID 27377918, PMC 4932499 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ Thomas Efferth: Molecular pharmacology and pharmacogenomics of artemisinin and its derivatives in cancer cells. In: Current Drug Targets. Band 7, Nr. 4, April 2006, ISSN 1389-4501, S. 407–421, doi:10.2174/138945006776359412, PMID 16611029 (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).
- ↑ Christopher M. Cabello, Sarah D. Lamore, Warner B. Bair, Shuxi Qiao, Sara Azimian: The redox antimalarial dihydroartemisinin targets human metastatic melanoma cells but not primary melanocytes with induction of NOXA-dependent apoptosis. In: Investigational New Drugs. Band 30, Nr. 4, August 2012, ISSN 1573-0646, S. 1289–1301, doi:10.1007/s10637-011-9676-7, PMID 21547369, PMC 3203350 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 25. Februar 2022]).