Clostridium difficile

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Clostridium difficile
Elektronenmikroskopisches Bild von Clostridium difficile

Elektronenmikroskopisches Bild von Clostridium difficile

Systematik
Abteilung: Firmicutes
Klasse: Clostridia
Ordnung: Clostridiales
Familie: Clostridiaceae
Gattung: Clostridium
Art: Clostridium difficile
Wissenschaftlicher Name
Clostridium difficile
(Hall & O’Toole 1935) Prévot 1938

Clostridium difficile ist ein anaerobes, grampositives, endosporenbildendes Stäbchenbakterium, welches zur Gattung Clostridium sensu lato gehört. C. difficile ist einer der häufigsten Krankenhauskeime (nosokomialen Erreger). Bei gesunden Menschen ist C. difficile ein harmloses Darmbakterium. Werden konkurrierende Arten der normalen Darmflora durch Antibiotika zurückgedrängt, kann sich C. difficile vermehren und Gifte (Toxine) produzieren, die zu einer unter Umständen lebensbedrohenden Durchfallserkrankung (Antibiotikaassoziierte Kolitis) führen können, insbesondere wenn bereits vorher eine Antibiotika-assoziierte Diarrhoe eingetreten ist. In britischen Kliniken ist der Keim wesentlich häufiger als in anderen Ländern.

Merkmale[Bearbeiten]

Als Anaerobier ist Clostridium difficile den frühen Bakterien zuzuordnen, die an die Erdatmosphäre zu Beginn der Entstehung des Lebens angepasst sind. Diese enthielt praktisch keinen Sauerstoff. Anaerobier haben auch später nie eine Möglichkeit entwickelt, sich vor dem aggressiven Sauerstoff der heutigen Atmosphäre zu schützen. Ein Leben an der Luft ist demzufolge für C. difficile nicht möglich, da der in der Luft oder in fließendem Wasser vorkommende Sauerstoff auch für Clostridien giftig ist. Um an der Luft zu überleben, verkapselt sich C. difficile zu Sporen, die resistent gegen Sauerstoff und Trockenheit sind.

Die Sporen von Clostridien kommen überall auf der Erde im Boden, in Schmutz oder Staub vor. Bei Fehlen von Sauerstoff entkapseln sich die Clostridium-Sporen und sind somit in der Lage, sich zu vermehren. 1 bis 4 % der gesunden Bevölkerung trägt C. difficile unbemerkt im Darm und kann die Sporen bei mangelnder Hygiene übertragen. C. difficile ist für den Menschen ein potentiell gefährlicher Krankheitserreger, vor allem dann, wenn beispielsweise bei einer Behandlung im Krankenhaus Antibiotika eingesetzt werden. Verwandte anaeraobe Bakterien sind: Clostridium perfringens, der Erreger des Gasbrandes, Clostridium tetani, der Erreger des Wundstarrkrampfs, und Clostridium botulinum, der Erreger des Botulismus.

Ansteckung, Krankheitsausbruch[Bearbeiten]

Clostridium difficile angereichert aus einer Stuhlprobe durch Filtration

Etwa 20 bis 40 % der Krankenhauspatienten sind mit C. difficile besiedelt. Die Sporen werden mit dem Stuhl ausgeschieden und sind in Krankenhäusern, Altenheimen und Bädern verbreitet. Die Ansteckung erfolgt fäkal-oral (d. h. vom Stuhl in den Mund) und wird durch mangelnde Hygiene begünstigt. Allerdings wurden mittlerweile auch Keime in der Luft auf Intensivstationen festgestellt.[1] Zum Ausbruch der Erkrankung kommt es, wenn bestimmte Antibiotika verabreicht werden, vor allem Antibiotika, die die natürlicherweise im Darm lebenden Bakterien (Darmflora) angreifen, wie etwa Clindamycin, Cephalosporine und Chinolone. Durch den Einsatz dieser Antibiotika sterben viele Bakterienarten der Darmflora ab. In den entstandenen "Lücken" können sich die Clostridien rasch vermehren. Als weitere Risikofaktoren gelten ein hohes Alter, Immunsuppressiva, eine den Darm schädigende Chemo- oder Radiotherapie, eine chronisch entzündliche Darmerkrankung sowie ein stark geschwächtes Immunsystem wie beispielsweise im späteren Verlauf von AIDS.

Symptomatik[Bearbeiten]

Das typische Krankheitsbild der C. difficile-Infektion ist die Darmentzündung mit Durchfall. Daneben kann es im Rahmen der Darmentzündung auch zu Fieber und Bauchkrämpfen kommen. Durch den Durchfall kommt es zur Exsikkose. Meist handelt es sich um einen milden bis mittelschweren Krankheitsverlauf. Gefürchtet ist jedoch der schwere Verlauf, der zu einer sogenannten pseudomembranösen Colitis führt. Dabei kommt es zu einer Ausschwitzung von Fibrin aus der entzündeten Darmwand, das sich zusammen mit Granulozyten und zerstörten Darmzellen zu einer weißen Schicht auf der Darmwand verbindet. In der Folge kann es zu einer Erschlaffung und grotesken Ausweitung des Darms kommen, dem toxischen Megacolon. In diesem Dickdarmabschnitt kommt es zu einer starken Vermehrung von C. difficile und dadurch zu einer Auflösung der Darmwände. Durch die nachfolgende Ausbreitung der Bakterien im gesamten Körper, der sogenannten Sepsis, besteht akute Lebensgefahr.

Krankheitsmechanismus[Bearbeiten]

Die Darmentzündung und der Durchfall werden nicht durch C. difficile selber, sondern durch die von ihm hergestellten Gifte Enterotoxin A, Zytotoxin B hervorgerufen. Diese führen zur Zerstörung der Darmzellen sowie zu einer Störung der Salzaufnahme im Darm, was zu einem großen Verlust von Flüssigkeit und Salzen führt. Diesen Flüssigkeitsverlust bemerken wir als Durchfall. Unterschiedlich zu den vergangenen Jahren haben seit 2005 Stämme zugenommen, die nur Enterotoxin B produzieren. Seit 2001 breitet sich, ausgehend von den USA, ein neuer Typ aus. Dieser sogenannte NAP1-Stamm (North American Pulsed field type 1, in Europa auch als R027 bezeichnet) zeichnet sich durch ein binäres Toxin aus und ist durch eine kleine Mutation im Repressorgen tcdC in der Lage, 16x mehr Toxin A und 23x mehr Toxin B zu produzieren. Entsprechend ist seine Virulenz sehr viel höher als die der alten Stämme.

2011 wurde entdeckt, dass Darmzellen Enzyme besitzen, die das Clostridiumtoxin durch Nitrosylierung hemmen. Erst eine massive Ausbreitung der Clostridien überfordert die Kapazität der Enzyme und verursacht somit die Entzündung des Darms.[2]

Nachweis von Clostridium difficile[Bearbeiten]

Endoskopisches Bild einer pseudomembranösen Colitis im Enddarm mit typischer vulkanartiger Ausschwitzung von Fibrin

Krankheitsbeweisend ist der Nachweis der produzierten Gifte im Stuhl. Der Nachweis kann durch eine Zellkultur erfolgen, wobei das Exotoxin B das Zellwachstum hemmt. Der Test kann auch kleinste Mengen an Exotoxin nachweisen, ist aber aufwändig. Das Ergebnis liegt erst nach 48 h. vor. Häufig wird deshalb ein ELISA-Test durchgeführt, der schneller und einfacher, wenn auch manchmal falsch negativ, ist. Die aufwändige Kultivierung des anaeroben Bakteriums ist bei erkrankten Personen nicht sinnvoll, da die Bakterien selber keine Diarrhoe verursachen. Sie dient lediglich der Diagnostik bei gesunden Trägern oder epidemiologischen Untersuchungen. Die pseudomembranöse Colitis kann nur durch eine Darmspiegelung (Coloskopie) nachgewiesen werden.

Vorsorge, Behandlung[Bearbeiten]

Der Einsatz von Antibiotika darf nicht leichtfertig und vorbeugend, sondern muss gezielt und kontrolliert erfolgen. Er ist z.B. bei Viruserkrankungen sinnlos.[3]

Zur Bekämpfung von C. difficile-Erkrankungen muss neben dem Ersatz von Flüssigkeit und Salzen mittels Infusion zur Behandlung des Durchfalls der Erreger selbst abgetötet werden. Da manche Antibiotika (besonders Ampicillin, Clindamycin, Cephalosporine) eine Infektion mit C. difficile begünstigen können, kann die Infektion alternativ mit dem Antibiotikum Metronidazol behandelt werden. Wenn der Patient kein Metronidazol verträgt oder es sich um eine schwangere oder stillende Frau handelt, muss auf das Antibiotikum Vancomycin ausgewichen werden. Nicht selten kommt es mehrere Wochen nach Therapie zu einer erneuten Infektion mit C. difficile. Diese muss wieder mit Metronidazol behandelt werden.

Antibiotikaresistenzen sind auf Vancomycin bekannt. Es gibt einige Berichte über Rückfälle bei Therapie mit Metronidazol sowie Berichte zu Resistenzen gegenüber diesem Präparat. Bei einigen Patienten ist von mehreren Rückfällen berichtet worden, die zunächst als geheilt galten. Eine parallele Behandlung mit Metronidazol und Vancomycin im Akutstadium und eine über einen längeren Zeitraum (5-6 Wochen) ausschleichende Behandlung mit Vancomycin hat sich nachhaltig bewährt. Begleitende Darmspiegelungen zur Überwachung des Heilungserfolgs und zur Absicherung der Befunde sind zu empfehlen. Das toxische Megacolon kann versuchsweise mit denselben Antibiotika behandelt werden. Oft muss jedoch der erweiterte Teil des Darms rasch entfernt werden.

Die Gabe von Keimen einer gesunden Darmflora als Kapsel kann ebenfalls eine Heilwirkung haben bzw. eine Neubesiedelung mit C. difficile zusätzlich verhindern helfen. Die natürliche Darmflora eines gesunden Spenders kann auch als Fäkal-Transplantation in den Darm des Erkrankten eingebracht werden.[4][5] So können sich wieder vermehrt natürliche Darmkeime ansiedeln, wodurch laut einer im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie das überwuchernde Wachstum von C. difficile vermindert werden kann.[6]

Im März 2012 erschien eine Doppelblind-Studie in 'The Lancet Infectious Diseases'.[7] Eine Forschungsgruppe an der Universität zu Köln um Studienleiter Prof. Oliver A. Cornely belegt darin, dass das Antibiotikum Fidaxomicin im dauerhaften Behandlungserfolg über den bislang üblichen Behandlungsstandard hinausgeht. Dabei ist die Verträglichkeit ebenso gut wie die des herkömmlich verwendeten Antibiotikums Vancomycin.[8] Dificlir® (Fidaxomicin) wurde basierend auf zwei ähnlich aufgebauten Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudien zugelassen. In diesen wurden 200 mg Fidaxomicin alle 12 Stunden per os mit Vancomycin 125 mg alle 6 Stunden per os für je 10 Tage verglichen.[9]

In einer Studie konnten Mäuse durch Gabe von CamSA, eines Gallensalz-Analogs, vollständig von ihren C. difficile-Infektionen befreit werden.[10]

Geschichte[Bearbeiten]

Die Erstbeschreibung erfolgte 1935 durch Hall und O’Toole, die die normale Darmflora bei Säuglingen untersuchten. Sie entdeckten einen häufig vorhandenen Organismus bei über 50 % der gesunden Säuglinge, aber nicht bei Erwachsenen. Da die untersuchten Säuglinge keine Anzeichen einer Erkrankung zeigten, wurde C. difficile (zunächst allerdings „Bacillus difficilus“ genannt) für harmlos gehalten. C. difficile kann sich nur unter Luftabschluss vermehren. Eine Kultivierung in Laboratorien gestaltet sich entsprechend als schwierig. Auf diesen Umstand weist auch der Beiname difficile hin, der aus dem Lateinischen kommend schwierig bedeutet.

1974 berichteten Tedesco et al., dass von 200 Patienten, die das Antibiotikum Clindamycin erhielten, 41 an Durchfall erkrankten und 20 an pseudomembranöser Colitis. 1978 entdeckten Bartlett et al., dass die antibiotika-assoziierte pseudomembranöse Colitis durch C. difficile hervorgerufen wurde. In den folgenden Jahren wurden die beiden Gifte Exotoxin A und B als eigentliche Krankheitsauslöser erkannt. Klinische Studien zeigten, dass fast jedes Antibiotikum die pseudomembranöse Colitis hervorrufen konnte; Vancomycin wurde zur Standardbehandlung. In den letzten 20 Jahren wurde C. difficile zum häufigsten Erreger einer im Krankenhaus erworbenen Durchfallerkrankung. In den 70er Jahren war der häufigste Auslöser das Antibiotikum Clindamycin, in den 1980er Jahren waren es die Cephalosporine, aktuell scheinen die Fluorchinolone eine wichtige Rolle zu spielen.

Die US-amerikanische Seuchenbehörde CDC (Centers for Disease Control and Prevention) in Atlanta kam 2006 zu der Ansicht, dass C. difficile lange Zeit unterschätzt wurde und besonders in letzter Zeit aggressiver geworden ist. Eine Forschergruppe um Michael Warny von der kanadischen University of Sherbrooke vermutet als Ursache eine genetische Veränderung des Bakteriums. Von den Wissenschaftlern wurde im Verlauf einer Epidemie in der Provinz Québec bei 72 von 124 erkrankten Patienten eine Keimvariante isoliert, dem ein Gen mit dem Namen tcdC fehlte. Dieses Gen enthält die Bauanleitung für ein Eiweiß, welches normalerweise die bakterielle Giftproduktion begrenzt. Das genveränderte Bakterium produzierte die Giftstoffe Enterotoxin A und B in 16 beziehungsweise 23 Mal so großen Mengen wie die nicht mutierten Varianten. Diese gesteigerte Giftproduktion der mutierten Bakterienstämme machen die Forscher für die zunehmend heftiger verlaufenden Infektionen und Folgeerkrankungen verantwortlich. Zusätzlich wurde von ihnen bei diesen Bakterien auch noch eine Resistenz gegen die in Nordamerika häufig verordnete Antibiotika-Klasse der Fluorchinolone festgestellt. Außerdem hat eine Forschergruppe um Clifford McDonald von der CDC bei der aggressiven Variante von C. difficile ein weiteres Gift mit der Bezeichnung Cdt festgestellt. Sieben Prozent der von ihnen beobachteten Patienten sind insgesamt an der Clostridium-Infektion gestorben.

Aktuelle Situation[Bearbeiten]

Nach Angaben von M. Warny hat sich die Infektionsrate bei C. difficile in den letzten drei Jahren auch in Großbritannien verdoppelt. In den Niederlanden wurden nach 2003 zwei Epidemien mit den mutierten Bakterienvarianten beobachtet. Der Leiter des deutschen Konsiliarlabors für C. difficile in Mainz Christoph von Eichel-Streiber ist der Meinung, dass die mutierte Erregervariante auch bereits in Belgien angelangt ist und dass es nur eine Frage der Zeit ist, bis diese auch in Deutschland eintrifft. Bis zum Jahr 2006 wurde dieser neue Typ NAP1 in Europa in England, Frankreich, Belgien, den Niederlanden, Polen, Kroatien und (1 Fall) in Österreich nachgewiesen.

Im April 2007 gelang erstmals der Nachweis des Clostridium difficile des Subtyps 027 in Trier (Deutschland). Die Infektion mit diesem besonders aggressiven Stamm führt zu einem 5x höheren Todesfallrisiko als bei den bekannten Stämmen. Bei einem Ausbruch der Krankheit im Raum Trier/Bitburg im Oktober 2007 wurden 23 Fälle gezählt. Dieses vermehrte Auftreten wurde von Experten des Robert-Koch-Instituts Berlin untersucht. Neun Menschen sind in Trier zwischen April 2007 und Dezember 2007 an der gefährlichen Variante des Darmkeims Clostridium difficile gestorben; bei insgesamt 19 Patienten in Trier konnte der Keim nachgewiesen werden.

Im Frühjahr 2008 wurde eine Untersuchung bekannt, wonach in Großbritannien über die Hälfte der Kliniken eine C. difficile-Infektionsrate aufweisen, die mindestens zehnmal so hoch ist wie in anderen Ländern. In der Gruppe der über 65-jährigen ist demnach die Todesrate insgesamt zehnmal höher als in anderen Ländern.[11]

Das Bakterium verbreitet sich (Stand Ende 2009) zunehmend auch außerhalb von Kliniken.[12]#

Eine Studie aus dem Jahr 2013 weist auf die immer größere Verbreitung von C. difficile im Darm von Säuglingen. Bereits wenige Wochen nach der Geburt scheint der Darm schon bei fast 50% der Säuglinge mit dem Keim besiedelt zu sein.[13] Ob der Keim bei Säuglingen zunimmt, kann aber aufgrund fehlender Vergleichsdaten nicht gesagt werden.

Gesundheitshinweis Dieser Artikel bietet einen allgemeinen Überblick zu einem Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose. Bitte hierzu diese Hinweise zu Gesundheitsthemen beachten!

Siehe auch[Bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten]

  • Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M, Gorbach SL, Onderdonk AB.: Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia. In: N Engl J Med 1978;298:531-534
  • Bartlett, John G., Perl, Trish M.: The New Clostridium difficile -- What Does It Mean? N Engl J Med 2005 353: 2503-2505
  • Fekety R., Shah A. B.: Diagnosis and treatment of Clostridium difficile colitis. In: JAMA, 1993;269: 71-5
  • George R. H., Symonds J. M., Dimock F., Brown J. D., Arabi Y., Shinagawa N., Keighley M. R., Alexander-Williams J., Burdon D. W.: Identification of Clostridium difficile as a cause of pseudomembranous colitis. In: Br Med J. 1978;1(6114):695
  • Gerding D. N., Johnson S., Peterson L. R., Mulligan M. E., Silva J. Jr.: Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. In: Infect Control Hosp Epidemiol. 1995;16: 459-77
  • Hall, IC, O'Toole, E.: Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe Bacillus difficilis. In: Am J Dis Child. 1935; 49:390
  • Hafiz S., Oakley C. L.: Clostridium difficile: isolation and characteristics. In: J Med Microbiol. 1976;9(2): 129-36
  • Loo, Vivian G., Poirier, Louise, Miller, Mark A., Oughton, Matthew, Libman, Michael D., Michaud, Sophie, Bourgault, Anne-Marie, Nguyen, Tuyen, Frenette, Charles, Kelly, Mirabelle, Vibien, Anne, Brassard, Paul, Fenn, Susan, Dewar, Ken, Hudson, Thomas J., Horn, Ruth, Rene, Pierre, Monczak, Yury, Dascal, Andre.: A Predominantly Clonal Multi-Institutional Outbreak of Clostridium difficile-Associated Diarrhea with High Morbidity and Mortality. In: N Engl J Med. 2005 353: 2442-2449
  • McDonald, L. Clifford, Killgore, George E., Thompson, Angela, Owens, Robert C., Jr., Kazakova, Sophia V., Sambol, Susan P., Johnson, Stuart, Gerding, Dale N.: An Epidemic, Toxin Gene-Variant Strain of Clostridium difficile. In: N Engl J Med. 2005 353: 2433-2441
  • Schneider, Thomas; Eckmanns, Tim; Ignatius, Ralf; Weist, Klaus; Liesenfeld, Oliver: Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö: Ein zunehmendes klinisches Problem durch neue hochvirulente Erreger. In: Deutsches Ärzteblatt. 104, Ausgabe 22 vom 1. Juni 2007, Seite A-1588, MEDIZIN: Übersichtsarbeit
  • Smith L. D., King E. O.: Occurrence of Clostridium difficile in infections of man. In: J Bacteriol. 1962;84: 65-7
  • Tedesco FJ, Barton RW, Alpers DH.: Clindamycin-associated colitis: a prospective study. In: Ann Intern Med. 1974;81:429-433
  • Wenisch C., Parschalk B., Hasenhundle M. et al.: Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. In: Clin Infect Dis. 1996;22: 813-8
  • Wilkins T. D., Lyerly D. M.: Clostridium difficile testing: after 20 Years, still challenging. In: J Clin Microbiol. 2003;41: 531-4
  • Mylonakis E., Ryan E. T., Calderwood S. B.: Clostridium difficile-associated diarrhea: a review. In: Arch Intern Med. 2000;161: 525-33
  • Deutsches Ärzteblatt: Medizin 26. Mai 2010: Intensivmedizin C difficile auch in der Luft.htm Clostridium difficile auch in der Luft.

Referenzen[Bearbeiten]

  1. Deutsches Ärzteblatt: Intensivmedizin: C. difficile auch in der Luft
  2. Tor C Savidge, Petri Urvil, Numan Oezguen, Kausar Ali, Aproteem Choudhury: Host S-nitrosylation inhibits clostridial small molecule–activated glucosylating toxins, Nature Medicine (2011) doi:10.1038/nm.2405
  3. http://www.dradio.de/dlf/sendungen/forschak/1062642/
  4. Ärzteblatt: Fäkal-Transplantation heilt C. difficile-Infektion, 17. Januar 2013
  5. CBC: Don't poo-poo technique: Fecal transplant can cure superbug, doctors say, 13. November 2007
  6. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, Visser CE, Kuijper EJ, Bartelsman JFWM, Tijssen JPG, Speelman P, Dijkgraaf MGW, Keller JJ. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa1205037
  7. thelancet.com Abstract: Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial
  8. Erfolg in der Behandlung der potentiell tödlichen Clostridium difficile-Infektion "Seit Mai 2011 ist Fidaxomicin in den USA und seit Dezember 2011 in Europa zur Behandlung von Erwachsenen mit CDI zugelassen."
  9. Neue Arzneimittel (PDF; 198 kB) Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand: 15. März 2013
  10. A. Howerton, M. Patra, E. Abel-Santos: A new strategy for the prevention of Clostridium difficile infection. In: The Journal of infectious diseases. Band 207, Nummer 10, Mai 2013, S. 1498–1504, ISSN 1537-6613. doi:10.1093/infdis/jit068. PMID 23420906.
  11. BBC 26. April 2008: BBC: UK c.diff deaths 'rising sharply'
  12. Deutschlandfunk 2. November 2009: Resistente Erreger verlassen die Klinik
  13. I. .. Adlerberth, H. .. Huang, E. .. Lindberg, N. .. Aberg, B. .. Hesselmar, R. .. Saalman, C. E. Nord, A. E. Wold, A. .. Weintraub: Toxin-producing Clostridium difficile strains as long-term gut colonizers of healthy infants. In: Journal of Clinical Microbiology. , S. , doi:10.1128/JCM.01701-13.

Weblinks[Bearbeiten]

 Commons: Clostridium difficile – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien