Diclofenac

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Strukturformel
Strukturformel von Diclofenac
Allgemeines
Freiname Diclofenac
Andere Namen

2-[2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]phenyl]essigsäure (IUPAC)

Summenformel
  • C14H11Cl2NO2
  • C14H10Cl2NNaO2 (Diclofenac-Natriumsalz)
  • C14H10Cl2KNO2 (Diclofenac-Kaliumsalz)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 15307-86-5
  • 15307-79-6 (Diclofenac-Natriumsalz)
  • 15307-81-0 (Diclofenac-Kaliumsalz)
PubChem 3033
DrugBank APRD00527
Wikidata Q244408
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Nichtsteroidales Antirheumatikum

Wirkmechanismus

Cyclooxygenase-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse
  • 296,15 g·mol−1
  • 318,1 g·mol−1 (Diclofenac-Natriumsalz)
  • 334,2 g·mol−1 (Diclofenac-Kaliumsalz)
Schmelzpunkt

ca. 280 °C (Diclofenac-Natriumsalz/Zersetzung)[1]

pKS-Wert

4,15[2]

Löslichkeit

praktisch unlöslich in Wasser (2,37 mg·l−1 bei 25 °C)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[3]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301
P: 301+310[3]
Toxikologische Daten

62,5 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Diclofenac (Name abgeleitet von der englischen chemischen Bezeichnung 2-[2-(2,6-Dichlorophenylamino)phenyl]acetic acid) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Nichtopioid-Analgetika, der bei leichten bis mittleren Schmerzen und Entzündungen eingesetzt wird, beispielsweise bei Rheuma, Prellungen, Zerrungen, Hexenschuss und Arthrose. Seine Wirkung beruht auf einer nichtselektiven Hemmung der Cyclooxygenasen (COX), die im Körper die Entzündungsmediatoren, die Prostaglandine, bilden. Chemisch gehört es zu den Phenylessigsäuren. In Arzneimitteln wird Diclofenac in Form verschiedener Salze verwendet, z. B. als Natriumsalz oder Diethylaminsalz.

Diclofenac-Synthesen

Synthese

Alfred Sallmann und Rudolph Pfister synthetisierten in den 1960er-Jahren in der Schweizer Firma J. R. Geigy AG verschiedene substituierte 2-(Phenylamino)-phenylessigsäuren, darunter 2-{2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]phenyl}essigsäure. Die Verbindungen wurden als Wirkstoffe gegen Rheumatismus und Arthritis durch Patente geschützt.[4] Anstatt der Decarboxylierung der N-(2,6-Dichlorphenyl)-anthranilsäure wird auch eine Reduktion mit Lithiumalanat und Kettenverlängerung mittels Cyanid beschrieben.[5] Die Synthese von Diclofenac wird heute nach einem wesentlich einfacherem Verfahren über 2,6-Dichlordiphenylamin (CAS-Nr. 15307-93-4) aus 2,6-Dichlorphenol über eine Smiles-Umlagerung mit anschließender Stollé-Reaktion mit Chloracetylchlorid durchgeführt (siehe Reaktionsschema).[6]

Pharmakologie

Diclofenac hat eine fiebersenkende (antipyretische), schmerzstillende (analgetische), entzündungshemmende (antiphlogistische) und antirheumatische Wirkung. Ursache dafür ist eine Inhibition der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2, die dadurch keine entzündungsfördernden Prostaglandine mehr herstellen können. Möglicherweise ist Diclofenac direkt am Lipoxygenase-Stoffwechsel beteiligt und unterdrückt die Bildung von Leukotrienen. Die analgetische Wirkung von Diclofenac wird durch Piperin, einem Inhaltsstoff von Pfeffer, erhöht. Grund dafür ist möglicherweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit.[7]

Nebenwirkungen

Typische Nebenwirkungen sind Magen- und Darmbeschwerden, die durch eine Hemmung der unter anderem in der Magenschleimhaut vorkommenden COX-1 hervorgerufen werden. Weiterhin können Störungen bei der Blutbildung und Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, etwa Überempfindlichkeit der Haut gegen Sonnenlicht. Zusätzlich kann es zu starken Erhöhungen von Leberwerten (zum Beispiel der Transaminasen) kommen. Da Schwindel und Müdigkeit auftreten können, ist bei der Bedienung von Maschinen und Teilnahme im Straßenverkehr Vorsicht geboten. Bei Verwendung als topisches Arzneimittel zur Behandlung von Sehnenentzündungen (Tennisarm) kann es zu allergischen Reaktionen durch Rötung der Haut unter Schmerzbildung kommen. In Einzelfällen wird die Funktion der Nieren beeinträchtigt. Selten führt Diclofenac zu Nesselsucht, sehr selten kommt es zu Haarausfall.[8] Sehr selten treten Herzinfarkte auf.[8] In den Vereinigten Staaten muss laut einer Verfügung der US-amerikanischen Food and Drug Administration in der Fachinformation von auf der Haut anzuwendenden Zubereitungen darauf hingewiesen werden, dass systemische Nebenwirkungen auftreten können.[9]

In sehr seltenen Fällen wirkt Diclofenac bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) akut schubauslösend. Bei Personen mit Histaminintoleranz kann die allergenspezifische Histaminfreisetzung bei Allergikern gesteigert werden.[10]

Bei Hunden treten unter Behandlung mit Diclofenac vermehrt gastrointestinale Nebenwirkungen auf im Vergleich zur Behandlung mit anderen für Hunde zugelassenen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID).[11]

Wechselwirkungen

Die Anwendung anderer nichtsteroidaler Antirheumatika − wie Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen − oder die Einnahme zusammen mit Glucocorticoiden erhöht das Risiko von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt. Wechselwirkungen gibt es auch mit Lithium, Phenytoin und Herzglykosiden, deren Serumspiegel durch Diclofenac erhöht werden. Da es sich bei diesen um Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite handelt, kann es zu Überdosierungen kommen. Diclofenac kann die Wirkung von entwässernden und blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen.[8]

Bisher konnten in klinischen Untersuchungen keine Wechselwirkungen zwischen blutgerinnungshemmenden Substanzen wie zum Beispiel Phenprocoumon und Diclofenac gefunden werden,[8] dennoch wird empfohlen, bei gleichzeitiger Anwendung den Gerinnungsstatus engmaschig zu kontrollieren.

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen

Eine Gegenanzeige für die Anwendung von Diclofenac liegt vor, wenn eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff besteht oder in der Vergangenheit Reaktionen wie Bronchospasmus, Asthma oder Nesselfieber nach der Einnahme anderer nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAP) oder Acetylsalicylsäure bekannt geworden sind. Außerdem sollte Diclofenac nicht vor größeren operativen Eingriffen eingenommen werden, da es die Blutungsgefahr vergrößert. Im letzten Trimester (3 Monate) einer Schwangerschaft darf Diclofenac nicht eingesetzt werden.

Für die Anwendung von Diclofenac bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine ausreichenden Studien, deshalb wird die Anwendung für Patienten unter 15 Jahren nicht empfohlen.

Seit 2005 erschienen verschiedene Arbeiten und Metastudien, die eine Erhöhung des Risikos für einen lebensbedrohlichen Herzinfarkt um den Faktor 1,55 nach der Einnahme von Diclofenac aufzeigten.[12][13] 2012 schloss die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) ihre Neubewertung des kardiovaskulären Risikoprofils von NSAR ab.[14] Danach zeigte sich für Diclofenac ein leicht erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Der Pharmakovigilanzausschuss erarbeitete infolgedessen neue Anwendungshinweise für systemisch anzuwendende Diclofenac-haltige Arzneimittel, wonach Risikopatienten (Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien II bis IV, ischämischer Herzerkrankung, peripherer Arterienerkrankung oder einer Erkrankung der Hirngefäße) Diclofenac nicht einnehmen sollen und signifikante Risikofaktoren für Herz- oder Gefäßkrankheiten hinsichtlich der Indikationsstellung besonders zu berücksichtigen sind. Das Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse wurde als dem der COX-2-Hemmer vergleichbar eingestuft.[15][16] Diese Warnhinweise wurden auch von der staatlichen australischen Arzneimittelsicherheitsbehörde TGA (Therapeutic Goods Administration) im April 2015 bekräftigt.[17]

Die Anwendung bei Hunden und Katzen kann massive Magen-Darm-Schädigungen mit teilweise tödlichem Ausgang hervorrufen. Die durch Verabreichung dieses Medikamentes hervorgerufene Schädigung ist einer der häufigsten iatrogenen Notfälle bei Hunden.

Analytik

Für die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung des Diclofenac in den unterschiedlichsten Untersuchungsmaterialien wie z. B. Wasser- und Abwasserproben[18][19] oder Fischplasma[20] werden heute die Kopplungsverfahren zwischen HPLC, Gaschromatographie und Massenspektrometrie nach geeigneter Probenvorbereitung eingesetzt.

Anwendung

Die häufigste Anwendung von Diclofenac erfolgt bei Schmerzen oder Entzündungen, die in Verbindung mit Verletzungen oder Erkrankungen des Bewegungsapparates entstehen. Gerade in diesem Bereich lassen sich Schmerzen durch Verletzungen oder Entzündungen oft nicht klar gegeneinander abgrenzen. Mögliche Einsatzgebiete für Diclofenac sind akute Gelenkentzündungen einschließlich Gichtanfällen, chronisch verlaufende Entzündungen der Gelenke oder schmerzhafte Schwellungen oder Entzündungen nach Verletzungen oder Operationen. Zusätzlich wird Diclofenac bei entzündlichen Formen des Rheumatismus und bei Weichteilrheumatismus verwendet. Es wird auch als „Schmerzgel“ (bei Schmerzen, Entzündungen und Rheuma) vertrieben.

Als Gel (Handelsname Solaraze) wird Diclofenac zur Behandlung der aktinischen Keratose verwendet.

Verschreibungspflicht

In Deutschland sind Diclofenac-haltige Arzneimittel verschreibungspflichtig, ausgenommen sind Formulierungen mit einer Diclofenac-Konzentration bis 5 Prozent zur Anwendung auf der Haut und in bestimmten Anwendungsgebieten. Ferner sind perorale Arzneiformen in Einzeldosen bis zu 25 mg zur Fiebersenkung (für eine maximale Anwendungsdauer von drei Tagen) und zur Schmerzstillung (für eine maximale Anwendungsdauer von vier Tagen) von der Verschreibungspflicht befreit.[21]

In Österreich sind, ausgenommen für die äußerliche Anwendung gegen Schmerzen und Schwellungen nach stumpfen Verletzungen, Muskelverspannungen und Hexenschuss, Diclofenac-haltige Arzneimittel verschreibungspflichtig.[22]

Die EU-Rückstandshöchstmengen-Verordnung für Lebensmittel tierischen Ursprungs erlaubt die Anwendung von Diclofenac bei Rindern und Schweinen, wobei für die gewonnenen Lebensmittel Rückstandshöchstmengen festgesetzt sind.

Auswirkungen auf die Umwelt

Bei den in Abwässern und Klärschlamm regelmäßig gefundenen Rückständen von Arzneimitteln handelt es sich nach Angaben der deutschen Bundesregierung neben Carbamazepin vor allem um Diclofenac.

Im Fall von Diclofenac verlassen 70 Prozent den menschlichen Körper unverändert. Etwa 90 Tonnen des Wirkstoffes werden im Jahr in Deutschland verbraucht, wodurch etwa 63 Tonnen Diclofenac über den Urin in den Wasserkreislauf gespült werden. Da die Kläranlagen darauf nicht ausgelegt sind, gelangen Medikamente und ihre Rückstände fast ungehindert über die Oberflächengewässer auch wieder ins Trinkwasser.[23]

Die wenigen bisher dazu vorliegenden Untersuchungen haben gezeigt, dass auch Pflanzen prinzipiell Arzneistoffe aus dem Boden aufnehmen können.[24]

Die Behandlung von Rindern mit Diclofenac hat unter anderem in Indien in den 1990er Jahren unerwartet zu einem drastischen Rückgang der Geier-Populationen geführt und Schutzmaßnahmen für die Tiere erforderlich gemacht. Die Vögel nahmen den Wirkstoff über die Haustierkadaver auf. Die betroffenen Geier zeigten zuerst gichtähnliche Symptome, bis sie dann an Nierenversagen starben.[25] Die Anwendung in der Tiermedizin ist in Indien seit März 2005 verboten.[26] Nach der Zulassung von Diclofenac für die Tiermedizin in der EU 2014 wird vor ähnlichen Folgen in Spanien gewarnt, wo die größten Geierpopulationen Europas beheimatet sind.[27]

Handelspräparate

Monopräparate
Das ursprüngliche Präparat der Firma Geigy trug und trägt den Namen Voltaren (D, A, CH). Weitere Medikamentennamen sind Agilomed (A), Algefit (A), Allvoran (D), Arthrex (D), Dedolor (A), Deflamat (A), Deflamm (A), Diclac (D), Diclo (D), Difene (A), Difen-Stulln (D, CH), Dolostrip (A), Dolpasse (A), Ecofenac (CH), Effekton (D), Effigel (CH), Fenisole (CH), Flam-X (CH), Flector (D, CH), Fortenac (CH), Inflamac (CH), Jutafenac (D), Monoflam (D), Olfen (CH), Pennsaid (A), Primofenac (CH), Relowa (CH), Rewodina (D), Sandoz Schmerzgel (D), Solaraze (D, A), Tonopan (CH), Tratul (A), Vifenac (CH), Voltfast (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)
Kombinationspräparate
Arthotec (D, A, CH), Combaren (D), Voltaren Plus (D), Dolo-Neurobion (A), Flectoparin (CH), Neodolpasse (A), Neurofenac (A), Olfen (CH), Tobrafen (CH), Voltamicin (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Weblinks

Commons: Diclofenac – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Eintrag DICLOFENAC SODIUM CRS beim Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM)
  2. ↑ a b c Eintrag in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar).
  3. ↑ a b Datenblatt Diclofenac sodium salt bei Sigma-Aldrich (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Abruf nicht angegeben
  4. ↑ NL 6 604 752 (1966), (1966), CH 487 116 (1967) Process for manufactoring substituted phenylacetic acids.; Sallmann A.; Chem. Abstr. 67: 81 925
  5. ↑ CH 492 679 (1966), Sallmann A. Pfister R.; Chem. Abstr. 73:130 782
  6. ↑ EP 0380712 (1989), Grafe, Ingomar; Schickaneder, Helmut; Ahrens, Kurt Henning; Chem. Abstr. 113: 190 940
  7. ↑ S. Pooja, R.P. Agrawal, P. Nyati, V. Savita, P. Phadnis: Analgesic Activity Of Piper Nigrum Extract Per Se And Its Interaction With Diclofenac Sodium And Pentazocine In Albino Mice. The Internet Journal of Pharmacology. 2007, 5(1).
  8. ↑ a b c d Core Safety Profile – Diclofenac, systemic formulations, Arzneimittelsicherheitsangaben für Fachinformationen in der EU.
  9. ↑ Voltaren Gel (diclofenac sodium topical gel) 1% – Hepatic Effects Labeling Changes., 12. April 2009.
  10. ↑ Reinhart Jarisch: Histamin-Intoleranz, Histamin und Seekrankheit. Thieme 2004, ISBN 3-13-105382-8.
  11. ↑ Julia Nakagawa et al.: Nebenwirkungen durch nicht zugelassene nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID) bei 21 Hunden. In: Kleintierpraxis 55 (2010), S. 364–370.
  12. ↑ Hippisley-Cox J, Pringle M, Cater R, Coupland C, Meal A: Coronary heart disease prevention and age inequalities: the first year of the National Service Framework for CHD.Br J Gen Pract. 2005 May; 55(514): 369–375, PMID 15904556.
  13. ↑ Patricia McGettigan, David Henry: Cardiovascular Risk and Inhibition of Cyclooxygenase. In: JAMA. 2006; 296 doi:10.1001/jama.296.13.jrv60011.
  14. ↑ European Medicines Agency finalises review of recent published data on cardiovascular safety of NSAIDs (PDF; 70 kB), 19. Oktober 2012
  15. ↑ New safety advice for diclofenac – CMDh endorses PRAC recommendation (Neue Sicherheitshinweise für Diclofenac – Koordinierungsgruppe der Länderbehörden befürwortet die Empfehlung des Pharmakovigilanzausschusses), Pressemitteilung der europäischen Arzneimittelagentur vom 28. Juni 2013.
  16. ↑ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): Rote-Hand-Brief Neue Kontraindikationen und Warnhinweise nach europaweiter Überprüfung der kardiovaskulären Sicherheit, (PDF; 205 KB).
  17. ↑ Warnhinweise bei der Anwendung nichtsteroidaler Antiphlogistika
  18. ↑ Simazaki D, Kubota R, Suzuki T, Akiba M, Nishimura T, Kunikane S: Occurrence of selected pharmaceuticals at drinking water purification plants in Japan and implications for human health., Water Res. 2015 Jun 1;76:187–200, PMID 25835589.
  19. ↑ Nishi I, Kawakami T, Onodera S: Monitoring the concentrations of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-inhibiting activities in the surface waters of the Tone Canal and Edo River Basin., J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. 2015;50(11):1108–1115, PMID 26191985.
  20. ↑ Chen F, Gong Z, Kelly BC: Rapid analysis of pharmaceuticals and personal care products in fish plasma micro-aliquots using liquid chromatography tandem mass spectrometry., J Chromatogr A. 2015 Feb 27;1383:104–111, PMID 25640994.
  21. ↑ Anlage 1 (zu § 1 Nr. 1 und § 5) Stoffe und Zubereitungen nach § 1 Nr. 1
  22. ↑ Verordnung des Bundesministers für Gesundheit und Umweltschutz vom 30. August 1973 über rezeptpflichtige Arzneimittel
  23. ↑ Meißner, Marc, Arzneimittel in der Umwelt: Natur als Medikamentendeponie, Dtsch Arztebl 2008; 105(24): A-1324.
  24. ↑ Bundesregierung zu Risiken von Diclofenac im Abwasser (PDF) (105 kB).
  25. ↑ WDR/Weltspiegel: Indien, Das Sterben der Geier (Memento vom 22. Juni 2006 im Internet Archive)
  26. ↑ Naturschutzbund Deutschland: Katastrophales Geiersterben in Indien.
  27. ↑ Streck, Ralf, Wissenschaftler warnen vor Geiersterben in Spanien, Telepolis 5. April 2014.
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