Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration

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Klassifikation nach ICD-10
G23.0 Hallervorden-Spatz-Syndrom
ICD-10 online (WHO-Version 2019)
Das WIPI4-Protein ist ein 7-flügliger Beta-Propeller. Es wird durch das WDR45-Gen kodiert und ist für Autophagieprozesse verantwortlich.

Die Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration (BPAN[1]) ist eine seltene Krankheit aus dem Spektrum der NBIA-Erkrankungen.[2][3] Mit bis zu 45 % aller Fälle ist sie die häufigste der NBIA-Varianten.[4] BPAN ist durch Entwicklungsverzögerungen und epileptische Anfälle im Kindesalter mit Bewegungsproblemen, einschließlich Dystonie und Parkinsonismus, gekennzeichnet. Sie wird in der Literatur auch als NBIA5 und Static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood (SENDA) bezeichnet. Erste klinische Erwähnungen stammen aus dem Jahr 2012.[5] Mit einer Prävalenz von höchstens 1/1 000 000[6] ist diese Erkrankung sehr selten. Allein in Deutschland sind weniger als 20 Fälle dokumentiert[7] (Stand: September 2018).

Pathogenese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

BPAN wird in den meisten Fällen durch eine spontane Mutation (de novo) des WDR45-Gens[8] an der Stelle Xp11.23 des X-Chromosoms verursacht. Bei Mädchen wird der Defekt durch einen dominanten, heterozygoten Erbgang über die Keimbahn hervorgerufen. Bei Jungen findet man entweder eine hemizygote Vererbung durch die Keimbahn oder eine Deletion auf dem WDR45-Gen. Bei einigen Patienten wurden Mosaike festgestellt.[9][10] Die Mutation findet man meist bei Mädchen.[11] Es wird vermutet, dass bei Jungen der Gendefekt so gravierend ist, dass sie das Embryonalstadium meist nicht überleben. In sehr seltenen Fällen, insbesondere wenn die Mutter ein Mosaik der Genveränderung aufweist, kann BPAN von den Eltern vererbt werden.[12] Es kann vermutet werden, dass der Anteil der Vererbung über Keimbahnmosaike generell öfter vorkommt als vermutet,[13] so dass zumindest einige solcher Fälle fälschlich als de novo diagnostiziert werden.

Das WDR45-Gen kodiert das Protein WIPI4,[14][15] das eine wichtige Rolle bei der Autophagie in den Nervenzellen des Gehirns spielt.[16][17][18][19] Wegen seiner besonderen Struktur mit sieben flügelartigen Elementen wird es als Beta-Propeller bezeichnet. Durch die Mutation ist die Funktion dieses Proteins beeinträchtigt. Die Schwere der Beeinträchtigung wird offenbar durch den individuellen Gendefekt bestimmt. Studien belegen zudem, dass die Funktion der Mitochondrien sowie des Lysosoms beeinträchtigt ist.[20]

Welche Rolle die in den Nervenzellen angesammelten eisenhaltigen Abfallprodukte für das Krankheitsbild spielen, ist nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass die durch den Gendefekt beeinträchtigte Autophagie die Symptome dominiert. Neben der oxidativen und daher toxischen Wirkung von freiem Eisen[21] wird vermutet, dass ein Mangel von bioverfügbarem Eisen die Funktion von Zellorganellen wie z. B. die Mitochondrien beeinträchtigt.[22][23] Medizinische Studien haben gezeigt, dass die Reduktion von Eisen in den Hirnzellen keinen signifikanten Einfluss auf die Gesundheit der Patienten hat.[24]

Diagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

T1-gewichtete MRT-Aufnahme eines Gehirns eines Patienten, der an BPAN (Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration) leidet. Sie zeigt einen hyperintensiven (hellen) Halo rund um ein gerades Band in der Substantia nigra und der Mittelhirnhaube (Pfeil). Dieser Halo ist ein diagnostisches Kennzeichen für BPAN.[9]
T2-gewichtete MRT-Sequenzen, die Globus pallidus-Hypointensität (A) und Hypointensität der Substantia nigra (B) zeigen (Pfeile). Bei BPAN ist die Substantia nigra meist hypointensiver als der Globus pallidus, was auf einen höheren Eisengehalt hinweist.[9]

Da die Symptome meist unspezifisch sind, ist eine gesicherte Diagnose nur über bildgebende Verfahren und genetische Sequenzierung möglich. Im fortgeschrittenen Stadium sind mittels Magnetresonanztomographie Veränderungen in der Substantia nigra sowie im Globus pallidus erkennbar, die durch die Anlagerung von Eisen entstehen.[9][25] Frühe Anzeichen vor dem Auftreten von nachweisbaren Eisenablagerungen könnten ein Anschwellen der Substantia nigra sowie eine Hyperintensität in einer T2-gewichteten MRT-Aufnahme des Nucleus dentatus sein.[26] Letztendlich kann die Diagnose jedoch nur durch die Identifizierung der Mutation des WDR45-Gens abgesichert werden. Zur Diagnose der häufig auftretenden Epilepsie sind EEGs angezeigt.

Symptome[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Symptome[9][27] setzen üblicherweise bereits im frühen Kindesalter oder mit der Geburt ein. Die allgemeine Entwicklung des Kindes ist von Anfang an beeinträchtigt. Nach einer mehrjährigen stabilen Phase setzt im frühen Erwachsenenalter eine zunehmende Verschlechterung des kognitiven und allgemeinen Zustands ein. Die Symptome sind bei den Betroffenen unterschiedlich stark ausgeprägt. Sie beinhalten u. a.:

Die meisten Kinder entwickeln keine Sprache, manche dagegen könne einzelne Wörter oder maximal kurze Sätze formulieren. Das Verständnis von Sprache ist dagegen oft besser entwickelt. Allgemein ist die Kommunikation jedoch schwierig, da es auch kognitive Schwierigkeiten bei der Nutzung von Gesten oder dem Erlernen von Zeichensprache gibt.

Viele Menschen mit BPAN haben wiederkehrende Anfälle (Epilepsie), die im Kindesalter oder in der frühen Kindheit beginnen. Mehrere verschiedene Arten von Anfällen können während dieser Erkrankung auftreten, auch bei der gleichen Person. Häufig treten zuerst Anfälle auf, die durch hohes Fieber ausgelöst werden. Betroffene Personen können auch generalisierte tonisch-klonische Anfälle (auch Grand-Mal-Anfälle genannt) haben. Diese Art von Anfällen betrifft den gesamten Körper und verursacht Muskelstarre, Krämpfe und Bewusstlosigkeit. Andere Anfallsarten, die bei dieser Erkrankung vorkommen können, sind kurze Bewusstseinslücken wie das Auftreten von Abwesenheitsanfällen (auch Petit-Mal-Anfälle genannt), plötzliche Episoden eines schwachen Muskeltonus (atonische Anfälle), unwillkürliche Muskelzuckungen (myoklonische Anfälle) oder ausgeprägtere Bewegungen, die als epileptische Spasmen bezeichnet werden. Einige Patienten haben Anfallsmuster, die denen bei epileptischen Syndromen wie das West-Syndrom oder das Lennox-Gastaut-Syndrom ähneln.

Krankheitsverlauf[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Gegensatz zu den meisten anderen NBIA-Erkrankungen treten die Symptome bereits mit der Geburt oder in frühester Kindheit auf. Wegen der meist unspezifischen Symptome – insbesondere die Entwicklungsverzögerung – wird die Krankheit zunächst nicht erkannt. Viele Angehörige berichten, dass sowohl Mediziner als auch das persönliche Umfeld oft beschwichtigend reagieren. Mit zunehmendem Alter werden die Einschränkungen jedoch offenbar. Die gängigen Entwicklungsschritte treten später ein oder bleiben aus. Je nach Ausprägung kann dies zu einer schweren Entwicklungsstörung führen, die sich in einer bleibenden Mehrfachbehinderung manifestiert und zu einer Pflegebedürftigkeit führt.

Nach einer Phase von zögerlich einsetzenden Entwicklungsschritten tritt ein Status der Stagnation ein. Etwa im frühen Erwachsenenalter ist eine rapide Verschlechterung des Allgemeinzustands zu erwarten. Die Dystonien und der kognitive Verfall nehmen bis hin zur Demenz zu. Durch Komplikationen kann ein verfrühter Tod eintreten.

Jedoch zeigt sich, dass es keine strikt einheitliche Entwicklung von BPAN gibt, so dass der exakte Krankheitsverlauf bisher nicht prognostizierbar ist. Die verschiedenen Ausprägungen können sehr unterschiedlich ausfallen und sind derzeit noch in der Erforschung.

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Bild zeigt einen Stehtrainer für Kinder. Er wird für therapeutische Zwecke bei Kindern mit Bewegungs- und Stabilitätseinschränkungen genutzt.

Eine spezielle Therapie oder gar Heilung von BPAN existiert derzeit nicht. Die Behandlungen beschränken sich auf die verschiedenen Symptome. Sie schließen Medikamente und therapeutische Anwendungen ein.

Epilepsie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Formen der Epilepsie können sehr unterschiedlich sein. Auch kann ein Patient unter verschiedenen Varianten der Epilepsie leiden. Daher ist es wichtig, die oft komplexe Anfallstätigkeit gut zu diagnostizieren und entsprechend zu behandeln. Diese beinhaltet in erster Linie Medikamente. Viele Betroffene berichten von einer positiven Wirkung einer ketogenen Diät, die ebenfalls von Medizinern zur Verbesserung des Zustands empfohlen wird[28][29][30].

Störung der Sprachentwicklung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Entwicklung von gesprochener Sprache lässt sich offenbar kaum beeinflussen. Dennoch profitieren die Betroffenen von Logopädie, die die Atmung und das Kauen bei der Nahrungsaufnahme schult. Unterstützte Kommunikation kann bei der Überwindung von Verständnisbarrieren helfen. Auch können technische Hilfsmittel wie Computer die Entwicklung der Kommunikation begünstigen. Allerdings werden diese Ansätze oft durch kognitive Beeinträchtigungen erschwert, da dem Patient womöglich zunächst ein Verständnis von Ursache und Wirkung vermittelt werden muss. Hier können Geräte wie ein Step-by-Step nützlich sein. Ergotherapie fördert die kognitive Entwicklung ebenfalls.

Bewegungseinschränkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Physiotherapie sollte so früh wie möglich in Anspruch genommen werden. Sie kann die Beweglichkeit der Muskeln und Gelenke verbessern und fördern. Je nach Einschränkung können Hilfsmittel wie Geh- und Stehtrainer sowie Orthesen den Zustand verbessern. Bei anhaltenden Verkrampfungen wird manchmal Botox in den Muskel gespritzt, was zu einer zeitweisen Erleichterung des Krampfzustands führt.[31]

Interessensverbände und Selbsthilfegruppen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die deutsche Patientenorganisation Hoffnungsbaum e. V. hat gemeinsam mit ACHSE e. V., der Dachorganisation für seltene Erkrankungen, im Jahre 2017 eine patientenorientierte Beschreibung zu NBIA veröffentlicht, die noch einige weitere Details und Informationen enthält.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Literatur und Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  2. Susan J. Hayflick, Michael C. Kruer, Allison Gregory, Tobias B. Haack, Manju A. Kurian: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration: a new X-linked dominant disorder with brain iron accumulation. In: Brain. Band 136, Nr. 6, 1. Juni 2013, ISSN 0006-8950, S. 1708–1717, doi:10.1093/brain/awt095, PMID 23687123, PMC 3673459 (freier Volltext) – (oup.com [abgerufen am 28. April 2018]).
  3. Einführung und Klinische Symptomatik. In: NBIA – Krankheitsbilder. Friedrich-Baur-Institut, Klinikum der Universität München, abgerufen am 28. April 2018.
  4. Allison Gregory, Susan Hayflick: Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders Overview. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle (WA) 2013, PMID 23447832 (englisch, nih.gov [abgerufen am 7. November 2019]).
  5. Tobias B. Haack, Penelope Hogarth, Michael C. Kruer, Allison Gregory, Thomas Wieland: Exome Sequencing Reveals De Novo WDR45 Mutations Causing a Phenotypically Distinct, X-Linked Dominant Form of NBIA. In: The American Journal of Human Genetics. Band 91, Nr. 6, Dezember 2012, ISSN 0002-9297, S. 1144–1149, doi:10.1016/j.ajhg.2012.10.019, PMID 23176820, PMC 3516593 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 28. April 2018]).
  6. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration. In: Orphanet.org. Abgerufen am 27. April 2018.
  7. B. Büchner, Friedrich-Baur-Institut, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, mündl. Kommunikation, 21. September 2018.
  8. WDR45 gene. In: Genetics Home Reference. U. S. National Library of Medicine, abgerufen am 13. Mai 2018 (englisch).
  9. a b c d e Allison Gregory, Manju A. Kurian, Tobias Haack, Susan J. Hayflick, Penelope Hogarth: Beta-Propeller Protein-Associated Neurodegeneration. In: Margaret P. Adam, Holly H. Ardinger, Roberta A. Pagon, Stephanie E. Wallace (Hrsg.): GeneReviews® [Internet]. University of Washington, 16. Februar 2017, ISSN 2372-0697, PMID 28211668 (nih.gov).
  10. Beta-propeller protein-associated neurodegeneration. In: Genetics Home Reference. NIH, U.S. National Library of Medicine, abgerufen am 27. April 2018.
  11. Kjersti Eline Stige, Ivar Otto Gjerde, Gunnar Houge, Per Morten Knappskog, Charalampos Tzoulis: Beta-propeller protein-associated neurodegeneration: a case report and review of the literature. In: Clinical Case Reports. Band 6, Nr. 2, 4. Januar 2018, ISSN 2050-0904, S. 353–362, doi:10.1002/ccr3.1358, PMID 29445477, PMC 5799652 (freier Volltext) – (wiley.com [abgerufen am 28. April 2018]).
  12. Yuri A Zarate, Julie R Jones, Melanie A Jones, Francisca Millan, Jane Juusola: Lessons from a pair of siblings with BPAN. In: European Journal of Human Genetics. Band 24, Nr. 7, 18. November 2015, ISSN 1018-4813, S. 1080–1083, doi:10.1038/ejhg.2015.242, PMID 26577041, PMC 5070893 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 30. April 2018]).
  13. Ian M. Campbell, Bo Yuan, Caroline Robberecht, Rolph Pfundt, Przemyslaw Szafranski: Parental Somatic Mosaicism Is Underrecognized and Influences Recurrence Risk of Genomic Disorders. In: American Journal of Human Genetics. Band 95, Nr. 2, 7. August 2014, ISSN 0002-9297, S. 173–182, doi:10.1016/j.ajhg.2014.07.003, PMID 25087610, PMC 4129404 (freier Volltext).
  14. Tassula Proikas-Cezanne, Scott Waddell, Anja Gaugel, Tancred Frickey, Andrei Lupas: WIPI-1α (WIPI49), a member of the novel 7-bladed WIPI protein family, is aberrantly expressed in human cancer and is linked to starvation-induced autophagy. In: Oncogene. Band 23, Nr. 58, Dezember 2004, ISSN 0950-9232, S. 9314–9325, doi:10.1038/sj.onc.1208331 (nature.com [abgerufen am 13. Mai 2018]).
  15. T. Proikas-Cezanne, Z. Takacs, P. Donnes, O. Kohlbacher: WIPI proteins: essential PtdIns3P effectors at the nascent autophagosome. In: Journal of Cell Science. Band 128, Nr. 2, 15. Januar 2015, ISSN 0021-9533, S. 207–217, doi:10.1242/jcs.146258 (biologists.org [abgerufen am 21. Juni 2019]).
  16. Daniela Bakula, Amelie J. Müller, Theresia Zuleger, Zsuzsanna Takacs, Mirita Franz-Wachtel, Ann-Katrin Thost, Daniel Brigger, Mario P. Tschan, Tancred Frickey, Horst Robenek, Boris Macek & Tassula Proikas-Cezanne: WIPI3 and WIPI4 β-propellers are scaffolds for LKB1-AMPK-TSC signalling circuits in the control of autophagy. In: Nature Communications. Band 8, 31. Mai 2017, ISSN 2041-1723, S. 15637, doi:10.1038/ncomms15637, PMID 28561066, PMC 5460038 (freier Volltext) – (nature.com [abgerufen am 28. April 2018]).
  17. Saikat Chowdhury, Chinatsu Otomo, Alexander Leitner, Kazuto Ohashi, Ruedi Aebersold, Gabriel C. Lander, Takanori Otomoa: Insights into autophagosome biogenesis from structural and biochemical analyses of the ATG2A-WIPI4 complex. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 115, Nr. 42, 5. September 2018, ISSN 1091-6490, S. E9792–E9801, doi:10.1073/pnas.1811874115, PMID 30185561, PMC 6196511 (freier Volltext).
  18. Takanori Otomo, Saikat Chowdhury, Gabriel C. Lander: The Rod-Shaped ATG2A-WIPI4 Complex Tethers Membranes In Vitro. In: Contact. Band 1, 21. Dezember 2018, ISSN 2515-2564, doi:10.1177/2515256418819936, PMID 30766969, PMC 6372110 (freier Volltext) – (sagepub.com).
  19. Shintaro Maeda, Chinatsu Otomo, Takanori Otomo: The autophagic membrane tether ATG2A transfers lipids between membranes. In: eLife. Band 8, 4. Juli 2019, ISSN 2050-084X, doi:10.7554/eLife.45777, PMID 31271352, PMC 6625793 (freier Volltext) – (elifesciences.org).
  20. Philip Seibler, Lena F Burbulla, Marija Dulovic, Simone Zittel, Johanne Heine: Iron overload is accompanied by mitochondrial and lysosomal dysfunction in WDR45 mutant cells. In: Brain. Band 141, Nr. 10, 30. August 2018, ISSN 0006-8950, S. 3052–3064, doi:10.1093/brain/awy230 (oup.com [abgerufen am 28. September 2018]).
  21. Geon Ha Kim, Jieun E. Kim, Sandy Jeong Rhie, Sujung Yoon: The Role of Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases. In: C. Justin Lee, Jong Eun Lee, Byung-Ok Choi (Hrsg.): Experimental Neurobiology. Band 24, Nr. 4, 12. Oktober 2015, ISSN 1226-2560, S. 325, doi:10.5607/en.2015.24.4.325, PMID 26713080, PMC 4688332 (freier Volltext).
  22. Finanziato un progetto sulla BPAN: Lena Burbulla studierà il legame tra ferro e neurodegenerazione. In: Associazione Italiana Sindromi Neurodegenerative da Accumulo di Ferro. 17. August 2019, abgerufen am 22. August 2019 (it-IT).
  23. Finanzierung BPAN-Projekt zum Zusammenhang zwischen Eisen und Neurodegeneration. In: Hoffnungsbaum e.V. 21. August 2019, abgerufen am 22. August 2019 (deutsch).
  24. Petr Dusek, Susanne A. Schneider, Jan Aaseth: Iron chelation in the treatment of neurodegenerative diseases. In: Dirk Schaumlöffel (Hrsg.): Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. Band 38. Elsevier, Dezember 2016, ISSN 0946-672X, S. 81–92, doi:10.1016/j.jtemb.2016.03.010 (sciencedirect.com [abgerufen am 25. September 2018]).
  25. Yuta Ichinose, Michiaki Miwa, Akiko Onohara, Kimiko Obi, Kazumasa Shindo: Characteristic MRI findings in beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN). In: Neurology: Clinical Practice. Band 4, Nr. 2, 1. April 2014, ISSN 2163-0402, S. 175–177, doi:10.1212/01.CPJ.0000437694.17888.9b, PMID 24790802, PMC 4001181 (freier Volltext) – (neurology.org [abgerufen am 28. April 2018]).
  26. Camilla Russo, Anna Ardissone, Elena Freri, Serena Gasperini, Marco Moscatelli, Giovanna Zorzi, Celeste Panteghini, Barbara Castellotti, Barbara Garavaglia, Nardo Nardocci, Luisa Chiapparini: Substantia Nigra Swelling and Dentate Nucleus T2 Hyperintensity May Be Early Magnetic Resonance Imaging Signs of β-Propeller Protein-Associated Neurodegeneration: Early MRI Features in 4 Cases of BPAN. In: Kailash Bhatia, Marcelo Merello, International Parkinson and Movement Disorder Society (Hrsg.): Movement Disorders - Clinical Practice. Band 6, Nr. 1. John Wiley & Sons, Inc., 10. Oktober 2018, S. 51–56, doi:10.1002/mdc3.12693, PMID 30746416, PMC 6335537 (freier Volltext).
  27. BPAN. In: NBIA Disorders. NBIA cure, abgerufen am 28. April 2018 (englisch).
  28. Ketogene Diät bei resistenter Epilepsie wirksam. (Nicht mehr online verfügbar.) In: aerzteblatt.de. Deutscher Ärzteverlag GmbH, 8. Mai 2008, archiviert vom Original am 1. Mai 2018; abgerufen am 30. April 2018. i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.aerzteblatt.de
  29. Elizabeth G Neal, Hannah Chaffe, Ruby H Schwartz, Margaret S Lawson, Nicole Edwards: The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. In: The Lancet Neurology. Band 7, Nr. 6, Juni 2008, ISSN 1474-4422, S. 500–506, doi:10.1016/s1474-4422(08)70092-9 (elsevier.com [abgerufen am 30. April 2018]).
  30. Eunjoo Lee, Hoon-Chul Kang, Heung Dong Kim: Ketogenic Diet for Children with Epilepsy: A Practical Meal Plan in a Hospital. In: Clinical Nutrition Research. Band 5, Nr. 1, 2016, ISSN 2287-3732, S. 60, doi:10.7762/cnr.2016.5.1.60, PMID 26839878, PMC 4731863 (freier Volltext) – (koreamed.org [abgerufen am 30. April 2018]).
  31. Botulinumtoxin (Injektionstherapie). Deutsche Dystonie Gesellschaft e.V., abgerufen am 27. Januar 2019.
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