Clopidogrel

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Strukturformel
S-Clopidogrel structure.svg
Allgemeines
Freiname Clopidogrel
Andere Namen
  • IUPAC: (S)-Methyl-(2-chlorphenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetat
  • (+)-Methyl-(2-chlorphenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetat
  • Latein: Clopidogrelum
Summenformel
  • C16H16ClNO2S

Salze:

  • C16H16ClNO2S·H2SO4
  • C16H16ClNO2S·C6H5SO3H
  • C16H16ClNO2S·HCl
  • 2(C16H16ClNO2S)·C10H6(SO3H)2
CAS-Nummer
  • 90055-48-4 ((±)-(RS)-Base)
  • 113665-84-2 [(+)-(S)-Base]
  • 120202-66-6 (Hydrogensulfat)
  • 744256-69-7 (Besilat)
  • 120202-65-5 (Hydrochlorid)
  • 945775-34-8 (Napadisilat)
PubChem 60606
ATC-Code

B01AC04

DrugBank DB00758
Kurzbeschreibung
  • farbloses Öl [(+)-(S)-Base] [1]
  • farblose Kristalle (Hydrogensulfat) [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Thrombozytenaggregationshemmer

Eigenschaften
Molare Masse
  • 321,83 g·mol−1[(+)-(S)-Base]
  • 419,91 g·mol−1(Hydrogensulfat)
  • 479,06 g·mol−1(Besilat)
  • 358,28 g·mol−1(Hydrochlorid)
  • 931,94 g·mol−1(Napadisilat)
Schmelzpunkt

184 °C [1]

Löslichkeit
  • sehr schlecht in Wasser: 50,78 mg·l−1[2]
  • löslich in Wasser und in Methanol;[1] praktisch unlöslich in Wasser bei neutralem pH, löslich in Wasser bei pH 1[3] (Hydrogensulfat)
  • praktisch unlöslich in Wasser[4] (Besilat)
  • praktisch unlöslich in Wasser bei neutralem pH, löslich in Wasser bei pH 1 und in Methanol[5] (Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [6]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Clopidogrel ist ein Inhibitor des Adenosindiphosphat-(ADP)-Rezeptors vom Subtyp P2Y12 aus der Familie der inhibitorischen Gi-Protein-gekoppelten Purinrezeptoren (GPCR).[7] Dieser Rezeptor vermittelt auf der Oberfläche der Thrombozyten (Blutplättchen) die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation.[8][9] Clopidogrel wirkt daher als Thrombozytenaggregationshemmer.

Clopidogrel zählt zu der Gruppe der Arzneistoffe, die die Hämostase (Blutgerinnung) beeinflussen. Es wird zur Therapie und zur Vorbeugung gegen die Bildung von Blutgerinnseln verwendet. Die thrombozytäre Blutstillung verursacht insbesondere im arteriellen Teil des Gefäßsystems Verschlüsse, die zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall oder auch zu Infarkten in anderen Organen (z. B. Mesenterialinfarkt) führen. Eine dem Clopidogrel vergleichbare aber deutliche schwächere Wirkung hat Acetylsalicylsäure (ASS), die über einen anderen Mechanismus auf Thrombozyten wirkt.

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten]

Clopidogrel ist ein Prodrug. Erst nach Resorption entsteht durch Oxidation über Cytochrom P-450 3A4 und anschließende Hydrolyse der pharmakologisch aktive Metabolit. Potente Hemmstoffe von CYP3A4 (wie etwa Itraconazol, Gemfibrozil, Fluvoxamin, tricyclische Antidepressiva) sind daher in der Lage, die Bioaktivierung von Clopidogrel und damit dessen Wirksamkeit einzuschränken. Der pharmakologisch aktive Metabolit ist dann verantwortlich für die Blockade der Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12-Rezeptor), so dass die ADP-abhängige Thrombozytenaktivierung über den Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplex unterbleibt. Clopidogrel unterscheidet sich hierin vom Wirkungsmechanismus der Acetylsalicylsäure, die die Thrombozytenaggregation über die Blockierung der Cyclooxygenasen COX-1 (und COX-2) hemmt.

Der aktive Metabolit von Clopidogrel

Da die Blockierung des P2Y12-Rezeptors irreversibel ist, bleiben die Thrombozyten während ihrer gesamten Lebensdauer beeinträchtigt. Die Gerinnungsfähigkeit stellt sich erst mit der Neubildung von Thrombozyten im Laufe von 5 bis 7 Tagen wieder ein.[10]

Eine Möglichkeit, die Wirkung von Clopidogrel abzuschätzen, bietet die ADP-induzierte Aggregometrie.

Synthese[Bearbeiten]

Clopidogrel ist chiral; in der Literatur sind vielstufige Synthesewege von Clopidogrel beschrieben.[11] Von den beiden Enantiomeren wird die (S)-(+)-Form pharmazeutisch verwendet, wobei Clopidogrel in der Form eines Salzes, wie z. B. Hydrogensulfat, Besilat (Benzolsulfonat) oder Hydrochlorid, zum Einsatz kommt.

Anwendungsgebiete[Bearbeiten]

Clopidogrel ist angezeigt zur Vorbeugung gegen atherothrombotische Ereignisse:[12]

  • als Monotherapie nach einem kurz zuvor aufgetretenen Herzinfarkt oder bei Bestehen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK). Zur Rezidivprophylaxe eines Schlaganfalles kommt es aufgrund seines Nebenwirkungsprofils nur bei Vorliegen eines erhöhten Rezidivrisikos in Betracht oder wenn zugleich andere Gründe für seine Verordnung vorliegen.
  • in Kombination mit Acetylsalicylsäure[13][14] bei
Da die maximale Wirkung bei einer Dosierung von 75 mg erst zwischen 3 bis 7 Tagen zu erwarten ist, ist bei einem akuten Koronarsyndrom die Gabe einer Ladedosis angezeigt. Nach der üblichen Ladedosis von 300 mg oder – nach der ISAR-REACT-Studie besser – 600 mg Clopidogrel tritt die Wirkung schon nach zwei (bis sechs) Stunden ein.

Studien[Bearbeiten]

Eine signifikant bessere Wirksamkeit gegenüber ASS in der Monotherapie konnte in Studien in der Indikation „symptomatische pAVK“ gesehen werden (CAPRIE-Studie).

Im Rahmen einer koronaren Gefäß-Stent-Einlage werden beide Substanzen gleichzeitig gegeben. Während ASS 100 mg dauerhaft, also nach derzeitigem Kenntnisstand lebenslang nach einer Stentimplantation verabreicht werden sollte, richtet sich die Dauer der Behandlung mit Clopidogrel 75 mg einerseits nach der Art der implantierten Stents (vier Wochen nach reinen Metallstents, in der Regel sechs bis zwölf Monate nach medikamenten-freisetzenden Stents), andererseits nach Akuität des Koronarsyndroms (neun Monate bei akutem Koronarsyndrom). Die genaue Dauer dieser doppelten Thrombozytenaggregationshemmung ist umstritten und Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion.

Im Rahmen eines Schlaganfalls verbessert die doppelte Thrombozytenaggregationshemmung das Behandlungsergebnis nicht und führt zu mehr schweren Blutungen (MATCH-Studie). Aus diesem Grund wird bei Schlaganfallpatienten in der Regel die Monotherapie mit ASS empfohlen. Lediglich bei sog. Hochrisikopatienten wird eine Clopidogrel-Monotherapie in Erwägung gezogen.

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen[Bearbeiten]

Da Clopidogrel die Blutgerinnung hemmt, sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen das Auftreten von Blutungen, beispielsweise Nasenbluten, Magen- oder Darmblutungen, Hämatome (blaue Flecken), Blut im Urin, in wenigen Fällen auch Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in Gelenken. Daneben können Magen-Darm-Beschwerden und gelegentlich Kopfschmerzen, Benommenheit, Schwindel sowie Hautausschläge vorkommen. Eine sehr seltene Nebenwirkung stellt vermutlich die Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom) dar.[15] Im Vergleich zu Acetylsalicylsäure sind Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt unter Clopidogrel seltener.[10]

Eine Behandlung mit Clopidogrel sollte nach rückenmarksnahen Anästhesieverfahren wie der Spinalanästhesie oder Periduralanästhesie erst nach der Entfernung des Katheters begonnen werden. Vor einer rückenmarksnahen Anästhesie sollten mindestens sieben Tage seit der letzten Einnahme von Clopidogrel vergangen sein.[16] Ebenso sollte Clopidogrel sieben Tage vor einer geplanten Operation abgesetzt werden, wenn ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist.[17]

Wenn Clopidogrel überdosiert wird oder z. B. wegen einer Notfall-Operation die Clopidogrel-Wirkung sofort aufgehoben werden soll, besteht das Problem, dass die im Körper befindlichen Thrombozyten unwiederbringlich gehemmt sind. Ein Gegenmittel, um die Wirkung von Clopidogrel aufzuheben ist nicht vorhanden. Da Thrombozyten eine Lebenszeit von 7 bis 10 Tagen haben und neue Thrombozyten nur langsam und kontinuierlich hergestellt werden, dauert es mehrere Tage, bis wieder ausreichend funktionsfähige neue Thrombozyten gebildet wurden. Wenn die Thrombozytenfunktion z. B. wegen einer Notfall-Operation sofort wiederhergestellt werden muss, müssen Fremdblut-Thrombozytenkonzentrate gegeben werden. Dabei ist zu beachten, dass noch 6 Stunden nach der Einnahme von Clopidogrel 50% des Clopidogrels im Blut vorhanden sind (Halbwertszeit) und dadurch die verabreichten neuen Thrombozyten auch gehemmt werden.[18]

Pharmakokinetik[Bearbeiten]

Interaktion zwischen Clopidogrel und Protonenpumpenhemmern[Bearbeiten]

Clopidogrel ist ein Prodrug, welches unter anderem über das Enzym Cytochrom-P-450-2C19 (einem Isoenzym von Cytochrom P450) in seine aktive Form überführt wird. Einige Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielsweise Omeprazol und Lansoprazol, werden ebenfalls über dieses Enzym abgebaut. Bei gleichzeitiger Behandlung mit diesen Arzneistoffen wurden verminderte Plasmaspiegel des aktiven Clopidogrel-Metaboliten gefunden. Es gibt Hinweise aus Studien, dass diese Interaktion klinisch nicht relevant ist.[19][20]

Das Cytochrom P-450-2C19 unterliegt ferner einem ausgeprägten genetischen Polymorphismus. Es kann entweder weniger oder verstärkt gebildet werden. Bei „Poor Metabolizern“ (schlechte Metabolisierer) kann die Konkurrenz zwischen dem Protonenpumpenhemmer und Clopidogrel um das CYP P-450-2C19 die Situation, dass zu wenig Clopidogrel in die aktive Form überführt wird, zusätzlich verschärfen.[21][22][23]

Clopidogrel-Resistenz[Bearbeiten]

In verschiedenen Studien zeigte sich bei 5 bis 44 % der Patienten eine unzureichende Wirkung von Clopidogrel.[24][25][26] Eine Ursache für diese Clopidogrel-Resistenz liegt in dem häufigen Funktionsverlust des Gens CYP2C19, dessen Genprodukt, CYP P-450-2C19, an der Entstehung des aktiven Wirkstoffs aus dem wirkungslosen Prodrug beteiligt ist.[27]

Rund 25% der weißen amerikanischen Bevölkerung und rund 30% der Afro-Amerikanischen Bevölkerung tragen ein CYP2C19 Allel mit verlorener oder reduzierter Funktion des Enzyms bei der Verarbeitung von Clopidogrel. Ob bei einer Teilresistenz durch höhere Dosen eine Wirkungssteigerung erzielt werden könnte ist unklar.[28] Seit Anfang 2013 gibt es einen Test, mit dem die individuelle Aktivität des CYP 2C19 bestimmt werden kann, um die eventuelle Unwirksamkeit des Clopidogrels zu bestimmen.

Entwicklung und Vermarktung[Bearbeiten]

Clopidogrel wurde nach Ticlopidin (Markteintritt 1993) als dessen Strukturvariante gemeinsam von Sanofi-Aventis und Bristol-Myers Squibb entwickelt, es unterscheidet sich durch eine Methylformiat-Seitenkette von diesem. Als Clopidogrel-haltige Arzneimittel kamen erstmals 1998 Plavix bzw. Iscover auf den Markt, die zu den ersten zählen, die über das 1995 eingeführte zentrale Zulassungsverfahren EU-weit zugelassen wurden.

Nachdem in Deutschland bereits im Mai 2008 die ersten Zulassungen für Clopidogrel-haltige Generika erteilt wurden, hatte der Erstanbieter Sanofi-Aventis per Rechtsmittel vergeblich versucht, deren Markteinführung zu verhindern, weil er den neuen Anbietern und der Zulassungsbehörde einen Verstoß gegen den arzneimittelrechtlich zugestandenen 10-jährigen Unterlagenschutz (der im Juli 2008 endete) auf das Dossier des Originalprodukts unterstellte. Allerdings hatten die neuen Präparate die arzneimittelrechtliche Vermarktungserlaubnis nicht über eine auf die klinischen Daten des Erstanbieters bezugnehmende Zulassung erhalten, sondern über das Verfahren der Neuzulassung, wobei allerdings lediglich eine in Indien erstellte Vergleichsstudie mit 46 Probanden von Clopidogrelbesilat mit Clopidogrelhydrogensulfat vorgelegt wurde.[29] Der frühe Marktzugang war brisant vor dem Hintergrund, dass Plavix das Arzneimittel mit dem weltweit zweitgrößten Umsatz darstellt. Die neu zugelassenen Präparate waren anfangs rund ein Fünftel billiger als die Originalpäparate.

Während Sanofi-Aventis und Bristol-Myers Squibb Clopidogrel in Form seines Hydrogensulfat-Salz in Iscover bzw. Plavix einsetzen, enthalten die Generika andere Salze. Patentrechte der Erstanbieter sind dadurch nicht verletzt. Belege für eine unterschiedliche Wirksamkeit gibt es nicht.[30][31]

Sanofi Aventis entwickelte ferner ein Mittel bestehend aus der fixen Kombination von 75 mg Clopidogrel und 75 oder 100 mg Acetylsalicylsäure, das die kombinierte Erhaltungstherapie (siehe Anwendungsgebiete) mit einer einzigen Tablette ermöglicht.[32][33]

Kosten-Nutzen-Vergleich[Bearbeiten]

Clopidogrel 75 mg ist mit etwa 247 € pro 100 Tabletten als Originalpräparat etwa 80 mal so teuer und als Generikum mit etwa 180 € etwa 60 mal so teuer wie ASS 100 mg (als Generikum etwa 3 € je 100 Tabletten) (Stand 09/2009).

Im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) untersuchte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), ob dieser 60 bis 80-fach höhere Preis gegenüber Acetylsalicylsäure (ASS) gerechtfertigt ist oder ob dieses Präparat keinen überlegenen Nutzen gegenüber einer Behandlung mit ASS besitzt. Im am 30. Juni 2006 veröffentlichten Abschlussbericht kommt das Institut zu dem Schluss: „Die Langzeittherapie mit Clopidogrel (Monotherapie) hat im Vergleich zu einer Behandlung mit ASS bei Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit einen Zusatznutzen in Bezug auf die Reduktion des Risikos für vaskuläre/thromboembolische Ereignisse.“ Jedoch, so der Bericht weiter, liege für eine Reduzierung der Gesamtsterblichkeit kein Nachweis vor.[34]

Handelsnamen[Bearbeiten]

Monopräparate
  • 75 mg: Plavix (EU, CH), Iscover (EU), Clogombix (A), diverse Generika
  • 300 mg: Plavix (EU, CH), Iscover (EU)
Kombinationsarzneimittel
  • 75 mg Clopidogrel + 75 mg oder 100 mg Acetylsalicylsäure: DuoPlavin (EU, CH), DuoCover (EU)

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 403, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. DrugBank.
  3. Wissenschaftlicher Beurteilungsbericht für Iscover der Europäischen Arzneimittelagentur, 24. Oktober 2006.
  4. Wissenschaftlicher Beurteilungsbericht für Clopidogrel ratiopharm der Europäischen Arzneimittelagentur, 16. Oktober 2009.
  5. Wissenschaftlicher Beurteilungsbericht für Clopidogrel DURA der Europäischen Arzneimittelagentur, 14. Oktober 2009.
  6. a b Datenblatt (±) Clopidogrel hydrogensulfate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 25. Mai 2011 (PDF).
  7. Murugappa S, Kunapuli SP: The role of ADP receptors in platelet function. In: Front. Biosci.. 11, Nr. 1, 2006, S. 1977–1986. doi:10.2741/1939. PMID 16368572.
  8. Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D, Li G, England L, Ramakrishnan V, Yang RB, Nurden P, Nurden A, Julius D, Conley PB: Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs. In: Nature. 409, Nr. 6817, 2001, S. 202–207. doi:10.1038/35051599. PMID 11196645.
  9. Nicholas RA: Identification of the P2Y(12) receptor: a novel member of the P2Y family of receptors activated by extracellular nucleotides. In: Mol. Pharmacol.. 60, Nr. 3, 2001, S. 416–420. PMID 11502870.
  10. a b Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Schäfer-Korting: Mutschler Arzneimittelwirkungen, 9. Auflage, 2008, ISBN 3-8047-1952-X, S. 512.
  11.  Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernhard Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. Syntheses, Patents and Applications of the most relevant APIs. Kompl. überarb. 5. Auflage. Thieme, Stuttgart/New York 2009 (Originaltitel: Pharmazeutische Wirkstoffe. Synthesen, Patente, Anwendungen.), ISBN 978-3-13-558405-8, S. 526−528, DNB 989316424, LCCN 2009-417941, OCLC 301812254 (1.722 Seiten; engl. Ausgabe basiert auf der nicht weiter aktualisierten neubearb. u. erw. 2. dt. Aufl. von 1995, ISBN 978-3-13-558402-7).
  12. Yusuf S. et al., Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-Segment elevation, N Engl J Med 2001; 345(7): 494-502; PCI CURE, Mehta S. et al. Effects of pretreatment with clopidogreland aspirin followed by long-term therapy in patientsundergoing percutaneous coronary intervention:the PCI-CURE study. The Lancet 2001; 358: 527-533.PubMed und CLARITY, Sabatine, M.S. et al., Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation, N Engl J Med2005; 352: 1179-1189.
  13. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, Leitlinien.
  14. Clopidogrel plus Acetylsalicylsäure bei akutem Koronarsyndrom.
  15. Produktinformation Iscover® (PDF; 757 kB), Stand September 2009, auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur.
  16. Gogarten, Wiebke; Van Aken, Hugo K.: Perioperative Thromboseprophylaxe – Thrombozytenaggregationshemmer – Bedeutung für die Anästhesie. AINS – Anästhesiologie – Intensivmedizin – Notfallmedizin – Schmerztherapie, Ausgabe 04, April 2012, S. 242–254. Print ISSN 0939-2661, Online ISSN 1439-1074DOI: 10.1055/s-002-23167.
  17. Fachinformation Iscover 75 mg, Stand Mai 2011.
  18. Fachinformation Iscover 75 mg, Stand Mai 2011.
  19. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al.: Clopidogrel with or without Omeprazole in Coronary Artery Disease. In: N Engl J Med. Oktober 2010. doi:10.1056/NEJMoa1007964. PMID 20925534..
  20. Larry Husten: ESC: TIMI study offers reassurance on concominant use of PPIs and antiplatelets, CardioBrief 31. August 2009.
  21. Gilard M, et al.:Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256–260, PMID 18206732.
  22. New study: A common class of GI medications reduce protection against heart attack in patients taking widely prescribed cardiovascular drug Medco Health Solutions, 11. November 2008.
  23. FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug, Safety Announcement, U.S. Food and Drug Administration, 12. März 2010.
  24. Lee JM, Park S, Shin DJ, Choi D, Shim CY, Ko YG, et al. Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrel resistance after drug-eluting stent implantation in Koreans. Am J Cardiol. 2009;104:46–51.
  25. Mobley JE, Bresee SJ, Wortham DC, Craft RM, Snider CC, Carroll RC. Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization. Am J Cardiol. 2004;93:456–458.
  26. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramírez C, Barrera-Ramirez C, Sabaté M, et al. Identification of low responders to a 300-mg clopidogrel loading dose in patients undergoing coronary stenting. Thromb Res. 2005;115:101–108.
  27. Kyoung-Jin Park, Hae-Sun Chung, Suk-Ran Kim, Hee-Jin Kim, Ju-Yong Han und Soo-Youn Lee (2011): Clinical, Pharmacokinetic, and Pharmacogenetic Determinants of Clopidogrel Resistance in Korean Patients with Acute Coronary Syndrome. Korean J Lab Med 31(2):91-94; PMC 3116006 (freier Volltext).
  28. Jeffrey I. Weitz : Antiplatelet, Anticoagulant and Fibrinolytic Drugs in Anthony S. Fauci et al. (Hrsg.) : Harrison's Principles of Internal Medicine, 18. Auflage, New York, 2012, S. 990f
  29. Assessment Report for Clopidogrel Acino (PDF; 502 kB), Europäische Arzneimittelagentur, 2008.
  30. Baumgärtel,C., Clopidogrel Generika, WGKK, Christoph Baumgärtel.
  31. Baumgärtel,C., Generic clopidogrel– The Medicines Agency’s Perspective, GaBI Journal, Volume 1, 2012, Issue 2, 89-91 (PDF; 151 kB).
  32. DuoCover: Produktinformation und Öffentlicher Beurteilungsbericht der Europäischen Arzneimittelagentur, 31. März 2010 (PDF; 740 kB).
  33. DuoPlavin: Produktinformation und Öffentlicher Beurteilungsbericht der Europäischen Arzneimittelagentur (PDF; 72 kB), 31. März 2010.
  34. Abschlussbericht Clopidogrel versus ASS in der Sekundaerprophylaxe.pdf IQWiG. Clopidogrel versus Acetylsalicylsäure in der Sekundärprophylaxe vaskulärer Erkrankungen. Abschlussbericht A04/01A. Köln: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Juni 2006.
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