Modafinil

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Wechseln zu: Navigation, Suche
Strukturformel
Struktur der beiden Enantiomeren von Modafinil
1:1-Gemisch aus (R)-Form (links)
und (S)-Form (rechts)
Allgemeines
Freiname Modafinil
Andere Namen
  • IUPAC: (RS)-2-[(Diphenylmethyl) sulfinyl]acetamid
  • Latein: Modafinilum
Summenformel C15H15NO2S
CAS-Nummer
PubChem 4236
ATC-Code

N06BA07

DrugBank APRD00534
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, kristallines, polymorphes Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Psychostimulans

Wirkmechanismus

weitgehend unbekannt

Eigenschaften
Molare Masse 273,35 g·mol−1
Dichte

1,342 g·cm−3 (Enantiomer)[2]

Schmelzpunkt
Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [6]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten

> 800 mg·kg−1 (LD50Mausi.v.)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Modafinil ist ein Arzneistoff zur Behandlung der Narkolepsie. Die Substanz gehört zu einer Gruppe psychostimulierender Medikamente, die sich in der Molekülstruktur von den Amphetamin-artigen Stimulanzien deutlich unterscheidet. Modafinil ist der Hauptmetabolit von Adrafinil, das in Frankreich seit den 1980er Jahren im Handel ist und dort zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt wird.[7]

Indikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Modafinil ist zugelassen zur Behandlung

Rote-Hand-Brief vom 7. Februar 2011:[8] Eine Risikobewertung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) kam zu dem Ergebnis, dass das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Modafinil nicht länger als günstig angesehen wird für die Behandlung folgender Erkrankungen:

  • des mittelschweren bis schweren obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms (OSAS) mit exzessiver Schläfrigkeit trotz adäquater nCPAP-Therapie,
  • des mittelschweren bis schweren chronischen Schichtarbeiter-Syndroms mit exzessiver Schläfrigkeit bei Patienten mit Nachtschicht-Wechsel (SWSD), wenn andere schlafhygienische Maßnahmen zu keiner Besserung geführt haben.

In den USA ist Modafinil hingegen weiterhin zugelassen für die Behandlung der exzessiven Schläfrigkeit, die bei Narkolepsie, beim obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom oder beim chronischen Schichtarbeiter-Syndrom auftritt.[9]

Eine Verordnung bei anderen Krankheiten (z. B. Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS), ADHS[10] oder Depression) geschieht off-Label und wird von den Krankenkassen normalerweise nicht erstattet (Regresshaftung der Ärzte). Im Februar 2007 wurde die Herstellerfirma von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) wegen rechtswidriger Werbung für die Anwendung von Modafinil in anderen als den zugelassenen Indikationen offiziell abgemahnt.[11]

Kontraindikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Modafinil darf bei anamnestisch bekannten Abhängigkeitserkrankungen nicht angewendet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Prazosin darf nicht erfolgen.

Modafinil darf nur mit Vorsicht angewendet werden, wenn der Patient an schweren Angstzuständen leidet oder psychotische Vorerkrankungen bekannt sind. Bei schweren Leber- oder Nierenerkrankungen, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen darf Modafinil ebenfalls nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.[12]

Als Nebenwirkung tritt eine dosisabhängige Erhöhung von Leberfunktionsindikatoren wie der Alkalischen Phosphatase und der γ-Glutamyltransferase (GGT) in der Blutanalyse auf, deren letztere auch typisch für regelmäßigen Alkoholgenuss wäre.[13]

Modafinil ist nach dem Auftreten von Hautausschlägen sofort abzusetzen, da sonst lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können.[14]

Pharmakodynamik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der genaue Wirkmechanismus von Modafinil ist nicht bekannt. Ein Teil der Wirkung wird durch einen zentral vermittelten, selektiven α1-Agonismus verursacht.[15]

Pharmakokinetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Modafinil wird schnell absorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird zwei bis vier Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkstoff weist eine mäßige Bindung an Plasmaproteine (ca. 60 %) auf, vor allem an Albumin. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei einmaliger Einnahme 10–12 Stunden, bei fortlaufender Einnahme im Steady-State 15 Stunden. Wirksame Metaboliten sind nicht bekannt.[16]

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Synthese von racemischen Modafinil geht vom Benzhydrol aus, welches mit Chloressigsäure und Thioharnstoff zur 2-(Diphenylmethylthio)-essigsäure umgesetzt wird. Diese wird über das Säurechlorid in das entsprechende Säureamid umgewandelt. Die anschließende Oxidation mit Wasserstoffperoxid ergibt das Sulfoxid.[17] Dabei entsteht das Racemat, eine 1:1-Mischung von (R)-Enantiomer und (S)-Enantiomer des Arzneistoffs.

Modafinil Synthese 01.PNG

Die Herstellung von Enantiomeren-reinem Modafinil geht von der racemischen 2-(Diphenylmethylsulfinyl)-essigsäure aus, welche mit (R)-4-Phenyl-thiazolidin-2-thion in Gegenwart von DCC gekuppelt wird. Das resultierende Diastereomerenpaar kann chromatographisch getrennt werden. Enantiomerenreines Modafinil ergibt sich dann durch die Umsetzung der reinen Diastereomeren mit Ammoniakwasser.[4]

Rechtsstatus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In Deutschland wurde Modafinil im März 2008 aus den betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften entlassen und in die normale Verschreibungspflicht (Rezeptpflicht) überführt.[18]

In der Schweiz ist Modafinil in die Abgabekategorie A eingestuft, ein Rezept berechtigt somit zum einmaligen Bezug in der Apotheke.

Auch in vielen anderen Ländern ist Modafinil in der gängigen Weise rezeptpflichtig. In den USA unterliegt Modafinil einer Verschreibungspflicht nach einem abgestuften System, das der deutschen Betäubungsmittelverschreibung entspricht. Es wird dort in die niedrigste Kategorie (Schedule) C IV eingestuft.

Der Arzneistoff Adrafinil kann in vielen Ländern rezeptfrei gekauft werden.[19] In seiner Wirkung entspricht es Modafinil, jedoch setzt aufgrund der Metabolisierung die Wirkung verzögert ein.[20]

Hersteller[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Hersteller ist Cephalon Frankreich (vormals Laboratoire L.Lafon). Vertreiber war früher die Merckle GmbH in Blaubeuren. Seit 2002 vertreibt die deutsche Tochtergesellschaft der amerikanischen biopharmazeutischen Firma Cephalon, die Cephalon GmbH, Martinsried, das Medikament.

In den USA wurde Modafinil 1993 von Frank Baldino, dem Gründer des Unternehmens Cephalon, lizenziert. 2006 erzielte Cephalon allein mit Modafinil einen Umsatz von 727 Millionen US-Dollar. Modafinil durfte bis 2011 ausschließlich von Cephalon vertrieben werden.[21]

Derivate[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das (R)-Enantiomer des Modafinil, Armodafinil (Nuvigil®), wurde am 15. Juni 2007 von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA zugelassen.

Nichttherapeutischer Gebrauch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Modafinil wird auf Grund seiner wach haltenden und konzentrationsfördernden Wirkung mitunter als Nootropikum angewendet. Ähnlich wie Methylphenidat wird es vor Klausuren oder der Arbeit konsumiert, um die Leistungsfähigkeit zu verbessern.[22] In einer placebokontrollierten Studie wurden teilweise positive Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei einer Dosierung von 100–200 mg gefunden.[23]

In den USA stieg der Umsatz mit Provigil (amerikanischer Handelsname von Modafinil) von 196 Millionen Dollar im Jahr 2002 auf 988 Millionen Dollar im Jahr 2008. In Studien gab es Hinweise auf ein Abhängigkeitspotential. Die Langzeitwirkung von Modafinil wurde nicht untersucht; dennoch empfiehlt das US-Militär seinen Soldaten die Einnahme von Provigil vor langen Einsätzen mit hoher Stressbelastung.

Im Sport gilt Modafinil als verbotene Dopingsubstanz. Inzwischen wurden Dopingfälle bekannt. Ein prominenter Fall ist die US-Leichtathletin und Sprint-Weltmeisterin Kelli White.

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Vigil (D), Modasomil (A, CH), Provigil (USA), Alertec (CAN), sowie ein Generikum (A)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c d Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 5. Ausgabe. 5.0–5.7, 2006.
  2. Y. In, K. Tomoo, T. Ishida, Y. Sakamoto: Crystal and Molecular Structure of an (S)-(+)-Enantiomer of Modafinil, a Novel Wake-Promoting Agent. In: Chem. Pharm. Bull. 52, 2004, S. 1186–1189.
  3. a b Eintrag zu Modafinil. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. September 2014.
  4. a b A. Osorio-Lozada, T. Prisinzano, F. Olivo: Synthesis and determination of the absolute stereochemistry of the enantiomers of afrafinil and modafinil. In: Tetrahedron Asym, 15, 2004, S. 3811–3815, doi:10.1016/j.tetasy.2004.10.019.
  5. a b c d Physicians’ Desk Reference. 62. Auflage, Thomson Health Care Inc., Montvale NJ 2008, S. 988
  6. a b Datenblatt Modafinil bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 29. Mai 2011 (PDF).
  7. Adrafinil: A Novel Vigilance Promoting Agent. CNS Drug Reviews 5(3);193.
  8. Nutzen-Risiko-Profil in den verschiedenen Indikationen neu bewertet. (PDF; 100 kB) Rote-Hand-Brief vom 7. Februar 2011.
  9. Fachinformation Provigil FDA (PDF; 245 kB).
  10. J. Biederman, S. R. Pliszka: Modafinil improves symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder across subtypes in children and adolescents.. In: J Pediatr. 152, Nr. 3, 2008, S. 394–399. doi:10.1016/j.jpeds.2007.07.052. PMID 18280848.
  11. Warning Letter: Provigil® (modafinil) Tablets. (PDF; 6,3 MB) Food and Drug Administration, 27. Februar 2007.
  12. Präparateinformationen zu VIGIL® der Gelben Liste.
  13. Beipackzettel Vigil.
  14. Deutsches Ärzteblatt (25. Oktober 2007):Lebensgefährliche Reaktionen auf Narkolepsiemedikament.
  15. Mutschler, Ernst: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie, klinische Pharmakologie, Toxikologie. 10. Auflage. Stuttgart. 2013.
  16. Fachinformation Vigil, Stand Januar 2011.
  17. A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher: Pharmaceutical Substances. Thieme Medical Publishers 2001, ISBN 1-58890-031-2.
  18. Einundzwanzigste Verordnung zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften (21. BtMÄndV).
  19. en:Adrafinil#Legal status
  20. Adrafinil
  21. Jörg Auf dem Hövel: Gehirn-Doping: Augen geradeaus. Telepolis, 23. Oktober 2007.
  22. dak.de (Memento vom 26. Juni 2011 im Internet Archive) (PDF).
  23. D. C. Turner, T. W. Robbins, L. Clark, A. R. Aron, J. Dowson, B. J. Sahakian: Cognitive enhancing effects of modafinil in healthy volunteers. In: Psychopharmacology. Bd. 165, Nummer 3, Januar 2003, S. 260–269, doi:10.1007/s00213-002-1250-8. PMID 12417966.
Gesundheitshinweis Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose. Bitte hierzu diese Hinweise zu Gesundheitsthemen beachten!