Homocystein

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Strukturformel
Struktur von L-Homocystein
Strukturformel von L-Homocystein
Allgemeines
Name L-Homocystein
Andere Namen
  • (S)-2-Amino-4-mercaptobuttersäure
  • (S)-2-Amino-4-mercaptobutansäure
Summenformel C4H9NO2S
CAS-Nummer
Kurzbeschreibung

farblose Kristalle[1]

Eigenschaften
Molare Masse 135,18 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

233 °C (Racemat)[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

L-Homocystein (Hcy) ist eine natürlich vorkommende (nicht proteinogene) α-Aminosäure. Sie ist im Stoffwechsel ein Zwischenprodukt des Ein-Kohlenstofftransfers und entsteht durch S-Demethylierung von L-Methionin als Methyldonor. Erhöhte Blutwerte für Homocystein können eine Schädigung der Blutgefäße zur Folge haben. Es steht auch in engem Zusammenhang mit Depressionen und Demenzerkrankungen im Alter. Normale Laborwerte bei der Blutuntersuchung liegen zwischen 5 und 10 µmol·l−1. Zur Regulierung des Homocysteinspiegels im Blut ist eine ausreichende Versorgung mit Betain und den Vitaminen B12, B6 sowie Folsäure erforderlich.[3][4] Eine Therapie mit den genannten Wirkstoffen zur Krankheitsprävention ist wissenschaftlich umstritten.

Zwei Moleküle Homocystein können sich über eine Disulfidbrücke zum Homocystin verbinden. Bei erhöhtem Homocysteinspiegel im Blut wird Homocystin mit dem Urin ausgeschieden (Homocystinurie).

Geschichte[Bearbeiten]

Homocystein wurde 1932 von Vincent du Vigneaud bei seinen Arbeiten über schwefelhaltige Verbindungen entdeckt. Doch erst 1962 erkannten Carson und Neil den Zusammenhang zwischen Homocystein und bestimmten Erkrankungen. Sie fanden deutlich erhöhte Homocystinwerte im Urin einer Gruppe von Kindern mit geistiger Behinderung und postulierten einen Enzymdefekt – die klassische Homocystinurie, verursacht durch einen Defekt der Cystathionin-β-Transferase.[5][6][7]

Eigenschaften[Bearbeiten]

Chemische Eigenschaften[Bearbeiten]

Homocystein liegt überwiegend als „inneres Salz“ bzw. Zwitterion vor, dessen Bildung dadurch zu erklären ist, dass das Proton der Carboxygruppe an das einsame Elektronenpaar des Stickstoffatoms der Aminogruppe wandert.

Zwitterionen von L- bzw. D-Homocystein

Zwitterionen von L-Homocystein (links) bzw. D-Homocystein (rechts)


Im elektrischen Feld wandert das Zwitterion nicht, da es als Ganzes ungeladen ist. Genaugenommen ist dies am isoelektrischen Punkt (bei einem bestimmten pH-Wert) der Fall, bei dem das Homocystein auch seine geringste Löslichkeit in Wasser hat. Durch seine im Vergleich zu Cystein zusätzliche CH2-Gruppe kann Homocystein einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, ein sogenanntes Thiolacton.[8] Diese Cyclisierungsreaktion verhindert die Bildung stabiler Peptidbindungen. Ein Protein, das Homocystein enthält, hat demnach die Tendenz, sich aufzuspalten.

Biochemische Bedeutung[Bearbeiten]

Aus L-Homocystein und Methyl-FH4 kann durch das Enzym Methionin-Synthase die Aminosäure L-Methionin in einer Remethylierung gebildet werden. Die Methionin-Synthase benötigt Vitamin B12 als Coenzym. Alternativ kann Homocystein in Leber und Niere über die Betain-Homocystein-Methyltransferase zu Methionin umgewandelt werden. Coenzym für diese Reaktion ist Betain. Abgebaut wird Homocystein über die Transsulfurierung, einen rein Vitamin-B6-abhängigen Schritt.

L-Methionin wird einerseits zur Proteinsynthese, andererseits zur Bildung von S-Adenosylmethionin (SAM) biochemisch genutzt. SAM ist der wichtigste Donator für Methylgruppen im zellulären Stoffwechsel. Hat es seine Methylgruppe abgegeben, entsteht S-Adenosylhomocystein (SAH), das zu Adenosin sowie L-Homocystein hydrolysiert wird.

Synthese von Homocystein ausgehend von SAM

SAH hemmt Methylierungsreaktionen, sein Abbau zu Homocystein ist also zwingend notwendig, um Methylierungsreaktionen aufrechterhalten zu können. Ist der Abbau von Homocystein gestört, sind auch die wichtigen Methylierungsreaktionen in der Zelle gestört.[9]

Homocystein und Genetik[Bearbeiten]

Genetischer Polymorphismus im Homocysteinstoffwechsel kann unter bestimmten Bedingungen die Enzymfunktion und somit auch den Homocysteinstoffwechsel beeinflussen. Meist führt eine Veränderung der genetischen Information zu einer Verlangsamung im Abbau des Homocysteins und somit zu einem Anstieg der Homocysteinkonzentration im Blut. Klinisch relevante Polymorphismen sind vor allem im Enzym MTHFR (Methylentetrahydrofolat-Reduktase) zu finden.[10] Die häufigste vorkommende Mutation ist der Aminosäurenaustausch Alanin gegen Valin an der Position 677. Diese Form des Enzyms ist thermolabil und führt zu einer bis zu 50 % verminderten Leistung bei 37 °C (Körpertemperatur).

Homocystein und äußere Faktoren[Bearbeiten]

Aufgrund äußerer Faktoren kann es zu einer milden bis moderaten Erhöhung der Homocysteinkonzentration im Blut kommen. Zu bedenken ist, dass eine Erhöhung des Homocysteinwertes in vielen Fällen ein multifaktorell ausgelöstes Phänomen ist. Erhöhte Homocysteinwerte findet man bei Alkoholkonsum,[11][12] Rauchen, häufigem Genuss von Kaffee, Bewegungsarmut und Übergewicht. Auch bestimmte Medikamente können die Homocysteinkonzentration beeinflussen. Häufig führt ein Mangel an Folsäure und Cobalamin (der auch durch Entzündungsprozesse hervorgerufen werden kann)[13] zum Anstieg der Homocysteinwerte.[9] Beim Auftreten stark erhöhter Homocysteinwerte spricht man von Hyperhomocysteinämie.

Homocystein als Risikofaktor[Bearbeiten]

Homocystein kann eine direkte toxische Schädigung der Gefäßwand hervorrufen und auf verschiedenen Wegen zu einer erhöhten Thromboseneigung führen. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit sind bereits bei leicht erhöhtem Homocysteinspiegel mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse belastet, während die Datenlage bei völlig gesunden Menschen uneinheitlich ist.[14] Bei einem Homocysteinspiegel von über 15 µmol/l besteht einheitlich in mehreren Studien ein erhöhtes Risiko.

Obgleich Folsäure und B-Vitamine den Homocysteinspiegel nachweislich senken, ist die Datenlage zur gefäßschützenden Wirkung uneinheitlich. Teilweise kann kein Effekt auf das Herzinfarktrisiko, wohl aber zur Senkung des Schlaganfallrisikos (bis zu 25 % Reduktion) dargestellt werden.[15] Eine systematische Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration ergab, dass die Supplementierung von B-Vitaminen für die Prävention von Herz-Krankheiten keine Rolle spielt.[16] Hingegen zeigte eine Metaanalyse aus dem gleichen Jahr, dass die Einnahme von Folsäure bei Patienten mit bekannten Gefäßschäden und hohem Gefäßrisiko, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion, das Fortschreiten der Arteriosklerose verhindern kann.[17]

Eine Studie mit Patienten, die an Multiple Sklerose erkrankt sind, hat ergeben, dass der Homocysteinspiegel mit dem Grad von Depression korreliert. Allerdings zeigte sich kein Zusammenhang mit deren Vitamin B12- und Folsäurewerten und dem Grad der Behinderung, was auf einen bisher unbekannten Faktor für den erhöhten Homocysteinspiegel schließen lässt.[18]

Kinder, die einen Schlaganfall erlitten haben, weisen signifikant häufiger eine Störung im Homocysteinstoffwechsel auf als Gesunde.[19] Bei Schwangeren korrelieren erhöhte Homocysteinkonzentrationen mit einem erhöhten Risiko einer Fehlgeburt sowie der Entwicklung von Schwangerschaftskomplikationen wie der Eklampsie.[20] Eine Erhöhung der Homocysteinwerte im Blut der Mutter ist ebenso ein Risikofaktor für die Entstehung von Neuralrohrdefekten beim Kind.[21]

Patienten mit leichter kognitiver Störung und erhöhtem Risiko für die Alzheimer-Krankheit wurden in einer Studie 2 Jahre lang mit B-Vitaminen oder Placebo behandelt. Es zeigte sich, dass der durchschnittliche Verlust an Gehirnmasse in den für Alzheimer relevanten Gehirnarealen in der B-Vitamin-Gruppe deutlich geringer war und dieses Ergebnis mit der Senkung des erhöhten Homocysteinspiegels korrelierte.[22]

Migränepatienten mit Aura und erhöhtem Homocysteinspiegel profitierten in einer Placebo kontrollierten Studie von Vitamin B6, B12 und Folsäure. Nach Senkung des Homocysteinspiegels um 39% reduzierten sich die Migäneanfälle um 50%.[23]

Ein erhöhter Homocysteinspiegel ist ein Risikofaktor bei der Entstehung aller Stadien von Makuladegeneration.[24][25] Die Gabe eines Vitamin-B-Komplexes (Vitamin B6 - Pyridoxin, Vitamin B9 - Folsäure und Vitamin B12 - Cyancobalamin) senkt den Homocysteinspiegel, dies mindert signifikant (34 %) die Wahrscheinlichkeit eine Makuladegeneration zu entwickeln.[26]

In einer klinischen Dosisfindungsstudie wurden verschiedene Dosierungen von Vitamin B6, B12 und Folsäure an Patienten mit erhöhtem Homocysteinspiegel getestet. B6=50mg, Vitamin B12=1mg und Folsäure=1mg war dabei mit einer durchschnittlichen Senkung um 55% am effektivsten.[27]

Labordiagnostik[Bearbeiten]

Die Bestimmung des Homocysteinspiegels im Blut erfolgt meist immunchemisch oder mittels HPLC. Als Material wird EDTA- oder Fluorid-Blut empfohlen. Da Homocystein von roten Blutkörperchen freigesetzt wird, kommt es ohne Zusatz von Hemmstoffen (Spezialröhrchen) zu einem Anstieg von ca. 10 % pro Stunde. Inzwischen gibt es die Möglichkeit, den Homocysteinwert auch patientennah (Point-of-Care-Testing) zu messen. Damit wird es möglich, den Patienten noch während des Arztbesuches das Ergebnis der Untersuchung mitzuteilen bzw. eine eventuell notwendige Behandlung ohne Zeitverlust einzuleiten.

Die Kosten der Untersuchung von ca. 20 bis 30 € werden im Normalfall nicht von Krankenkassen übernommen und müssen vom Patienten als so genannte IGeL-Leistung selbst getragen werden.

Literatur[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b Eintrag: Homocystein. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 1. Juni 2014.
  2. a b c Datenblatt Homocystein bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 12. Juni 2011 (PDF).
  3. Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke: Kombination von niedrigem Vitamin B12- und niedrigem Folat-Spiegel erhöht das Schlaganfallrisiko. Pressemitteilung vom 25. September 2007, abgerufen 9. Februar 2013.
  4. Cornelia Weikert et al: B Vitamin Plasma Levels and the Risk of Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack in a German Cohort. In: Stroke. 2007; 38: 2912-2918 doi:10.1161/STROKEAHA.107.486068
  5. Gruson D.: Cardiovascular diseases and homocysteine, a short summary of a long story. J Int Clin Chem 2003;14:3. HTML (Version vom 27. Oktober 2007 im Internet Archive).
  6. du Vigneaud Vincent: A Trail of Sulfa Research: From Insulin to Oxytocin. Nob Lec 1955;1–10. PDF.
  7. CARSON NA, NEILL DW: Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland. In: Arch. Dis. Child.. 37, Oktober 1962, S. 505–513. doi:10.1136/adc.37.195.505. PMID 14018926. PMC: 2012909 (freier Volltext)..
  8. H. S. Baernstein, Journal of Biological Chemistry 106 (1934) 451.
  9. a b Durand P, Prost M, Loreau N.: Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease. In: Lab Invest, 2001;81:645–72, PMID 11351038.
  10. Födinger M, Buchmayer H, Sunder-Plassmann G.: Molecular genetics of homocysteine metabolism. Miner Electrolyte Metab 1999;25:269–78, PMID 10681651.
  11. Bleich S, Bleich K, Kropp S, Bittermann HJ, Degner D, Sperling W, Rüther E, Kornhuber J. Moderate alcohol consumption in social drinkers raises plasma homocysteine levels: a contradiction to the "french paradox"? Alcohol Alcohol. 36:189-192, 2001. PMID 11373253
  12. Bleich S, Carl M, Bayerlein K, Reulbach U, Biermann T, Hillemacher T, Bönsch D, Kornhuber J. Evidence of increased homocysteine levels in alcoholism: the Franconian Alcoholism Research Studies (FARS). Alcohol.Clin.Exp.Res. 29:334-336, 2005. PMID 15770107
  13. Ploder M, Schroecksnadel K, Spittler A, Neurauter G, Roth E, Fuchs D. Moderate hyperhomocysteinemia in patients with multiple trauma and with sepsis predicts poor survival. Mol Med. 16:498–504, 2010.
  14. N. Weiss, C. Keller u. a.: Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia. In:Vascular medicine (London, England). Band 7, Nummer 3, August 2002, S. 227–239, ISSN 1358-863X. PMID 12553746. (Review).
  15. E. Lonn, S. Yusuf u. a.: Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. In: The New England journal of medicine. Band 354, Nummer 15, April 2006, S. 1567–1577, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa060900. PMID 16531613.
  16. Martí-Carvajal A.J. et al: Homocysteine lowering interventions for preventing cardiovascular events; Cochrane Heart Group; 2009. doi:10.1002/14651858.CD006612.pub2
  17. X. Qin, M. Xu u. a.: Effect of folic acid supplementation on the progression of carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. In: Atherosclerosis. Band 222, Nummer 2, Juni 2012, S. 307–313, ISSN 1879-1484. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.12.007, PMID 22209480.
  18. B-Vitamine unterstützen auch die Therapie der Depression. In: Ärztliche Praxis, Ausgabe: Dezember 2008.
  19. van Beynum IM u. a.: Hyperhomocysteinaemia: a risk factor for ischemic stroke in children. In: Circulation 99, 1999, S. 2070–2072. PMID 10217643.
  20. Nelen WL: Hyperhomocysteinaemia and human reproduction. In: Clin Chem Lab Med 39, 2001, S. 758–763. PMID 11592447
  21. Fowler B: Disorders of homocysteine metabolism. In: J Inher Met Dis 20, 1997, S. 270–285, PMID 9211199.
  22. G. Douaud, H. Refsum u. a.: Preventing Alzheimer's disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 110, Nummer 23, Juni 2013, S. 9523–9528, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.1301816110. PMID 23690582. PMC 3677457 (freier Volltext).
  23. R. Lea, N. Colson u. a.: The effects of vitamin supplementation and MTHFR (C677T) genotype on homocysteine-lowering and migraine disability. In: Pharmacogenetics and genomics. Band 19, Nummer 6, Juni 2009, S. 422–428, ISSN 1744-6872. doi:10.1097/FPC.0b013e32832af5a3. PMID 19384265.
  24. Plasma homocysteine, vitamin B12 and folate levels in age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:565–569.
  25. C-reactive protein and homocysteine are associated with dietary and behavioral risk factors for age-related macular degeneration. Nutrition 2006;22:441–443.
  26. Folic Acid, Pyridoxine, and Cyanocobalamin Combination Treatment and Age-Related Macular Degeneration in Women. The Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med. 2009;169(4):335–341.
  27. Siegers CP et al. (Apr 2013) Behandlung von Leberfunktionsstörungen mit einer neuen bilanzierten Diät. Poster publiziert im Rahmen der CAM-EXPO, Düsseldorf http://homocysteinspiegel.de/was-ist-homocystein/therapie-behandlung-erhoht-homocysteinspiegel/.

Weblinks[Bearbeiten]

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