Statin

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Als Statin wird im allgemeinen medizinischen Sprachgebrauch ein Arzneistoff bezeichnet, welcher der pharmakologischen Substanzklasse der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-(HMG-CoA-Reduktase-)Inhibitoren angehört. Da HMG-CoA ein Zwischenprodukt der menschlichen Cholesterinsynthese ist, werden Statine bislang hauptsächlich bei Fettstoffwechselstörungen als Cholesterinsenker eingesetzt. Von allen Medikamenten, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, weisen sie die höchste Potenz auf. Ihre Vertreter enden auf -statin.

Statine sind auch unter dem Begriff CSE-Hemmer (Cholesterinsyntheseenzymhemmer) bekannt. Als Statine werden auch die Inhibiting-Hormone bezeichnet.

Das erste Statin war Mevastatin (Labornamen ML-236B, auch Compactin genannt), das im Pilz Penicillium citrinum vorkommt und dessen Lipidsenkerwirkung 1976 vom japanischen Forscher Akira Endō erstmals beschrieben wurde.[1]

Wirkweise[Bearbeiten]

Statine als Lipidsenker[Bearbeiten]

Die Wirkung von Statinen als Lipidsenker beruht auf ihrer kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Da HMG-CoA ein Stoff ist, den der Körper zur Biosynthese von Cholesterin benötigt, wird unter Einwirkung von Statinen weniger Cholesterin vom Körper selbst gebildet als ohne. Da in den Zellen ein relativer Cholesterinmangel herrscht, produzieren sie vermehrt LDL-Rezeptoren, die das Lipoprotein geringer Dichte aus dem Blut durch Endozytose aufnehmen.[2] LDL ist hauptverantwortlich für die meisten Schäden des Körpers, die durch einen zu hohen Cholesterinspiegel erzeugt werden. LDL wird so aus dem Blutkreislauf entfernt, wodurch sich der LDL-Spiegel im Blut und damit auch Wirkungen des LDL wie Arteriosklerose verringern.

Die Gabe von Statinen bewirkt eine deutliche Reduktion an Herzinfarkten und Todesfällen. Es bestehen bei der Reduzierung von Infarkten oder Todesfällen keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede zwischen Pravastatin, Simvastatin oder Atorvastatin in ihrer Standarddosierung.[3]

Risikoreduktion durch die Gabe von Statinen[Bearbeiten]

Es gibt Publikationen, in denen unter Bezugnahme auf wissenschaftliche Studien

  • von einer deutlichen Verringerung der Häufigkeit des Infarkttodes um 42 %[4],
  • einer statistisch hochsignifikanten Verringerung der Gesamtsterblichkeit um 30 %[5],
  • einer hochsignifikanten Risikoreduktion für vaskuläre Ereignisse von 22 %[6]

durch Senkung des LDL-Cholesterinspiegels mittels Statinen berichtet wird. Diese Angaben beruhen auf der in den Studien ermittelten relativen Risikoreduktion statt auf einer absoluten Risikoreduktion oder auf der Anzahl der notwendigen Behandlungen (NNT), die ausdrückt, wie viele Patienten behandelt werden müssen, damit einer von der Therapie profitiert. Die CTT-Metaanalyse vom November 2010 [7] mit 129.526 Probanden über einen Beobachtungszeitraum von 4,8 Jahren belegt eine Reduktion für „first major vascular events“ von 2,77 % und für „all-cause mortality“ von 1,91 % bei einer LDL-Reduktion von 1,0 mmol/l. Das bedeutet bei einer Statineinnahme über einen Zeitraum von ca. 5 Jahren eine absolute Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 2–3 %. Diese Ausführungen zeigen, dass zur Beurteilung des Nutzens einer Statineinnahme zwischen relativer und absoluter Risikoreduktion unterschieden werden muss. Eine zusätzliche Bewertung möglicher Nebenwirkungen ist zu empfehlen.

Statine als Plaque-Stabilisatoren[Bearbeiten]

Die positiven Effekte, die Statine auf das Überleben von Patienten nach kardiovaskulären Ereignissen (wie z. B. Herzinfarkt) haben, können nicht allein mit einer Erweiterung von Engstellen in den Herzkranzgefäßen erklärt werden. Man nimmt mittlerweile an, dass Statine indirekt entzündungshemmend auf instabile atherosklerotische Ablagerungen (Plaques) wirken. Oxidiertes LDL, das in instabilen Plaques eingelagert ist, scheint Entzündungszellen wie Monozyten und Lymphozyten anzulocken. Im Rahmen der so entstandenen Entzündung des Plaques werden Matrix-abbauende Enzyme (Matrixmetalloproteinasen) gebildet. Die Matrixmetalloproteinasen verdauen insbesondere das Strukturprotein Kollagen, das den Plaques mechanische Festigkeit vermittelt. Die Statine reduzieren anscheinend die Einlagerung von oxidiertem LDL. Folglich verhindern oder verringern sie die Einwanderung von Entzündungszellen und die Bildung von Matrix-Metalloproteasen. Durch das so vermehrt vorhandene Kollagen wird die Plaque-Stabilität auf lange Sicht erhöht, wenngleich die Dicke der Ablagerungen (und somit die Einengung des Gefäßes) nicht oder nur sehr wenig zurückgeht.[8]

Statine als Immunmodulatoren[Bearbeiten]

Statine werden im Rahmen von kontrollierten Studien zur Immunmodulation eingesetzt.

Transplantationschirurgie

In einer 2003 veröffentlichten Studie wurden 39 lungentransplantierte Patienten mit Statinbehandlung aufgrund einer Hyperlipidämie mit 161 Transplantatempfängern ohne Statinbehandlung verglichen. Signifikante Resultate: In der Statingruppe zeigten sich seltenere akute Abstoßungsreaktionen, keine obliterative Bronchiolitis gegenüber 37 % in der Vergleichsgruppe, in der Blutuntersuchung eine geringere Anzahl von Entzündungszellen, bessere Spirometrieergebnisse und ein wesentlich höheres Sechsjahresüberleben.[9]

Multiple Sklerose

2002 wurde eine Studie veröffentlicht, bei der sich zeigte, dass bei Mäusen, die an chronisch experimenteller Autoimmun-Enzephalitis (EAE), einer der MS vergleichbaren Erkrankung, leiden, die Bildung spezifischer T-Zellen sowie andere Entzündungsmarker reduziert werden können. Das wurde inzwischen für Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin nachgewiesen.[10][11]

In einer 2003 veröffentlichten Untersuchung wurden 30 Patienten mit schubweise verlaufender MS mit 80 mg Simvastatin täglich behandelt. Dabei zeigte sich eine um 43 Prozent niedrigere Zunahme an demyelinisierenden Herden, die mittels Magnetresonanztomografie nachgewiesen wurden.[12]

Eine 2013 veröffentlichte doppelblinde, randomisierte Studie an 140 Patienten mit sekundär progredienter MS konnte zeigen, dass es unter der Einnahme von 80mg Simvastatin zu 40% geringerem Verlust an Hirnvolumen kam und sich die Progression verlangsamte.[13]

Statine bei Krebserkrankungen[Bearbeiten]

Eine 2006 publizierte Metaanalyse bisheriger Studien (N=27) zur Wirkung auf Krebserkrankungen mit Daten von ca. 90.000 Patienten befand die Statineinnahme für nicht wirksam – „neutral“ – d.h. weder nützlich noch schädlich. Es konnten keine Krebsarten bzw. Umstände identifiziert werden, bei denen Inzidenz, Verlauf oder Prognose der Krankheit durch Statine signifikant beeinflusst würden.[14]

Eine 2012 veröffentlichte epidemiologische Studie mit Daten des dänischen Krebsregisters zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit für Patienten über 40 Jahren, an Krebs zu sterben, signifikant niedriger war, wenn im Laufe des Lebens ein Statin eingenommen wurde (ebenso war die Gesamtsterblichkeit im gleichen Ausmaß vermindert). Gründe für diese Korrelation konnte die Untersuchung nicht zeigen. Nicht erfasst wurden z.B. der Raucherstatus, die Teilnahme an einem Mammographie-Screening, die Einnahme von ASS oder Metformin (beide Medikamenten zeigen Hinweise auf eine krebspräventive Wirkung).[15][16]

Indikation[Bearbeiten]

Verwendung finden Statine bei isolierter Hypercholesterinämie, wie polygene Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie (als Mittel der ersten Wahl), aber auch bei kombinierter Hyperlipidämie, zur Primär- und Sekundärprophylaxe der Arteriosklerose und damit einhergehender kardiovaskulärer Ereignisse.

Vertreter, Studien[Bearbeiten]

siehe auch unter Studien zum Thema Cholesterin

Atorvastatin[Bearbeiten]

  • Handelsnamen: Sortis (Deutschland), Lipitor (USA) + Generika
  • Ersthersteller: Pfizer

Atorvastatin wird vor allem über CYP 3A4 verstoffwechselt, weshalb Hemmstoffe dieses CYP Enzyms z.B. Amiodaron oder Grapefruchtsaft zu erhöhten Blutspiegeln und stärkeren Nebenwirkungen führen.

Cerivastatin[Bearbeiten]

  • Handelsnamen: Lipobay, Baycol, Zenas
  • Ersthersteller: Bayer AG

Lipobay wurde auf Grund seiner Nebenwirkungen 2001 vom Markt genommen. Bis September 2001 wurde insgesamt über 19 Verdachtsfälle von tödlichen Nebenwirkungen (Rhabdomyolysen) im zeitlichen Zusammenhang mit einer Statin-Behandlung (alle Statine) berichtet. Bei den zehn Cerivastatin betreffenden Fällen dürfte das Medikament in vier Fällen und damit gegenüber anderen Statinen statistisch signifikant häufiger tatsächlich zum Tode des Patienten geführt haben. Die Marktrücknahme war somit nach derzeitiger Erkenntnis aufgrund vorhandener Alternativpräparate gerechtfertigt. Die Mehrzahl der Fälle wurde auf eine Arzneimittelwechselwirkung mit dem Fibrat Gemfibrozil unter Cerivastatin-Höchstdosis zurückgeführt.

Fluvastatin[Bearbeiten]

Fluvastatin gilt als eines der wirkschwächeren, aber auch als das am besten verträgliche Statin und wird von den Firmen Astellas Pharma GmbH, Novartis und als Generikum vertrieben. Fluvastatin wird im Gegensatz zu fast allen anderen Statine nicht über CYP3A4, sondern über CYP2C9 abgebaut.

Lovastatin[Bearbeiten]

  • Handelsnamen: Mevinacor + Generika
  • Ersthersteller: MSD Sharp & Dohme
  • Studien: Lovastatin Study Group III

Lovastatin war eines der Statine, mit dem Merck 1980 die ersten (Tierversuchs-) Studien begann. Da jedoch Sankyo eine Studie mit dem fast strukturgleichen Compactin wegen eines gehäuften Auftretens von Nebenwirkungen abbrach, beendete auch Merck vorerst die Studien.

Pitavastatin[Bearbeiten]

  • Handelsnamen: Livalo, Pitava
  • Ersthersteller: Sankyo Pharmaceuticals Ltd.; Tokyo, Japan / Zydus Cadila – Indien

Pravastatin[Bearbeiten]

Rosuvastatin[Bearbeiten]

Rosuvastatin ist jüngste Vertreter in der Gruppe der Statine. Das Profil der Wirkung und der Nebenwirkungen entspricht grundsätzlich dem der anderen Statine.

Simvastatin[Bearbeiten]

Simvastatin wird hauptsächlich über CYP 3A4 verstoffwechselt, aber wie Lovastatin und Fluvastatin unter anderem auch über CYP 2D6. Deshalb ist bei poor Metabolisern auf CYP 2D6 mit höheren Blutspiegeln und verstärkten Nebenwirkungen zu rechnen.

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Zu den schwerstwiegenden Nebenwirkungen der Statine gehören sogenannte toxische Myopathien. Dabei handelt es sich um strukturelle und funktionelle Veränderungen der Skelettmuskulatur. Die schwerste Form einer toxischen Myopathie ist die Rhabdomyolyse, die zur Zerstörung der quergestreiften Muskulatur führt. In der Literatur sind bis zum Jahr 2003 ca. 3350 Fälle einer durch Lipidsenker ausgelösten Rhabdomyolyse beschrieben worden. Dabei ist die Wirkstärke der verschiedenen Statine unterschiedlich. Mehr als 100 tödlich verlaufende Fälle von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit der Einnahme von Cerivastatin (Handelsname: Lipobay), insbesondere in der Kombination mit Gemfibrozil, führten im Jahr 2001 dazu, dass das Präparat vom Markt genommen werden musste. Die geringste Myopathie-Häufigkeit weist Fluvastatin auf, welches allerdings auch in der Höchstdosis eine der schwächsten lipidsenkenden Wirkungen zeigt. Aufgrund langjähriger Beobachtungen hat die FDA im Oktober 2012 für nahezu alle Statine – auch in Kombinationen mit Niacin – Änderungen in den Gebrauchsinformationen verfügt, die auf die immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM = immune-mediated necrotizing myopathy) hinweisen.[17]

In einer 2013 veröffentlichten Studie konnte festgestellt werden, dass es bei Statinen zu einem verschlechterten Ansteigen der kardiovaskulären Fitness bei körperlicher Bewegung kommt. Ursache dafür sind nicht nur die oben erwähnten Myalgien, sondern auch der Abfall der Citrat-Synthase, einem wichtigen Enzym für die aerobe Energiegewinnung aus Mitochondrien.[18]

Die australische Arzneimittelbehörde hat 2005 alle Statine von der Schwangerschaftskategorie C in die strengere Kategorie D umgeteilt. Damit werden publizierte Beobachtungen umgesetzt, dass Statine nicht nur im Tierversuch, sondern auch beim Menschen teratogene Wirkungen gezeigt haben, da Cholesterin ein essentieller Baustein für die fetale Entwicklung ist. Schwangere sollten demnach keine Statine mehr einnehmen. In Deutschland sind Statine seit der Markteinführung für Schwangere als kontraindiziert eingestuft.

Bis 2005 wurden einzelne Fälle von Gedächtnisverlust im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen beschrieben. Darüber hinaus gibt es einzelne Hinweise auf ein Nachlassen der Gedächtnisleistung und Aufmerksamkeit sowie auf erhöhte Aggressivität und erhöhte Reizbarkeit im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen.[19] Einzelne Fallberichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und dem Auftreten von nächtlichen Alpträumen hin.[20]

Andere Nebenwirkungen wie ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und der Entwicklung einer Demenz oder ein Zusammenhang mit Katarakten konnte widerlegt werden.[21][22][23]

Möglich sind Nierenschädigung durch Statine. Vor allem in den ersten zwei Jahren der Therapie kommt es laut einer 2013 veröffentlichten Studie zu einer Anhebung der Hospitalisierung aufgrund von Nierenproblemen.[24]

Statine erhöhen das Risiko für Diabetes mellitus etwas. Eine Metaanalyse ergibt bei fast 100.000 Patienten ein gering erhöhtes Diabetesrisiko durch Statine um 9 Prozent bzw. einen zusätzlichen Diabetesfall pro 255 Patienten in vier Jahren. Andererseits errechne sich aus den Studien, dass durch die gleiche Therapie 5,4 tödliche und nicht-tödliche Herzinfarkte pro 255 Patienten in vier Jahren und pro 1 mmol/l bzw. 40 mg/dl LDL-Senkung verhindert werden könne. Hinzu komme noch eine Abnahme von Schlaganfällen und revaskularisierenden Eingriffen, weshalb die Nutzen-Risiko-Verhältnis für Statine gut sei.[25]

Als seltene Nebenwirkung tritt bei Statinen eine Gynäkomastie auf.[26]

Statine haben tumorsuppressive Eigenschaften,[27][28] die für einen potenziellen zukünftigen Einsatz in der Krebstherapie sprechen.[29][30][31]

Markt[Bearbeiten]

Lipitor (USA) bzw. Sortis (EU), jeweils mit dem Atorvastatin, ist das weltweit am Markt erfolgreichste Statin. Es erreichte im Jahr 2004 Umsätze von 10,7 Milliarden US-Dollar. Im Jahr 2007 wurde (laut Forbes.com) ein weltweiter Verkaufserlös von 12,8 Milliarden US-Dollar erzielt.

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. o.A.: Les statines en question. Le Journal du Médecin (Belgique) 2013, Ausgabe 2304 vom 8. März 2013, Seite 14
  2. Aktories: Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage
  3. Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J. 2006 Feb;151(2):273–281, PMID 16442888.
  4. Hartmut Gohlke: Die Cholesterinlüge (PDF; 75 kB)
  5. lipid-liga.de: wissen was zählt (Version vom 26. Juni 2013 im Internet Archive)
  6. DGN: Neue Studien, neue Diskussionen, aber keine neuen Regeln: Cholesterinsenker schützen Risikopatienten, Pressemitteilung vom 3. Februar 2011.
  7. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials (PDF; 382 kB), In: Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 1670–1681.
  8. Nichtinvasive Charakterisierung der Arteriosklerose mittels Magnetresonanz1 (Version vom 17. Oktober 2007 im Internet Archive).
  9. [1]Statin Use Is Associated with Improved Function and Survival of Lung Allografts, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 167, No. 9 (2003), pp. 1271-1278
  10. Sawsan Youssef, Olaf Stueve, Juan C. Patarroyo, Pedro J. Ruiz, Jennifer L. Radosevich, Eun Mi Hur, Manuel Bravo, Dennis J. Mitchell, Raymond A. Sobel, Lawrence Steinman, Scott S. Zamvil: The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. In: Nature. 420, 2002, S. 78–84, doi:10.1038/nature01158.
  11. Statins as immunomodulators: Comparison with interferon-{beta}1b in MS – Neuhaus et al. 59 (7): 990 – Neurology
  12. Multiple Sklerose News: MS-Forschung – Vielversprechende US-Pilotstudie: Cholesterinsenker „Simvastatin“ als MS-Hemmer?
  13. [2]THE MS-STAT TRIAL: High Dose Simvastatin Slows Brain Atrophy and Delays Disability in Secondary Progressive Multiple Sclerosis, neurology.org, abgerufen am 26.Januar 2014
  14. Statins and Cancer Risk. A Meta-analysis. JAMA. 2006; 295:74-80 PMID 16391219
  15. Sune F. Nielsen, Børge G. Nordestgaard, Stig E. Bojesen: Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality. New England Journal of Medicine 2012, Band 367, Ausgabe 19 vom 8. November 2012, doi:10.1056/NEJMoa1201735
  16. [3] Statine könnten Krebssterblichkeit senken, Deutsches Ärzteblatt online, 8.November 2012, abgerufen am 26.Januar 2014
  17. MedWatch-Meldung zur IMNM: HMGCoA reductase inhibitor (statin) drugs- Risk of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) Label Changes (Oktober 2012).
  18. C. R. Mikus, L. J. Boyle, S. J. Borengasser, D. J. Oberlin, S. P. Naples, J. Fletcher, G. M. Meers, M. Ruebel, M. H. Laughlin, K. C. Dellsperger, P. J. Fadel, J. P. Thyfault: Simvastatin impairs exercise training adaptations. In: Journal of the American College of Cardiology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] April 2013, ISSN 1558-3597. doi:10.1016/j.jacc.2013.02.074. PMID 23583255.
  19. [4] Akuter Gedächtnisverlust unter Atorvastatin und Simvastatin, Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Bekanntgaben Februar 2005, abgerufen am 26.Februar 2014
  20. Gregoor PJ: Atorvastatin may cause nightmares. In: BMJ. 332, Nr. 7547, April 2006, S. 950. doi:10.1136/bmj.332.7547.950. PMID 16627511. PMC: 1444869 (freier Volltext).
  21. Weniger grauer Star, weniger Demenz: Statine nicht nur gut für das Herz
  22. Statins prevent cataracts
  23. High dose statins prevent dementia
  24. C. R. Dormuth, B. R. Hemmelgarn, J. M. Paterson, M. T. James, G. F. Teare, C. B. Raymond, J. P. Lafrance, A. Levy, A. X. Garg, P. Ernst: Use of high potency statins and rates of admission for acute kidney injury: multicenter, retrospective observational analysis of administrative databases. In: BMJ (Clinical research ed.). Band 346, 2013, S. f880, ISSN 1756-1833. PMID 23511950.
  25. N. Sattar et al., Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials. Lancet Online 17. Februar 2010, zitiert nach MMW-Fortschr. Med. Nr. 10/2010 (152. Jg.), S. 25.
  26. G. Roberto et al.: Statin-associated gynecomastia: evidence coming from the Italian spontaneous ADR reporting database and literature; Eur J Clin Pharmacol. 2012 Jan 28, Epub ahead of print; PMID 22286160
  27. A. Sassano, L. C. Platanias: Statins in tumor suppression. In: Cancer Letters. Band 260, Nummer 1–2, Februar 2008, S. 11–19, ISSN 0304-3835. doi:10.1016/j.canlet.2007.11.036. PMID 18180097. (Review).
  28. K. Gauthaman, C. Y. Fong, A. Bongso: Statins, stem cells, and cancer. In: Journal of cellular biochemistry. Band 106, Nummer 6, April 2009, S. 975–983, ISSN 1097-4644. doi:10.1002/jcb.22092. PMID 19224538. (Review).
  29. M. Jakobisiak, J. Golab: Potential antitumor effects of statins. In: International journal of oncology. Band 23, Nummer 4, Oktober 2003, S. 1055–1069, ISSN 1019-6439. PMID 12963986.
  30. K. K. Chan, A. M. Oza, L. L. Siu: The statins as anticancer agents. In: Clinical Cancer Research. Band 9, Nummer 1, Januar 2003, S. 10–19, ISSN 1078-0432. PMID 12538446.
  31. J. W. Clendening, L. Z. Penn: Targeting tumor cell metabolism with statins. In: Oncogene. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Februar 2012, ISSN 1476-5594. doi:10.1038/onc.2012.6. PMID 22310279.

Literatur[Bearbeiten]

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