Chronische lymphatische Leukämie

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Klassifikation nach ICD-10
C91.1 Chronische lymphatische Leukämie
ICD-O 9823/3 (CLL)
ICD-O 9670/3 (B-SLL)
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist ein niedrigmalignes, leukämisch verlaufendes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL). Sie ist in der westlichen Welt die am häufigsten vorkommende Leukämieform und tritt vor allem im höheren Lebensalter auf (das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt bei über 50 Jahren, weshalb die Erkrankung gelegentlich auch als „Altersleukämie“ bezeichnet wird). Die WHO-Klassifikation der hämatologischen Erkrankungen unterscheidet neben der CLL noch eine Unterform, das small lymphocytic lymphoma (B-SLL, Kleinzelliges B-Zell-Lymphom), das im Wesentlichen einer CLL entspricht, bei der der Lymphknotenbefall ganz im Vordergrund steht, ohne dass es zu einer höhergradigen Manifestation im Blut (Leukämie) kommt (gewissermaßen eine nicht-leukämisch verlaufende CLL).

Epidemiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neuerkrankungen an CLL von 1999 bis 2014 in Deutschland[1]
Neuerkrankungen an CLL im Jahr 2014 nach Altersgruppen in Deutschland[1]
Neuerkrankungsraten an CLL in den USA nach Geschlecht und Ethnien. Die Daten basieren auf den Jahren 2012 bis 2016.[2]

In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 5.500 Menschen neu an CLL. Mit einem Anteil von 40 % an den neu diagnostizierten Leukämien ist die CLL damit die häufigste Leukämieform in Deutschland.[3] Die Statistiken zeigen in den letzten Jahren einen leichten Anstieg der Neuerkrankungen. Dieser Umstand beruht wahrscheinlich zum einen darauf, dass die Lebenserwartung der Menschen steigt[4] und zum anderen auf der verbesserten Diagnostik und der damit verbundenen Folge das mehr Patienten in einem frühen Stadium bei Routineuntersuchungen diagnostiziert werden.[5]

Die Erkrankungsrate entspricht ca. 6 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner im Jahr.[6] Männer erkranken ungefähr im Verhältnis 1,4 : 1 etwas häufiger als Frauen an CLL. Das mediane Alter beträgt bei Erstdiagnose 70 bis 75 Jahre.[7]

Die CLL zeigt einen deutlichen Bezug zu einer vorhandenen genetischen Veranlagung. Im Asiatisch-Pazifischer Raum gibt es nur wenige Neuerkrankungen. Die Erkrankungsraten steigen aus diesem Blickwinkel in Richtung der westlichen Länder stetig an.[8] Das die Lebensumstände eine geringeren Einfluss haben zeigt der Blick auf die Neuerkrankungen in den USA, diese spiegeln das Bild der steigenden Erkrankungsraten von den östlichen zu den westlichen Ländern an Hand der multikulturellen Einwohner wieder.[2]

Zudem weisen bis zu 10 % der Erkrankten in der Familiengeschichte eine Häufung an CLL auf. Das Risiko an CLL zu erkranken ist für direkte Nachkommen eines an CLL-Erkrankten im Vergleich zur restlichen Bevölkerung um einen Faktor 8,5 höher. Dieser Zusammenhang der genetischen Veranlagung zu den Erkrankungen ist im Moment noch nicht vollständig verstanden.[8]

Pathogenese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei der Erkrankung kommt es zu einer klonalen Vermehrung von reifen, kleinzelligen, aber funktionslosen B-Lymphozyten. Die genaue Ursache hierfür ist nicht bekannt. Es wird aber heute angenommen, dass genetische Veränderungen, die im Laufe des Lebens erworben wurden, entscheidende Auslöser der Krankheit sind. Hinweise für eine infektiöse Ursache, z. B. durch Viren, gibt es bisher nicht.

Die molekulargenetische Analyse mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zeigt in über 80 % genetische Veränderungen von Chromosomen. Die häufigste Veränderung ist eine Deletion auf Chromosom 13 (del(13q)). Weitere Veränderungen sind Deletionen von Chromosom 11 (del(11q)) und 17 (del(17p)) sowie eine Trisomie 12. Diese Chromosomenveränderungen haben prognostische Bedeutung. Patienten, die eine del(17p) aufweisen, haben typischerweise eine ungünstigere Prognose. Patienten mit einer del(13q) haben eine relativ günstige Prognose.

Überhaupt ist die CLL ein sehr heterogen verlaufendes Krankheitsbild. Es gibt Patienten, bei denen die Erkrankung einen sehr gutartigen Verlauf nimmt und über mehrere Jahre oder gar Jahrzehnte nicht behandelt werden muss. Es gibt aber auch Patienten, bei denen die Erkrankung einen deutlich aggressiveren Verlauf zeigt. Diese Unterschiede sind unter anderem Folge der unterschiedlichen genetischen Veränderungen bei verschiedenen Patienten.

Diagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Blutausstrich bei CLL, mit eingefärbten kleinen monomorphen Lymphozyten

Ein Hinweis auf eine CLL wird heute meistens zufällig in einem frühen und beschwerdefreien Stadium bei einer routinemäßigen Blutbildkontrolle entdeckt. Das Untersuchungsergebnis weist in einem solchen Fall eine deutlich erhöhte Anzahl von Leukozyten auf. In der Regel werden daraufhin die nachfolgenden Blutuntersuchungen durchgeführt, um einen sicheren Nachweis der Diagnose zu erhalten.

  1. Differentialblutbild: Hierbei werden die weißen Blutkörperchen ausgezählt und entsprechend der Untergruppen eingeteilt. Eine für die klinische Diagnose der CLL notwendige Voraussetzung ist ein Nachweis von mindestens 5000 B-Lymphozyten/µl über ein Zeitraum von 3 Monaten im peripheren Blut.[5][9]
  2. Blutausstrich: Es wird ein Bluttropfen dünn auf einem Glasplättchen ausgestrichen, eingefärbt und mikroskopisch untersucht. Hierbei finden sich für die CLL typischen massenhaften kleinen und reifzelligen Lymphozyten, sowie häufig auch Gumprechtsche Kernschatten im Blutausstrich. Die Gumprechtsche Kernschatten entstehen durch das mechanische Zerquetschen der besonders empfindlichen CLL-Lymphozyten bei der Präparation des Blutausstrichs. Sie sind zwar häufig im Blutausstrich zu sehen, sind aber nicht kennzeichnend für eine CLL und finden sich ebenfalls bei anderen Non-Hodgking-Lyhmphomen.[5][9]
  3. Immunphänotypisierung: Hierbei werden bestimmte Antigene auf der Zelloberfläche der Lymphozyten aus dem peripheren Blut mit unterschiedlichen fluoreszierenden Antikörpern eingefärbt und nach Art, Menge und Kombination mittels eines Durchflusszytometers ausgewertet. Die verschiedenen Lymphomarten weisen eine entsprechend charakteristische Zusammensetzung der Oberflächen-Antigene auf, die man als Immunphänotypen bezeichnet. Durch die Bestimmung des Immunphänotyps kann die CLL in der Regel sicher festgestellt und von anderen leukämisch verlaufenden Non-Hodgkin-Lymphomen unterschieden werden. Charakteristisch für CLL-Lymphozyten ist das gleichzeitige Vorhandensein des T-Zell-Antigens CD5 sowie der B-Zell-Oberflächenantigene CD19, CD20 und CD23. Ebenso die geringe Ausprägung der Oberflächen-Immunglobuline sIgM und/oder sIgD und der Oberflächenantigene CD20 und CD79b. Bei der Immunphänotypisierung wird gleichzeitig auch die Monoklonalität der B-Zellen durch den Nachweis der sogenannte κ- oder λ-Leichtketten-Restriktion betätigt.[5][9]

Weitere Untersuchungen dienen der Erkennung der Ausbreitung der CLL (Röntgen-Thoraxaufnahme, Ultraschalluntersuchung des Abdomens).

Differentialdiagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Symptome[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Coronal reformatierte Computertomographie einer Patientin mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL). Deutliche Splenomegalie.

Häufig ist die Entdeckung der Krankheit ein Zufallsbefund während einer Blutuntersuchung im Rahmen der Diagnostik anderer Erkrankungen. Folgende Symptome treten im Verlauf der Erkrankung auf:

Stadieneinteilung und Prognosen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der Praxis werden im Moment die Stadieneinteilungen nach Binet und Rai genutzt. Ersteres Einteilungsschema wird vorwiegend in Europa verwendet, letzteres in den USA. Beide Stadieneinteilungen haben sich aufgrund der einfachen Anwendbarkeit durchgesetzt.

Bei Binet wird anhand der Anzahl der betroffenen Lymphknoten-Regionen und dem vorliegen einer Anämie beziehungsweise einer Thrombopenie in drei Stadien mit unterschiedlichen Prognosen unterteilt. Die dabei angegebene mediane Überlebenszeit beruht auf historischen Daten, es ist davon auszugehen das die Prognosen heute aufgrund neuer Behandlungsmethoden weitaus positiver sind.

Stadieneinteilung nach Binet (1981)[10][11]
Stadium Anzahl der betroffenen
Lymphknotenregionen*
Hämoglobin
[g/dl]
Thrombozyten
[G/l]
Medianes Überleben
[Jahre]
A < 3 ≥ 10,0 ≥ 100,0 > 10
B ≥ 3 ≥ 10,0 ≥ 100,0 5 - 7
C irrelevant < 10,0 < 100 2,5 - 3
* Als Lymphknotenregion gelten jeweils die Lymphknoten im Hals-, Achsel- oder Leistenbereich sowie die Leber und Milz.

Das in den USA gebräuchliche Einteilungssystem nach Rai unterscheidet im Gegensatz zu Binet fünf Stadien und es wird ein Hämoglobin-Wert von < 11,0 g/dl anstatt von < 10,0 g/dl als Grenzwert für das Vorliegen einer Anämie verwendet. Das System von Rai wurde im Verlauf der Anwendung allerdings ebenfalls auf drei Gruppen zusammengefasst, die dem Einteilungssystem von Binet entsprechen. Dabei wurde das Stadium 0 als niedriges Risiko, das Stadium I und II als mittleres Risiko und das Stadium III und IV als hohes Risko klassifiziert.

Stadieneinteilung nach Rai (1975)[11]
Stadium
Lymphadenopathie
Hepato- oder
Splenomegalie
Hämoglobin
[g/dl]
Thrombozyten
[G/l]
Medianes Überleben
[Jahre]
Niedriges Risiko
0 keine keine ≥ 11,0 ≥ 100,0 > 10
Mittleres Risiko
I ≥ 1 keine ≥ 11,0 ≥ 100,0 5 - 7
II irrelevant ≥ 1 ≥ 11,0 ≥ 100,0
Hohes Risiko
III irrelevant irrelevant < 11,0 ≥ 100,0 2,5 - 3
IV irrelevant irrelevant irrelevant < 100,0

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

CLL ist durch konventionelle Chemotherapie oder durch Antikörpertherapie nach derzeitigem Kenntnisstand nicht heilbar. Durch Knochenmarkstransplantation ist eine Heilung prinzipiell möglich. Die Therapie hängt vom jeweiligen Stadium der Erkrankung ab. Durch die rasante Entwicklung neuer molekularbiologischer Diagnoseverfahren, neuer Medikamente und Behandlungsschemata ändert sich die empfohlene Therapie schnell. Die DKG empfiehlt, allen Patienten die Teilnahme an einer klinischen Studie anzubieten.

Die klinische Einteilung nach Binet unterscheidet drei Stadien. In frühen Stadien (Binet Stadium A und B) wird in der Regel noch nicht behandelt, es sei denn die Erkrankung verursacht Beschwerden oder schreitet sehr schnell voran. Diese Beschwerden können sein:

  • Milzvergrößerung mit Symptomen
  • Beschwerden durch wachsende Lymphknoten
  • schwere, die Lebensqualität beeinträchtigende Allgemeinsymptome (Nachtschweiß, wiederholte Infekte, Fieber, Gewichtsverlust)

Eine Behandlung ist darüber hinaus in der Regel angezeigt ab dem Stadium Binet C (schwere Anämie oder Thrombozytopenie).

Die Therapie hängt vom Zustand des Patienten und seinem genetischen Hintergrund ab.[12] Als Erstlinientherapie von Patienten in gutem Zustand ("fit") wird eine Kombination der Chemotherapeutika Fludarabin und Cyclophosphamid mit dem Antikörper Rituximab empfohlen. Eine Alternative hierzu ist die Kombination von Bendamustin mit Rituximab (Bendamustin ist seit 2010 für die Behandlung der CLL zugelassen). Für Patienten in weniger gutem Zustand ("unfit") wird eine Kombination aus Chlorambucil bzw. Bendamustin mit dem Antikörper Rituximab empfohlen. Dieser kann durch die neueren Antikörper Ofatumumab oder Obinutuzumab ersetzt werden, die das gleiche Zielmolekül wie Rituximab erkennen (CD20). Obinutuzumab hat in einer Studie eine höhere Ansprechrate im Vergleich zu Rituximab gezeigt[13]. Bei gebrechlichen Patienten wird eine Supportivtherapie empfohlen.

Auch die Zweitlinientherapie, d. h. die Therapie für Patienten, die nach einer ersten Therapie einen Rückfall erleiden, hängt vom Zustand des Patienten und seinem genetischen Hintergrund ab.[12] Falls zwischen der Primärerkrankung und dem Rückfall mehr als 2–3 Jahre vergangen sind, kann man noch einmal die Primärtherapie durchführen, wie sie im letzten Absatz beschrieben ist. Ansonsten wird bei den meisten Patienten entweder der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib[14] oder eine Kombination des PI3-Kinase-Inhibitors Idelalisib[15] mit Rituximab oder der Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab empfohlen. Zu Idelalisib wurde im März 2016 ein Rote-Hand-Brief (u. a. nicht als Erstlinientherapie!) veröffentlicht.[16] Gebrechliche Patienten sollten Supportivtherapie erhalten. Bei der Zweitlinientherapie können auch andere Cytostatika zum Einsatz kommen. Im Idealfall sollte die Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen.

Des Weiteren kommt eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation in Betracht. Allerdings sind die allogenen Transplantationsstrategien bei der CLL mit hohen therapiebedingten Sterblichkeitsraten verbunden und kommen nur bei ausgewählten Patienten zur Anwendung. Inzwischen werden Stammzelltransplantationen mit reduzierter Konditionierung auch bei älteren Patienten angewendet.[17] Zur Behandlung größerer Lymphome kann eine Bestrahlung eingesetzt werden.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Michael Hallek, Barbara Eichhorst, Daniel Catovsky (Hrsg.): Chronic Lymphocytic Leukemia (= Martin Dreyling [Hrsg.]: Hematologic Malignancies). 1. Auflage. Springer Nature Switzerland, Cham 2019, ISBN 978-3-03011391-9 (englisch).
  • Michael Hallek, Barbara Eichhorst (Hrsg.): Chronische lymphatische Leukämie (= UNI-MED SCIENCE). 5. Auflage. UNI-MED, Bremen 2014, ISBN 978-3-8374-2263-4.
  • Hermann Delbrück: Chronische Leukämien. Rat und Hilfe für Betroffene und Angehörige (= Rat & Hilfe). 3. Auflage. Kohlhammer, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-17-020470-6.
  • Guy B. Faguet (Hrsg.): Chronic Lymphocytic Leukemia. Molecular Genetics, Biology, Diagnosis, and Management (= Gary J. Schiller [Hrsg.]: Contemporary Hematology). Humana Press Inc., Totowa, New Jersey 2004, ISBN 1-58829-099-9 (englisch).

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

 Commons: Chronic lymphocytic leukemia – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Datenbankabfrage - Zentrum für Krebsdaten. Robert Koch Institut, abgerufen am 26. Oktober 2019.
  2. a b Cancer Stat Facts: Leukemia - Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). National Cancer Institute, abgerufen am 11. November 2019 (eng).
  3. Zentrum für Krebsregisterdaten und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V.: Krebs in Deutschland für 2013/2014. (PDF) Robert Koch Institut, 2017, S. 128 ff., abgerufen am 1. November 2019.
  4. Hermann Delbrück: Chronische Leukämien. Rat und Hilfe für Betroffene und Angehörige (= Rat & Hilfe). 3. Auflage. Kohlhammer, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-17-020470-6, S. 34.
  5. a b c d Michael Hallek, Barbara Eichhorst (Hrsg.): Chronische lymphatische Leukämie (= UNI-MED SCIENCE). 5. Auflage. UNI-MED, Bremen 2014, ISBN 978-3-8374-2263-4, Diagnostik.
  6. Was ist chronische lymphatische Leukämie (CLL). Häufigkeit und Erkrankungsalter. Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG), abgerufen am 15. November 2019.
  7. Kurt Possinger, Anne Regierer (Hrsg.): Facharzt Hämatologie und Onkologie. Elsevier, München, ISBN 978-3-437-23770-6.
  8. a b Michael Hallek, Barbara Eichhorst, Daniel Catovsky (Hrsg.): Chronic Lymphocytic Leukemia (= Martin Dreyling [Hrsg.]: Hematologic Malignancies). 1. Auflage. Springer Nature Switzerland, Cham 2019, ISBN 978-3-03011391-9, Chronic Lymphotic Leukemia: Who, How, and Where? (englisch).
  9. a b c Michael Hallek, Bruce D. Cheson, Daniel Catovsky, Federico Caligaris-Cappio, Guillermo Dighiero, Hartmut Döhner, Peter Hillmen, Michael Keating, Emili Montserrat, Nicholas Chiorazzi, Stephan Stilgenbauer, Kanti R. Rai, John C. Byrd, Barbara Eichhorst, Susan O’Brien, Tadeusz Robak, John F. Seymour, Thomas J. Kipps: iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. In: Blood - Volume 131, Issue 25. American Society of Hematology, 21. Juni 2018, abgerufen am 20. Oktober 2019 (englisch).
  10. J. L. Binet: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. (pdf) In: Cancer - Volumen 48 Issue 1. Wiley-Blackwell, 1. Juli 1981, abgerufen am 12. Oktober 2019 (eng).
  11. a b S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einer Chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). (PDF) Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V., Deutsche Krebsgesellschaft e.V. (DKG) und Deutsche Krebshilfe (DKH), März 2018, S. 33-34, abgerufen am 18. Oktober 2019.
  12. a b Federführende Fachgesellschaft: Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO): S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge für Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) Langversion 1.0 – März 2018 AWMF-Registernummer: 018-032OL. Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) und Deutschen Krebshilfe (DKH)., 2018, abgerufen am 11. Juni 2019.
  13. Valentin Goede, Kirsten Fischer, Raymonde Busch, Anja Engelke, Barbara Eichhorst, Clemens M. Wendtner, Tatiana Chagorova, Javier de la Serna, Marie-Sarah Dilhuydy, Thomas Illmer, Stephen Opat, Carolyn J. Owen, Olga Samoylova, Karl-Anton Kreuzer, Stephan Stilgenbauer, Hartmut Döhner, Anton W. Langerak, Matthias Ritgen, Michael Kneba, Elina Asikanius, Kathryn Humphrey, Michael Wenger, Michael Hallek: Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions. In: New England Journal of Medicine. 2014, 370: 1101-1110, doi:10.1056/NEJMoa1313984.
  14. Ibrutinib: Neuer Kinasehemmer bei Blutkrebs. Pharmazeutische Zeitung, 24. September 2014, abgerufen am 5. September 2015.
  15. Leukämie und Lymphom: Neues Medikament zugelassen. Pharmazeutische Zeitung, 21. Oktober 2014, abgerufen am 5. September 2015.
  16. Einschränkungen für die Anwendung von Idelalisib zur Behandlung der CLL, RHB Gilead vom 23. März 2016, abgerufen am 24. März 2016
  17. IDW-Online 20. September 2011
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