Chronische lymphatische Leukämie

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Klassifikation nach ICD-10
C91.1 Chronische lymphatische Leukämie
ICD-O 9823/3 (CLL)
ICD-O 9670/3 (B-SLL)
ICD-10 online (WHO-Version 2016)

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist ein niedrigmalignes, leukämisch verlaufendes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL). Sie ist in der westlichen Welt die am häufigsten vorkommende Leukämieform und tritt vor allem im höheren Lebensalter auf (das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt bei über 50 Jahren, weshalb die Erkrankung gelegentlich auch als „Altersleukämie“ bezeichnet wird). Die WHO-Klassifikation der hämatologischen Erkrankungen unterscheidet neben der CLL noch eine Unterform, das small lymphocytic lymphoma (B-SLL, Kleinzelliges B-Zell-Lymphom), das im Wesentlichen einer CLL entspricht, bei der der Lymphknotenbefall ganz im Vordergrund steht, ohne dass es zu einer höhergradigen Manifestation im Blut (Leukämie) kommt (gewissermaßen eine nicht-leukämisch verlaufende CLL).

Epidemiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Altersspezifische Inzidenz der CLL, Daten nach [1]

Die Inzidenz (Zahl der Neuerkrankungen) pro Jahr beträgt ca. 4 pro 100.000 Einwohner und ist damit die häufigste Leukämie in der westlichen Welt.[1] Männer erkranken häufiger als Frauen (M : F = 1,7 : 1). Das mediane Alter beträgt bei Erstdiagnose 70 bis 75 Jahre.[2]

Pathogenese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei der Erkrankung kommt es zu einer klonalen Vermehrung von reifen, kleinzelligen aber funktionslosen B-Lymphozyten. Die genaue Ursache hierfür ist nicht bekannt. Es wird aber heute angenommen, dass genetische Veränderungen, die im Laufe des Lebens erworben wurden, entscheidende Auslöser der Krankheit sind. Hinweise für eine infektiöse Ursache, z. B. durch Viren, gibt es bisher nicht.

Die molekulargenetische Analyse mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zeigt in über 80 % genetische Veränderungen von Chromosomen. Die häufigste Veränderung ist eine Deletion auf Chromosom 13 (del(13q)). Weitere Veränderungen sind Deletionen von Chromosom 11 (del(11q)) und 17 (del(17p)) sowie eine Trisomie 12. Diese Chromosomenveränderungen haben prognostische Bedeutung. Patienten, die eine del(17p) aufweisen, haben typischerweise eine ungünstigere Prognose. Patienten mit einer del(13q) haben eine relativ günstige Prognose.

Überhaupt ist die CLL ein sehr heterogen verlaufendes Krankheitsbild. Es gibt Patienten, bei denen die Erkrankung einen sehr gutartigen Verlauf nimmt und über mehrere Jahre oder gar Jahrzehnte nicht behandelt werden muss. Es gibt aber auch Patienten, bei denen die Erkrankung einen deutlich aggressiveren Verlauf zeigt. Diese Unterschiede sind unter anderem Folge der unterschiedlichen genetischen Veränderungen bei verschiedenen Patienten.

Diagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Blutausstrich bei CLL

Die Diagnose der CLL wird in der Regel gestellt durch zwei einfache Untersuchungen:

  1. Blutbild und Differentialblutbild. Hier wird eine Erhöhung der Lymphozyten auf mindestens 5000/µl für die Dauer von mindestens 4 Wochen für die Diagnosestellung gefordert. Es finden sich die typischen reifzelligen, kleinen Lymphozyten sowie Gumprechtsche Kernschatten (entstehen als Artefakt bei der Präparation) im Blutausstrich.
  2. Immunphänotypisierung der Leukämiezellen im peripheren Blut. Diese zeigt eine mit den Antikörpern gegen typische B-Zellmarker (CD19) markierbare Zellpopulation, die außerdem CD23 und das T-Zell-Antigen CD5 auf der Oberfläche exprimiert (CD5/CD19-Koexpression), sowie eine Leichtkettenrestriktion (kappa oder lambda).

Weitere Untersuchungen dienen der Erkennung der Ausbreitung der CLL (Röntgen-Thoraxaufnahme, Ultraschalluntersuchung des Abdomens).

Symptome[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Coronar reformatierte Computertomographie einer Patientin mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL). Deutliche Splenomegalie.

Häufig ist die Entdeckung der Krankheit ein Zufallsbefund während einer Blutuntersuchung im Rahmen der Diagnostik anderer Erkrankungen. Folgende Symptome treten im Verlauf der Erkrankung auf:

Differentialdiagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

CLL ist durch konventionelle Chemotherapie oder durch Antikörpertherapie nach derzeitigem Kenntnisstand nicht heilbar[1]. Durch Knochenmarkstransplantation ist eine Heilung prinzipiell möglich. Die Therapie hängt vom jeweiligen Stadium der Erkrankung ab. Die klinische Einteilung nach Binet unterscheidet drei Stadien:

Stadium Befund Untergruppe
A Lymphozytose mit Befall von weniger als 3 Lymphknotenregionen an Hals, Achsel, Leiste, Leber oder Milz A(0) keine vergrößerten Knoten
A(I) vergrößerte Knoten
A(II) Leber/Milzvergrößerung
B 3 oder mehr der o. g. Lymphknotenregionen befallen B(I) keine vergrößerten Knoten
B(II) Leber/Milzvergrößerung
C Anämie (Hb < 10 g/dl) oder Thrombozytopenie (Thrombozyten < 100/nl) C(III) Anämie
C(IV) Thrombozytopenie

In frühen Stadien (Binet Stadium A und B) wird in der Regel noch nicht behandelt, es sei denn die Erkrankung verursacht Beschwerden oder schreitet sehr schnell voran. Diese Beschwerden können sein:

  • Milzvergrößerung mit Symptomen
  • Beschwerden durch wachsende Lymphknoten
  • schwere, die Lebensqualität beeinträchtigende Allgemeinsymptome (Nachtschweiß, wiederholte Infekte, Fieber, Gewichtsverlust)

Eine Behandlung ist darüber hinaus in der Regel angezeigt ab dem Stadium Binet C (schwere Anämie oder Thrombozytopenie).

Die Therapie hängt vom Zustand des Patienten und seinem genetischen Hintergrund ab[1]. Als Erstlinientherapie von Patienten in gutem Zustand ("fit") wird eine Kombination der Chemotherapeutika Fludarabin und Cyclophosphamid mit dem Antikörper Rituximab empfohlen. Eine Alternative hierzu ist die Kombination von Bendamustin mit Rituximab (Bendamustin ist seit 2010 für die Behandlung der CLL zugelassen). Für Patienten in weniger gutem Zustand ("unfit") wird eine Kombination aus Chlorambucil bzw. Bendamustin mit dem Antikörper Rituximab empfohlen. Rituximab kann durch die neueren Antikörper Ofatumumab oder Obinutuzumab ersetzt werden, die das gleiche Zielmolekül wie Rituximab erkennen (CD20). Obinutuzumab hat in einer Studie eine höhere Ansprechrate im Vergleich zu Rituximab gezeigt[3]. Bei gebrechlichen Patienten wird eine Supportivtherapie empfohlen.

Auch die Zweitlinientherapie, d.h. die Therapie für Patienten, die nach einer ersten Therapie einen Rückfall erleiden, hängt vom Zustand des Patienten und seinem genetischen Hintergrund ab[1]. Falls zwischen der Primärerkrankung und dem Rückfall mehr als 2-3 Jahre vergangen sind, kann man noch einmal die Primärtherapie durchführen, wie sie im letzten Absatz beschrieben ist. Ansonsten wird bei den meisten Patienten entweder der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib[4] oder eine Kombination des PI3-Kinase-Inhibitors Idelalisib[5] mit Rituximab oder der Anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab empfohlen. Zu Idelalisib wurde im März 2016 ein Rote-Hand-Brief (u.a. nicht als Erstlinientherapie!) veröffentlicht.[6] Gebrechliche Patienten sollten Supportivtherapie erhalten. Bei der Zweitlinientherapie können auch andere Cytostatika zum Einsatz kommen. Im Idealfall sollte die Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen.

Des Weiteren kommt eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation in Betracht. Allerdings sind die allogenen Transplantationsstrategien bei der CLL mit hohen therapiebedingten Sterblichkeitsraten verbunden und kommen nur bei ausgewählten Patienten zur Anwendung. Inzwischen werden Stammzelltransplantationen mit reduzierter Konditionierung auch bei älteren Patienten angewendet.[7] Zur Behandlung größerer Lymphome kann eine Bestrahlung eingesetzt werden.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Kurt Possinger, Anne C. Regierer (Hrsg.): Facharzt Hämatologie, Onkologie. Elsevier, Urban & Fischer, München, Jena 2006, ISBN 3-437-23770-5.
  • Hermann Delbrück: Chronische Leukämien: Rat und Hilfe für Betroffene und Angehörige. 2. Auflage. Kohlhammer, Stuttgart 2004, ISBN 3-17-018369-9.
  • Michael Hallek, Bertold Emmerich (Hrsg.): Chronische lymphatische Leukämie. 4., neubearb. Auflage. UNI-MED, 2009, ISBN 978-3-8374-2085-2.
  • Tait D. Shanafelt, Susan M. Geyer, Neil E. Kay: Prognosis at Diagnosis: Integrating Molecular Biologic Insights into Clinical Practice for Patients with CLL. In: Blood. 103 (2004) S. 1202–1210. (PMID 14576043)
  • Michael Hallek: State-of-the-art treatment of chronic lymphocytic leukemia. In: Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009, S. 440-449. (Artikel frei verfügbar über Pubmed)

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c d CLL-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie
  2. Kurt Possinger, Anne Regierer (Hrsg.): Facharzt Hämatologie und Onkologie. Elsevier, München, ISBN 978-3-437-23770-6.
  3. Valentin Goede, Kirsten Fischer, Raymonde Busch, Anja Engelke, Barbara Eichhorst, Clemens M. Wendtner, Tatiana Chagorova, Javier de la Serna, Marie-Sarah Dilhuydy, Thomas Illmer, Stephen Opat, Carolyn J. Owen, Olga Samoylova, Karl-Anton Kreuzer, Stephan Stilgenbauer, Hartmut Döhner, Anton W. Langerak, Matthias Ritgen, Michael Kneba, Elina Asikanius, Kathryn Humphrey, Michael Wenger, Michael Hallek: Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions. In: New England Journal of Medicine. 2014, 370: 1101-1110, doi:10.1056/NEJMoa1313984.
  4. Ibrutinib: Neuer Kinasehemmer bei Blutkrebs. Pharmazeutische Zeitung, 24. September 2014, abgerufen am 5. September 2015.
  5. Leukämie und Lymphom: Neues Medikament zugelassen. Pharmazeutische Zeitung, 21. Oktober 2014, abgerufen am 5. September 2015.
  6. Einschränkungen für die Anwendung von Idelalisib zur Behandlung der CLL, RHB Gilead vom 23. März 2016, abgerufen am 24. März 2016
  7. IDW-Online 20. September 2011

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

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