PF-07321332

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Zur Navigation springen Zur Suche springen
Strukturformel
Strukturformel von PF-07321332
Allgemeines
Name PF-07321332
Andere Namen
  • (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-Cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl}-6,6-diemethyl-3-(3-methyl-N-(trifluoracetyl)-L-valyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid
Summenformel C23H32F3N5O4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 2628280-40-8
PubChem 155903259
DrugBank DB16691
Wikidata Q106405348
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Proteaseinhibitor

Wirkmechanismus

Hemmung der viralen 3C-like-Protease (3CLpro)

Eigenschaften
Molare Masse 499,53 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

PF-07321332 ist eine niedermolekulare chemische Verbindung mit antiviraler Wirkung zur experimentellen Behandlung von COVID-19. Die Substanz wirkt als Proteaseinhibitor und hemmt in vitro das Enzym 3-Chymotrypsin-like protease (3CLpro), das zu den wichtigsten in Coronaviren vorkommenden Endopeptidasen zählt. PF-07321332 wird – in Kombination mit Ritonavir – unter dem Handelsnamen Paxlovid von dem Pharmaunternehmen Pfizer klinisch geprüft[2] und kann, anders als etwa das Virostatikum Remdesivir, auch oral verabreicht werden.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im April 2021 stellte Pfizer das Molekül auf einer Tagung der American Chemical Society vor.[3] Die Struktur enthält als biologisch aktiven Teil („warhead“) eine Nitrilgruppe, die mit dem Cystein-Rest der katalytischen Diade im aktiven Zentrum der 3CLpro reagiert. Die Struktur wurde durch entsprechende chemische Modifikationen für eine orale Verabreichung optimiert.[4] Die orale Gabe als Kapsel oder Tablette ermöglicht die Behandlung von SARS-CoV-2-Infizierten in der Frühphase, wenn die Viruslast besonders hoch ist, aber noch kaum Symptome auftreten und eine Hospitalisierung nicht oder noch nicht erforderlich ist.[5] In den bisherigen klinischen Studien wird PF-07321332 zusammen mit einer geringen Dosis des bereits für die antiretrovirale Therapie zugelassenen HIV-Proteaseinhibitors Ritonavir verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung trägt dazu bei, den Abbau von PF-07321332 zu verlangsamen, damit es im Körper für längere Zeit in höheren Konzentrationen aktiv bleiben kann, um so die Bekämpfung des Virus zu unterstützen.[6] Ritonavir ist ein Inhibitor des Cytochrom-P450-Systems in der Leber.

Hintergrund[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die 3-Chymotrypsin-like protease (3C-like-Protease, CLpro; auch: Nichtstrukturprotein 5, nsp5) ist beteiligt an der posttranslationalen Verarbeitung verschiedener Polypeptide und an der Produktion von 16 Nichtstrukturproteinen des SARS-CoV-2 („Corona-Virus“). Diese Nichtstrukturproteine spielen eine grundlegende Rolle bei der Replikation, Transkription und Virusrekombination während einer Infektion. Die Hemmung von Proteasen blockiert die Freisetzung von Nichtstrukturproteinen und unterdrückt die Reifung und Infektiosität von SARS-CoV-2. Infolgedessen ist 3CLpro als Hauptprotease von SARS-CoV-2 ein attraktives Ziel für die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe gegen COVID-19.[7]

Klinische Erprobung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

PF-07321332 befindet sich noch in der klinischen Entwicklung und ist bisher noch nicht als Arzneimittel zugelassen. In drei ersten Phase-1-Studien wurde PF-07321332 ausschließlich intravenös verabreicht,[8][9][10] ebenso in einer Phase-3-Studie mit hospitalisierten Patienten (250 mg pro Tag über 5 Tage).[11] Von Juli bis September 2021 wurden drei Phase-3-Studien – EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients), EPIC-SR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients) und EPIC-PEP (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Post-Exposure Prophylaxis) – aufgelegt, in denen nicht hospitalisierte mit SARS-CoV-2 Infizierte PF-07321332 in Kombination mit Ritonavir als orale Gabe erhalten (alle 12 Stunden für fünf Tage).[12][13][14]

Am 5. November 2021 veröffentlichte Pfizer erste Ergebnisse der Studie EPIC-HR. Danach hat PF-07321332/Ritonavir „bei den meisten ambulanten Risikopatienten mit kurzer Symptomdauer einen schweren Verlauf mit Hospitalisierung oder Tod verhindert“. In der Patientengruppe, die innerhalb der von drei Tagen nach dem Auftreten von Symptomen PF-07321332 in Kombination mit Ritonavir erhielt, wurde nur bei 3 von 389 Patienten (0,8 %) eine Hospitalisierung notwendig. In der Placebogruppe mit 385 Patienten dagegen waren es 27 Patienten (7,0 %). Während es in der Verumgruppe keinen Todesfall gab, waren es in der Placebogruppe sieben. Bei einem zweiten Studienarm, der die Behandlung mit PF-07321332 bzw. Placebo auf bis zu 5 Tage nach Beginn erster Symptome erweiterte, gab es in der Verumgruppe ebenfalls keinen Todesfall und in der Placebogruppe zehn. Nur 6 von 607 Patienten (1,0 %) in der Verumgruppe mussten hospitalisiert werden, in der Placebogruppe 41 von 612 (6,7 %).[15]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. S. Siebenand: Pfizers Paxlovid punktet. In: Pharmazeutische Zeitung (www.pharmazeutische-zeitung.de). 5. November 2021.
  3. B. Halford: Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor. In: Chemical & Engineering News. 7. April 2021, abgerufen am 14. Juli 2021.
  4. K. Vandyck, J. Deval: Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. In: Current Opinion in Virology. Nr. 49, 2021, S. 36–40, doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006.
  5. D. Hüttemann: Oraler Proteasehemmer gegen Corona geht in klinische Prüfung. In: www.pharmazeutische-zeitung.de. 3. April 2021;.
  6. Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study. Pressemitteilung von Pfizer vom 5. November 2021.
  7. J. C. Ferreira, W. M. Rabeh: Biochemical and biophysical characterization of the main protease, 3-chymotrypsin-like protease (3CLpro) from the novel coronavirus SARS-CoV 2. In: Scientific Reports. Nr. 10. Nature, 2020, doi:10.1038/s41598-020-79357-0.
  8. Klinische Studie (Phase I): Single Ascending Dose Study of Intravenous Infusion of PF 07304814 in Healthy Adult Participants bei Clinicaltrials.gov der NIH
  9. Klinische Studie (Phase I): First-In-Human Study To Evaluate Safety, Tolerability, And Pharmacokinetics Following Single Ascending And Multiple Ascending Doses of PF-07304814 In Hospitalized Participants With COVID-19. bei Clinicaltrials.gov der NIH
  10. Klinische Studie (Phase I): Study to Investigate the Mass Balance, Metabolism, and Excretion of [14C-PF-07304814 in Healthy Participants] bei Clinicaltrials.gov der NIH
  11. Klinische Studie (Phase III): ACTIV-3: Therapeutics for Inpatients With COVID-19 bei Clinicaltrials.gov der NIH
  12. Klinische Studie (Phase III): A Study of PF-07321332/Ritonavir in Non hospitalized High Risk Adult Participants With COVID-19 bei Clinicaltrials.gov der NIH
  13. Klinische Studie (Phase III): A Study of PF-07321332/Ritonavir in Non-hospitalized Low-Risk Adult Participants With COVID-19 bei Clinicaltrials.gov der NIH
  14. Klinische Studie (Phase III): A Post-Exposure Prophylaxis Study of PF-07321332/Ritonavir in Adult Household Contacts of an Individual With Symptomatic COVID-19 bei Clinicaltrials.gov der NIH
  15. rme: COVID-19: Neuer Proteaseinhibitor verhindert Hospitalisierung oder Tod in Phase-2/3-Studie. In: aerzteblatt.de. 5. November 2021, abgerufen am 6. November 2021.