Warfarin

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Strukturformel
Strukturformel von Warfarin
Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname Warfarin
Andere Namen

(RS)-4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenyl-butyl)-cumarin (IUPAC)

Summenformel C19H16O4
CAS-Nummer
  • 81-81-2 (unspezifiziert)
  • 5543-57-7 (S)-Isomer
  • 5543-58-8 (R)-Isomer
PubChem 54678486
ATC-Code

B01AA03

DrugBank DB00682
Kurzbeschreibung

farb- und geruchloser Feststoff[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antikoagulantien

Eigenschaften
Molare Masse 308,33 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

161 °C[1]

Dampfdruck

9 Pa (21,5 °C)

Löslichkeit

17 mg·l−1 in Wasser (20 °C)[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung aus EU-Verordnung (EG) 1272/2008 (CLP) [2]
06 – Giftig oder sehr giftig 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 300​‐​312​‐​360D​‐​372​‐​412
P: 201​‐​264​‐​273​‐​280​‐​301+310​‐​308+313 [1]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3] aus EU-Verordnung (EG) 1272/2008 (CLP) [4]

T
Giftig
R- und S-Sätze R: 61​‐​48/25​‐​52/53
S: 53​‐​45​‐​61
MAK

DFG/Schweiz: 0,0016 ml·m−3 bzw. 0,02 mg·m−3 (gemessen als einatembarer Staub)[1][5]

Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Warfarin ist ein chiraler Wirkstoff aus der Gruppe der 4-Hydroxycumarine, die wiederum als Vitamin K-Antagonisten zu den Antikoagulantien gehören und somit eine blutgerinnungshemmende Wirkung haben. Es wird als Racemat verwendet.

In der Medizin kommt jedoch in Europa vorwiegend ein anderes Cumarin zum Einsatz, nämlich Phenprocoumon, während Warfarin eher in den USA gebräuchlich ist. Ein Mischen der beiden Präparate ist wegen der stark unterschiedlichen Halbwertszeit nicht angeraten.

Darstellung und Gewinnung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Herstellung von Warfarin erfolgt durch die Umsetzung von 4-Hydroxycumarin mit Benzalaceton in einer Michael-Addition.[6]

Synthese von Warfarin

Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Warfarin wirkt bei Patienten unterschiedlich stark, und 25 % der Wirksamkeits-Unterschiede können durch Polymorphismen des VKORC1-Gens erklärt werden; weitere 10 % durch Polymorphismen eines Cytochrom P450 (CYP2C9). Dies erklärt, weshalb Afroamerikaner weniger stark auf Warfarin reagieren als Asien-stämmige Amerikaner.[7] Genetische Variationen in einem anderen Cytochrom P450 (CYP4F2) erklären weitere 8 % der variablen Reaktionen von Patienten auf Warfarin.[8]

Aufgrund der starken Variabilität bezüglich der wirksamen Dosis bei unterschiedlichen Patienten sind regelmäßige Tests auf Blutgerinnungswerte zur Abstimmung der Dosis notwendig. Auf diese Weise soll sowohl die optimale Wirksamkeit des Medikaments gewährleistet, als auch unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Eine Schwierigkeit hierbei ist die geringe therapeutische Breite von Warfarin: schon bei geringfügiger Überdosierung kann es zu Blutungen kommen, ist die Dosis zu gering, wirkt das Medikament nicht effizient und es besteht die Gefahr der Entstehung von Thromben. Die individuell optimale Dosis ist von unterschiedlichen Patientenparametern wie Alter, Body-Mass-Index, Geschlecht und genetischen Einflussgrößen abhängig.

Warfarin wird nahezu vollständig resorbiert, hat eine hohe Plasmaproteinbindung und wird hepatisch metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit ist im Gegensatz zu Phenprocoumon verkürzt und beträgt zwischen 38 und 50 Stunden.

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die häufigste und wichtigste Nebenwirkung sind Blutungen. Die Blutungsgefahr steigt mit sinkendem Quick-Wert. Oft kommt es zu Epistaxis oder Blutungen in Gastrointestinaltrakt, Gehirn, Nebenniere oder Netzhaut.

Seltene Nebenwirkungen sind Urtikaria, Ekzem, und reversibler diffuser Haarausfall.

Eine weitere Nebenwirkung sind paradoxerweise thromboembolische Komplikationen, zu denen es vor allem in den ersten 30 Tagen der Einnahme kommt.[9]

Durch die hohe Plasmaproteinbindung interagieren Cumarine auch mit sehr vielen anderen Wirkstoffen. Mögliche Wechselwirkungen müssen wegen der Schwere der möglichen Komplikationen bei neuen Verordnungen immer berücksichtigt werden.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Warfarin wird wie auch andere Cumarine mit großem Erfolg als Rodentizid (Rattengift) gegen die Wanderratte und die Hausmaus eingesetzt. In den späten 1970er und frühen 1980er Jahren entwickelten Nager eine gewisse Resistenz gegenüber Warfarin. Zwischenzeitlich war der Wirkstoff wieder einsetzbar, doch wird aktuell (März 2007) eine erneute Resistenz festgestellt.

In den frühen 1920er Jahren gab es wiederholt vielfache unerklärliche Todesfälle bei Rindern in den USA und in Kanada. 1921 wurde der Verzehr von verschimmeltem Klee als Todesursache erkannt; 1929 wurde gezeigt, dass die gestorbenen Kühe kein Prothrombin bilden konnten. Im Jahre 1940 wurde dann erkannt, dass eine die Blutgerinnung hemmende Substanz, welche von den Schimmelpilzen hergestellt wurde, zu der Stoffgruppe der Cumarine gehört. Die WARF, die Wisconsin Alumni Research Foundation, finanzierte die Erforschung von künstlich herstellbaren Cumarin-Blutgerinnungshemmern, worauf der WARF das Patent auf die Warfarin-Herstellungsmethode zugesprochen wurde. Warfarin erhielt 1952 in den USA die Zulassung als Gift zur Nager-Ausrottung. 1951 versuchte ein Mitglied der US Navy, sich mit Warfarin das Leben zu nehmen – doch er erholte sich vollständig. Dies war der Anstoß dazu, die Nutzung von Warfarin als Heilmittel zu erkunden.

1978 wurde dann der Wirkmechanismus des Warfarins – nämlich die Hemmung der Vitamin-K-Verarbeitung – erforscht.

Das Medikament wurde in Einzelfällen[10][11] und in einer Pilotstudie[12] zur vorbeugenden Behandlung von therapieresistenten Cluster-Kopfschmerzen verwendet. Für die Behandlung von Cluster-Kopfschmerz mit Warfarin gibt es keine Zulassung durch die Arzneimittelbehörden und bisher (Januar 2013) auch keine Empfehlung in den Leitlinien der Fachgesellschaften.[13][14]

Sicherheit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Sicherheit, Gesundheits- und Umweltschutz (SGU): Warfarin wird als fruchtschädigend (teratogen) eingestuft. Hierfür ist allerdings eine regelmäßige Einnahme erforderlich. Der einmalige auch perorale Kontakt mit einem Fraßköder führt zu keiner Fruchtschädigung. Warfarin ist wasserunlöslich. Warfarin ist für Fische leicht giftig (Regenbogenforelle) bis giftig (Wels) und für Zooplankton leicht giftig. Vorschriftsgemäß ausgebrachte Fraßköder gefährden daher andere Tiere kaum. Allerdings können bei Raubtieren Sekundärvergiftungen vorkommen, wenn sie über eine bestimmte Zeit durch Warfarin getötete Tiere fressen. Dies sollte beachtet werden, wenn Warfarin im Bereich gefährdeter Raubtiere oder Allesfresser eingesetzt wird. Ein Antidot (Gegenmittel) ist Vitamin K1.

Verfügbarkeit/Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Warfarin ist in Deutschland unter dem Namen Coumadin im Handel erhältlich.[15] In Österreich und der Schweiz ist es nicht im Handel.

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c d e Eintrag zu Warfarin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 1. Februar 2016 (JavaScript erforderlich).
  2. Eintrag aus der CLP-Verordnung zu CAS-Nr. 81-81-2 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich).
  3. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  4. Eintrag aus der CLP-Verordnung zu CAS-Nr. 81-81-2 in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich).
  5. Schweizerische Unfallversicherungsanstalt (SUVA): Grenzwerte am Arbeitsplatz 2015 – MAK-Werte, BAT-Werte, Grenzwerte für physikalische Einwirkungen, abgerufen am 2. November 2015.
  6. a b c d e f g A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2001) Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.
  7. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL, Blough DK, Thummel KE, Veenstra DL, Rettie AE: Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005;352:2285-93, PMID 15930419.
  8. Caldwell MD et al.: CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose., Blood 2008; Bnd. 111 (8), S. 4106-4112, PMID 18250228.
  9. L. Azoulay, S. Dell Aniello, T. A. Simon, C. Renoux, S. Suissa: Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes. In: European Heart Journal. 2013, 35 (28), S. 1881–1887, doi:10.1093/eurheartj/eht499.
  10. Souza JA, Moreira Filho PF, Jevoux Cda C, Martins GF, Pitombo AB: Remission of refractory chronic cluster headache after warfarin administrations: case report. In: Arq Neuropsiquiatr. 62, Nr. 4, Dezember 2004, S. 1090–1. doi:10.1590/S0004-282X2004000600029. PMID 15608975.
  11. Kowacs PA, Piovesan EJ, de Campos RW, Lange MC, Zetola VF, Werneck LC: Warfarin as a therapeutic option in the control of chronic cluster headache: a report of three cases. In: J Headache Pain. 6, Nr. 5, Oktober 2005, S. 417–9. doi:10.1007/s10194-005-0234-6. PMID 16362716.
  12. Hakim SM: Warfarin for Refractory Chronic Cluster Headache: A Randomized Pilot Study. In: Headache. 51, Nr. 5, Mai 2011, S. 713–725. doi:10.1111/j.1526-4610.2011.01856.x. PMID 21395575.
  13. Leitlinie "Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen". Herausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft, der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie, der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft und dem Berufsverband deutscher Neurologen. Stand: 14. Mai 2015, gültig bis 13. Mai 2020.
  14. May A, Leone M, Áfra J, Linde M, Sándor PS, Evers S, Goadsby PJ.: EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminalautonomic cephalalgias. European Journal of Neurology. 2006; 13: 1066–1077. PMID 16987158, PDF-Datei doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01566.x
  15. Rote Liste online, Stand: September 2009.


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