Berberin

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Strukturformel
Strukturformel von Berberin
Gegenion (meist Chlorid) nicht mitgezeichnet
Allgemeines
Name Berberin
Andere Namen
  • 5,6-Dihydro-9,10-dimethoxybenzo[g]- 1,3-benzodioxolo[5,6-a]chinolizinium-Chlorid
  • Natural Yellow 18
Summenformel C20H18ClNO4 (als Chlorid)
Kurzbeschreibung

dunkelgelber Feststoff (Hemisulfat)[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 2086-83-1 (Berberin)
  • 633-65-8 (Chlorid)
  • 633-66-9 (Hemisulfat)
  • 316-41-6 (Sulfat)
PubChem 12457
Wikidata Q176525
Eigenschaften
Molare Masse 371,81 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

147–148 °C [2]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]
Gefahrensymbol

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​312​‐​332
P: 280[1]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Berberin ist ein Alkaloid aus der Gruppe der Isochinolinalkaloide. Es kommt unter anderem in den Pflanzen Berberitze (Berberis vulgaris), die dem Alkaloid den Namen gab, der Orangenwurzel (Hydrastis canadensis) und Coptis chinensis, im Wesentlichen in den Wurzeln, im Rhizom, im Stamm und in der Rinde, vor.

Berberin ist kräftig gelb gefärbt, weshalb man früher die Berberitze zum Färben von Wolle und Leder benutzte. Noch heute wird in Nord-Indien Wolle mit Berberin gelb gefärbt. Unter UV-Licht fluoresziert Berberin kräftig gelb.[6] Es wird daher auch zur Anfärbung von Heparin in Mastzellen verwendet.[7] Als natürlicher Farbstoff hat Berberin den Colour Index CI 75160. Es ist der einzige bekannte natürliche Farbstoff mit quartärer Stickstoffbase.

Vorkommen

Husemann[8] schreibt über das Berberin:

Milchsaft von Schöllkraut enthält Berberin
Auch Jeffersonia diphylla enthält Berberin

„Das Berberin ist eines der wenigen Alkaloide, die nicht nur über verschiedene Gattungen der nämlichen Pflanzenfamilie verbreitet sind, sondern selbst in Pflanzen der verschiedensten Familien vorkommen. Es findet sich in der Jamaikanischen Wurmrinde, der Rinde von Geoffroya jamaicensis Mur. oder Andria inermis Kuth. (Fam. Casealpineae) nach Gastell, in der Rinde von Xanthoxylum clava Herculis L. (Fam. Xanthoxyleae) nach Perrins, in Podophyllum peltatum. Leontice thalictroides und Jeffersonia diphylla (Fam. Papaveraceae) nach F. F. Mayer (Amer. Journ. Pharm. XXXV. 97), in der westafrikanischen Abeocouta-Rinde von Coelocline polycarpa De C. (Fam. Anonaceae) nach Stenhouse, in den Wurzeln von Hydrastis canadensis L., Xanthorhiza Apiifolia Herit. und Coptis Teeta (Fam. Ranunculaceae) nach Mahla und Perrins in der Colombowurzel, der Wurzel von Cocculus palmatus De C. und in dem Ceylonischen Colomboholz, dem Holz von Coscinium fenestratum Colebr. (Fam. Menispermeae) nach Bödeker und Perrins, in Wurzel, Rinde, Blüten, unreifen Beeren und Blättern von Berberis vulgaris L., sowie auch in den indischen und mexikanischen Berberis-Arten (Fam. Berberidaceae) nach Buchner, Polex, Ferrein, Solley, Wittstein und Anderen, nach Perrins endlich auch in der St. Johannswurzel vom Rio grande, in der Rinde des Pachnelo-Baumes von Bogota und in einem von den Einheimischen Woodunpar genannten gelben Farbholz aus Oberassam.“

Entdeckung des Berberins

Nach Husemann[8] isolierte Hüttenschmidt 1824 erstmals aus der Jamaikanischen Wurmrinde Jamaicin. Berberin wurde 1835 von dem deutschen Pharmakologen Johann Andreas Buchner erstmals aus der Wurzelrinde der Gewöhnlichen Berberitze (Berberis vulgaris L.) isoliert. Gastell allerdings erkannte 1866, dass Jamaicin mit Berberin identisch ist.

Pharmakologische Wirkungen

Berberin weist eine Reihe verschiedener Wirkungen auf: Wegen seiner antiseptischen Wirkung wurden Berberin und seine Salze Berberinsulfat und -phosphat vielfach im Orient als Darmantiseptikum angewendet. Auch systemische Effekte, wie blutdrucksenkende, die Bilirubin-Sekretion steigernde, inotrope, sedative und entzündungshemmende Wirkungen,[9] ferner dilatierende Wirkung auf Koronararterien, antikoagulatorische, herzfrequenzsenkende, LDL-senkende Wirkungen und eine Beschleunigung der Reparatur der β-Zellen des Pankreas wurden beschrieben.[10]

Antiseptische Wirkung

Gegenüber Bakterien[11] und Amöben zeigt sich Berberin antiseptisch. Es zeigt schwache antibiotische Wirkungen. Die Wirkung kann durch den MDR-Inhibitor 5′-Methoxyhydnocarpin (5′-MHC) potenziert werden.[12][13][14] 5′-MHC ist zusammen mit Berberin Bestandteil vielen Berberis-Arten.[15]

Zentralnervensystem

Berberin wirkt beruhigend auf das Zentralnervensystem. Es moduliert die Neurotransmitter und deren Rezeptorsystem im Gehirn.[16]

Zuckerstoffwechsel

Berberin erhöht die Expression des Insulinrezeptors an der Oberfläche von Zellen.[17] Dadurch wird der Gehalt an Glucose im Blut reduziert. Der Mechanismus ist grundlegend anderer Natur als derjenige von Metformin oder Rosiglitazon.[18][19]

Krebszellen

Gegenüber verschiedenen Krebszellen zeigt Berberin in vitro ein anti-neoplastisches Potenzial.[20][21][22][23][24] Berberin wirkt sowohl in vitro als auch in vivo anti-proliferativ. Zudem wirkt es gegen potenziell karzinogene Mikroorganismen, wie Helicobacter pylori, und Viren, wie beispielsweise das Hepatitis-B-Virus. Berberin zeigt eine pro-apoptotische Wirkung. Berberin deaktiviert Enzyme wie N-Acetyltransferase, Cyclooxygenase-2 (COX-2) und Topoisomerasen.[25][26]

In vitro konnte eine mittlere Telomerase-Inhibierung festgestellt werden.[27] Ebenfalls konnte in vitro die Fähigkeit des Beberins als Radikalfänger nachgewiesen werden.[28]

Herzrhythmus

Berberin hat eine antiarrhythmische Wirkung, indem es spezifisch die Kaliumkanäle blockiert.[29][30]

Lipidstoffwechsel

Berberin senkt den Cholesterin-Gehalt im Blut. Der Wirkungsmechanismus ist ein anderer als der etwa der Statine, einer verbreitet angewendeten Klasse der Lipidsenker.[31] In Kombination mit Simvastatin wurde eine deutlich stärke Wirkung als bei einer Monotherapie beobachtet.[32]

Amyloidstoffwechsel

Eine Tierstudie zeigte, dass Berberin offensichtlich Einfluss auf die Prozessierung des Amyloid-Precursor-Proteins nimmt, indem ein geringerer Anteil an β-Amyloid entsteht,[33][34] die Autoren halten Berberin für einen vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit.

Neuropeptidstoffwechsel

Das im Neuropeptidstoffwechsel aktive Enzym Prolylendopeptidase (PEP) wird von Berberin inhibiert.[35] PEP wird mit einer Reihe psychischer Erkrankungen, wie beispielsweise bipolaren Störungen, Schizophrenie und Depressionen in Verbindung gebracht.[36]

Toxizität

Berberin wird in therapeutischen Gaben bis 500 mg gut vertragen. Es wurde früher in Dosen von 60–300 mg bei Erwachsenen bei Amöbiasis und Cholera verwendet. Ernstere Vergiftungen sind nicht bekannt.[37]

Auch in Tierversuchen wurde eine relativ schwache Toxizität für Berberinchlorid ermittelt (LD50 oral >15.000 mg·kg−1 für die Ratte und 29.586 mg·kg−1 für die Maus[4]). Die höchste Dosis von Berberin, die auch bei andauernder Aufnahme keine erkennbaren und messbaren Wirkungen (Schäden) hinterließ (der sogenannte no-observed-adverse-effect level, NOAEL), wurde erst bei Dosen, die um den Faktor 60–100 über den üblichen pharmakologischen Dosen für den Menschen lagen, beobachtet.[38] Als Hemisulfat (orale LD50 bei der Maus von 1000 mg·kg−1[5]) und freie Base (orale LD50 für die Maus 329 mg·kg−1[3] und Maus/intraperitoneal 24 mg·kg−1[39]) ist die Toxizität deutlich höher.

Metabolismus

Berberin wird im Körper weitgehend metabolisiert. Weniger als 5 % der ursprünglichen Berberinmenge wurde bei Kaninchen im Urin, bei einer Gabe von 2 mg/kg intravenös, wieder gefunden.[40] Lediglich 0,5 % Berberin wurden im selben Versuch über die Galle und den Intestinaltrakt ausgeschieden, womit nur 5,5 % des oral aufgenommenen Berberins unverändert den Körper verließen.

In der Leber wird Berberin in der Phase I von Cytochrom P450 demethyliert und in Phase II glucuronidiert, das heißt mit Glucuronsäure umgesetzt.[41] Entsprechend sind im Plasma von Ratten die Metaboliten: Berberrubin (einfach demethyliertes Berberin, CAS 15401-69-1), Thalifendin (CAS 18207-71-1) und Jatrorrhizin (CAS 3621-38-3), frei oder an Glucuronsäure gebunden, nachweisbar.[42]

Synthese

Biosynthese

Biosynthese von Berberin

Die Syntheseschritte von Berberin in den Berberitzen geht über zehn Stufen und wurde Anfang der 1990er-Jahre aufgeklärt.[43] Die beiden Ausgangsverbindungen sind dabei 4-Hydroxyphenylacetaldehyd und Dopamin, die im ersten Schritt in einer Kondensationsreaktion Norcoclaurin bilden. Das wird monomethyliert und bildet dabei Coclaurin. Nach zwei weiteren Schritten bildet sich Reticulin, aus dem wiederum Scoulerin entsteht. Über eine weitere Zwischenstufe entsteht Canadin, aus dem letztlich das Berberin entsteht.[44]

Technische Synthese

Mehrere Synthesen für die Herstellung von Berberin sind beschrieben. Die bekannteste ist die 1910 von Pictet und Gams entwickelte Pictet-Gams-Isochinolin-Synthese.[45][46]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d Datenblatt Berberine hemisulfate salt bei Sigma-Aldrich (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Abruf nicht angegeben
  2. ↑ Eintrag zu Berberin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
  3. ↑ a b Yakugaku Zasshi. Journal of Pharmacy. Vol. 82, S. 726, 1962.
  4. ↑ a b c Kiso to Rinsho. Clinical Report. Vol. 8, S. 654, 1974.
  5. ↑ a b Dissertationes Pharmaceuticae. Vol. 17, S. 429, 1965.
  6. ↑ Fluoreszenzfarbstoffe in der Natur. Abgerufen am 31. Dezember 2009.
  7. ↑ Datenblatt Berberine chloride form bei Sigma-Aldrich (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Abruf nicht angegeben
  8. ↑ a b A. Husemann und T. Husemann, Die Pflanzenstoffe in chemischer, physiologischer, pharmakologischer und toxikologischer Hinsicht, Berlin, 1871, S. 245Digitalisat Bayerische Staatsbibliothek
  9. ↑ C. L. Kuo u. a.: The anti-inflammatory potential of berberine in vitro and in vivo. In: Cancer Lett 203, 2004, S. 127–137; PMID 14732220.
  10. ↑ unbekannt: Traditionelle Chinesische Medizin. (PDF; 831 kB) In: J Kardiol 6, 1999, S. 215.
  11. ↑ Y. Kaneda u. a.: In vitro effects of berberine sulphate on the growth and structure of Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, and Trichomonas vaginalis. In: Annals of Tropical Medicine and Parasitology 85, 1991, S. 417–425; PMID 1796883.
  12. ↑ R. Verpoorte: Plants as source of medicines. (PDF; 111 kB) In: Medicinal and Aromatic Plants : Agricultural, Commercial, Ecological, Legal, Pharmacological and Social Aspects R. J. Bogers u. a. (Herausgeber), Verlag Springer, 2006, S. 266. ISBN 978-1-4020-5447-1.
  13. ↑ N. P. Brenwald u. a.: Prevalence of a Putative Efflux Mechanism among Fluoroquinolone-Resistant Clinical Isolates of Streptococcus pneumoniae. In: Antimicrob Agents Chemother 42, 1998, S. 2032–2035; PMID 9687402; PMC 105728 (freier Volltext).
  14. ↑ A. Gärtner: Entwicklung und Charakterisierung von Enzymimmuntests für den Nachweis von Fluorchinolonen. Dissertation, LMU München, 2006, S. 8 urn:nbn:de:bvb:19-59926.
  15. ↑ F. R. Stermitz u. a.: Synergy in a medicinal plant: Antimicrobial action of berberine potentiated by 5′-methoxyhydnocarpin, a multidrug pump inhibitor. In: PNAS 97, 2000, S. 1433–1437; PMID 10677479; PMC 26451 (freier Volltext).
  16. ↑ S. K. Kulkarni, A. Dhir: Berberine: a plant alkaloid with therapeutic potential for central nervous system disorders. In: Phytother Res 24, 2010, S. 317–324, PMID 19998323.
  17. ↑ H. Zhang, J. Wei, R. Xue, J. D. Wu, W. Zhao, Z. Z. Wang, S. K. Wang, Z. X. Zhou, D. Q. Song, Y. M. Wang, H. N. Pan, W. J. Kong, J. D. Jiang: Berberine lowers blood glucose in type 2 diabetes mellitus patients through increasing insulin receptor expression. In: Metab. Clin. Exp. 59, 2010, S. 285–292 PMID 19800084.
  18. ↑ C. Fux: Chinesische Medizin bremst Zucker. In: Focus-Online vom 1. August 2006.
  19. ↑ L. Zhou u. a.: Berberine stimulates glucose transport through a mechanism distinct from insulin. In: Metabolism 56, 2007, S. 405–412; PMID 17292731.
  20. ↑ S. K. Mantena u. a.: Berberine, a natural product, induces G1-phase cell cycle arrest and caspase-3-dependent apoptosis in human prostate carcinoma cells. In: Mol Cancer Ther 5, 2006, S. 296–308; PMID 16505103.
  21. ↑ T. Issat u. a.: Berberine, a natural cholesterol reducing product, exerts antitumor cytostatic/cytotoxic effects independently from the mevalonate pathway. In: Oncol Rep 16, 2006, S. 1273–1276; PMID 17089049.
  22. ↑ C. C. Lin u. a.: Down-regulation of cyclin B1 and up-regulation of Wee1 by berberine promotes entry of leukemia cells into the G2/M-phase of the cell cycle. In: Anticancer Res 26, 2006, S. 1097–1104; PMID 16619512.
  23. ↑ S. K. Mantena u. a.: Berberine inhibits growth, induces G1 arrest and apoptosis in human epidermoid carcinoma A431 cells by regulating Cdki-Cdk-cyclin cascade, disruption of mitochondrial membrane potential and cleavage of caspase 3 and PARP. In: Carcinogenesis 27, 2006, S. 2018–2027; PMID 16621886.
  24. ↑ P. L. Peng u. a.: Inhibitory effect of berberine on the invasion of human lung cancer cells via decreased productions of urokinase-plasminogen activator and matrix metalloproteinase-2. In: Toxicol Appl Pharmacol 214, 2006, S. 8–15; PMID 16387334.
  25. ↑ Sun u. a.: A systematic review of the anticancer properties of berberine, a natural product from Chinese herbs. In: Anticancer Drugs 20, 2009, S. 757–769; PMID 19704371 (Review).
  26. ↑ J. Tang u. a.: Berberine and Coptidis rhizoma as novel antineoplastic agents: a review of traditional use and biomedical investigations. In: J Ethnopharmacol 126, 2009, S. 5–17; PMID 19686830.
  27. ↑ I. Naasani u. a.: FJ5002: A Potent Telomerase Inhibitor Identified by Exploiting the Disease-oriented Screening Program with COMPARE Analysis. In: Cancer Res 59, 1999, S. 4004–4011; PMID 10463599.
  28. ↑ A. Shirwaikar u. a.: In vitro antioxidant studies on the benzyl tetra isoquinoline alkaloid berberine. In: Biol Pharm Bull. 29, 2006, S. 1906–1910; PMID 16946507.
  29. ↑ J. Sanchez-Chapula: Increase in action potential duration and inhibition of the delayed rectifier outward current IK by berberine in cat ventricular myocytes. In: Br J Pharmacol 117, 1996, S. 1427–1434; PMID 8730735; PMC 1909453 (freier Volltext).
  30. ↑ C. W. Lau u. a.: Cardiovascular actions of berberine. In: Cardiovasc Drug Rev. 19, 2001, S. 234–244; PMID 11607041 (Review).
  31. ↑ W. Kong u. a.: Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. In: Nat Med 10, 2004, S. 1344–1351; PMID 15531889.
  32. ↑ W. J. Kong u. a.: Combination of simvastatin with berberine improves the lipid-lowering efficacy. In: Metabolism 57, 2008, S. 1029–1037; PMID 18640378.
  33. ↑ M. Asai u. a.: Berberine alters the processing of Alzheimer's amyloid precursor protein to decrease Abeta secretion. In: Biochem Biophys Res Commun 352, 2007, S. 498–502; PMID 17125739.
  34. ↑ F. Zhu und C. Qian: Berberine chloride can ameliorate the spatial memory impairment and increase the expression of interleukin-1beta and inducible nitric oxide synthase in the rat model of Alzheimer's disease. In: BMC Neurosci 78, 2006, 7; PMID 17137520; PMC 1693919 (freier Volltext).
  35. ↑ T. Tarrago u. a.: The natural product berberine is a human prolyl oligopeptidase inhibitor. In: ChemMedChem 2, 2007, S. 354–359; PMID 17295371.
  36. ↑ N. Momeni u. a.: Alterations of prolyl endopeptidase activity in the plasma of children with autistic spectrum disorders. In: BMC Psychiatry 27, 2005, 5; doi:10.1186/1471-244X-5-27; PMID 15932649; PMC 1190193 (freier Volltext).
  37. ↑ Berberitze (Berberis vulgaris). Giftinformationszentrale der Universität Bonn, abgerufen am 31. Dezember 2009.
  38. ↑ G.D. Jahnke u.a.: Developmental toxicity evaluation of berberine in rats and mice. (PDF; 185 kB) In: Birth Defects Res Part B-Dev Reprod Toxicol 77, 2006, S. 195-206; PMID 16634078.
  39. ↑ Eintrag zu Berberin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
  40. ↑ C.M. Chen und H.C. Chang: Determination of berberine in plasma, urine and bile by high-performance liquid chromatography. In: J. Chromatogr. B 665, 1995, S. 117–123; PMID 7795781.
  41. ↑ P. L. Tsai u. a.: Hepatobiliary excretion of berberine. In:Drug Metab Dispos 32, 2003, S. 405–412; PMID 15039293.
  42. ↑ F. Zuo u.a.: Pharmacokinetics of Berberine and Its Main Metabolites in Conventional and Pseudo Germ-Free Rats Determined by Liquid Chromatography/Ion Trap Mass Spectrometry. In: Drug Metabolism and Disposition 34, 2006, S. 2064–2072; PMID 16956957.
  43. ↑ J. A. Bjorklund: Cryptic Stereochemistry of Berberine Alkaloid Biosynthesis. In: J. Am. Chem. Soc. 1995, 117 1533–1545 doi:10.1021/ja00110a009.
  44. ↑ Biosynthesis of isoquinoline alkaloids. (PDF; 995 kB) vom 18. Oktober 2006.
  45. ↑ A. Pictet und A. Gams. In: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 43, 1910, S. 2384–2391.
  46. ↑ C. D. Gilmore u. a.: Orthogonal Synthesis of Indolines and Isoquinolines via Aryne Annulation. In: Journal of the American Chemical Society 130, 2008, S. 1558–1559; doi:10.1021/ja0780582.

Weiterführende Literatur

Illustration der gewöhnlichen Berberitze
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