Acetylcholinesterase

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Acetylcholinesterase
Acetylcholinesterase
Bändermodell des Monomers der AChE vom Menschen im Komplex mit Fasciculin (ein Schlangentoxin), nach PDB 1B41
Vorhandene Strukturdaten: 1b41, 1f8u, 1vzj, 1PUV, 1PUW, 2CLJ, 2X8B, 3LII 4BDT, 4EY4, 4EY5, 4EY6, 4EY7, 4EY8, 4M0E, 4M0F, 4PQE
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 58,4 bis 67,4 Kilodalton / 526 bis 617 Aminosäuren (je nach Isoform)
Sekundär- bis Quartärstruktur Homotetramer
Isoformen 4
Bezeichner
Gen-Namen AChE ; ARAChE; N-AChE; YT
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.1.1.7Esterase
Reaktionsart Hydrolyse
Substrat Acetylcholin + H2O
Produkte Cholin + Acetat
Vorkommen
Homologie-Familie Carboxylesterase
Übergeordnetes Taxon Chordatiere
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 43 11423
Ensembl ENSG00000087085 ENSMUSG00000023328
UniProt P22303 P21836
Refseq (mRNA) NM_000665 NM_001290010
Refseq (Protein) NP_000656 NP_001276939
Genlocus Chr 7: 100.89 – 100.9 Mb Chr 5: 137.29 – 137.29 Mb
PubMed-Suche 43 11423

Bändermodell der AChE von Torpedo californica im Komplex mit Huperzin, nach 1EA5

Die Acetylcholinesterase (AChE) ist ein Enzym aus der Gruppe der Cholinesterasen, welches spezifisch den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) in Essigsäure (das Acetat wird nach der Spaltung rasch protoniert) und Cholin hydrolysiert.

Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die AChE wirkt vor allem im Zentralnervensystem (ZNS), an neuromuskulären Synapsen (wie der motorischen Endplatte) sowie im vegetativen Nervensystem, da hier bevorzugt ACh als Neurotransmitter zur Exozytose verwendet wird. Die Acetylcholinesterase ist eines der schnellsten Enzyme überhaupt (diffusionskontrolliert, siehe Enzymkinetik und Diffusion). Die große Geschwindigkeit ist erforderlich, um den Zeitabstand der von den Neuronen übertragenen Erregungen durch sofortigen Abbau des Neurotransmitters so kurz wie möglich zu halten.

Struktur des aktiven Zentrums des Enzyms[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Aktive Zentrum liegt in einer 20 Ångström tiefen Tasche im Enzym (im Englischen auch als gorge, also Schlucht, bezeichnet) und besteht aus einer katalytischen Triade (Teil der esteratischen Stelle ES), bestehend aus den Aminosäuren Serin, Histidin und Glutamin, an der die Spaltung des Acetylcholins stattfindet, und an der gegenüberliegenden Seite (in etwas über 4 Angström Abstand), einer anionischen Stelle (AS), an der das Stickstoffatom des Acetylcholins anbindet. In der Nähe der ES gibt es weitere Bindungsstellen, wie einer Tasche für die Acylgruppe des Acetylcholins.[1] Die Bezeichnungen stammen noch aus der Zeit vor der genauen dreidimensionalen Strukturbestimmung des Enzyms: ES (esteratic site) mit dem aktiven Zentrum, anionischer Stelle AS (anionic site) und außerhalb der tiefen Tasche an deren äußerem Rand die periphere anionische Stelle (PAS)[2], die für die Bindung einer Reihe von AChE-Hemmern von Bedeutung ist (wie dem Schlangengift Fasciculin) und für allosterische Modulation der Enzymfunktion.

Cholinesteraseinhibitoren[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Acetylcholinesterase wird unter anderem durch Organophosphorsäureester durch Phosphorylierung des Serins gehemmt. Hierzu zählen sowohl Insektizide wie Parathion (E 605) oder Malathion, als auch chemische Kampfstoffe wie Sarin, Tabun und Soman. Das Enzym wird unwirksam, kann also das ACh nicht mehr hydrolysieren, und ACh wird im synaptischen Spalt in höherer Konzentration angereichert. Die Erhöhung des Parasympathikotonus führt zur motorischen und sensitiven Überstimulation innerer Organe, insbesondere zu Krämpfen des Magen-Darm-Traktes, und kann den Tod durch Atemlähmung zur Folge haben. Analog wirken verschiedene als Insektizide eingesetzte Carbamate, die ihre Carbamatgruppe auf das Serin übertragen und das Enzym so desaktivieren. Weitere AChE-Hemmstoffe sind z. B. Diisopropylfluorphosphat (DIFP), 4-Chlormercuribenzoesäure, Physostigmin, Huperzin A oder Neostigmin, das auch als Curare-Antagonist wirkt. Es durchbricht die Wirkung von Curare, das die ACh-Bindung an subsynaptische Rezeptoren verhindert. Physostigmin ist im Gegensatz zu Neostigmin ZNS-gängig.

Eine Reihe von Nervenkampfstoffen vom Typ organischer Phosphorsäureester wie Sarin, VX und Nowitschok wirkt als besonders effizienter AChE-Hemmer, bei denen sich die Moleküle in die tiefe Tasche des Enzyms selbst einpassen mit Mimese der Bindung des Acetylcholins an ES und AS selbst. Die Aminogruppe von VX und Nowitschok bindet dabei an die AS, die Phosphorsäureestergruppe an die ES. Die Kampfstoffe phosphorylieren das Serin im aktiven Zentrum und bilden mit ihm eine kovalente Bindung. In einer für den jeweiligen Nervenkampfstoff spezifischen Weise folgt ein mehr oder weniger schnell einsetzender Alterung genannter Prozess, der zu irreversiblem Funktionsverlust des Enzyms führt.[3] Der sich bei der Alterung durch Dealkylierung an der Phosphorgruppe ausbildende Komplex mit Konformationsänderung ist dann widerstandsfähig gegen spontane Hydrolyse und die als Gegenmittel verabreichten starken Nukleophile (Oxime).

Weitere Hemmstoffe der AChE sind Donepezil, Rivastigmin, Tacrin und Galantamin, die allesamt für die symptomatische Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen sind. Laut einer schwedischen Studie wirken Donepezil, Rivastigmin und Galantamin auch kardioprotektiv. Patienten, welche diese Medikamente gegen ihre Alzheimer-Krankheit einnahmen, erlitten zu einem Drittel weniger einen Herzinfarkt. Auch die Mortalität war in dieser Gruppe geringer.[4] Der Wirkstoff Pyridostigmin wird in der Form des nicht ZNS-gängigen Salzes Pyridostigminiumbromid bei Myasthenia gravis angewandt.

Darüber hinaus hemmen möglicherweise manche Bestandteile von Harpagophytum procumbens (Teufelskralle) die Cholinesterasen, darunter auch die Acetylcholinesterase.[5]

Sonstige Verwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Acetylcholinesterase wird auch in Geräten zur Trinkwasserkontrolle beziehungsweise zur Untersuchung von Proben auf Insektizide oder andere acetylcholinesterasehemmenden Giftstoffen verwendet.

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Hay Dvir, Israel Silman, Michal Harel, Terrone Rosenberry, Joel Sussman: Acetylcholinesterase: From 3D Structure to Function, Chem. Biol. Interact., Band 187, 2010, S. 10–22, Figure 7,8, PMC 2894301 (freier Volltext).
  2. Siehe Figur 2 in Dvir u. a., Acetylcholinesterase, Chem. Biol. Interact., 187, 2010
  3. Helen Rice, Toxicology of Organophosphorus Nerve Agents, Franz Worek, John Jenner, Horst Thiermann (Hrsg.), Chemical Warfare Toxicology, Royal Society of Chemistry 2016, S. 88
  4. P. Nordstrom, D. Religa, A. Wimo, B. Winblad, M. Eriksdotter: The use of cholinesterase inhibitors and the risk of myocardial infarction and death: a nationwide cohort study in subjects with Alzheimer's disease. In: European Heart Journal. 34, 2013, S. 2585-2591. doi:10.1093/eurheartj/eht182
  5. M. I. Georgiev, K. Alipieva, I. E. Orhan: Cholinesterases inhibitory and antioxidant activities of Harpagophytum procumbens from in vitro systems. In: Phytother. Res. Februar 2012, S. 313–316, doi:10.1002/ptr.3555, PMID 21721061.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]