Midazolam

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Strukturformel
Strukturformel von Midazolam
Allgemeines
Freiname Midazolam
Andere Namen

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin

Summenformel C18H13ClFN3
Kurzbeschreibung

weißes bis gelbliches, kristallines Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken0[Ein-/ausblenden]
CAS-Nummer
  • 59467-70-8 (Midazolam)
  • 59467-96-8 (Midazolam·Hydrochlorid)
  • 59467-94-6 (Midazolam·Maleat)
PubChem 4192
DrugBank DB00683
Wikidata Q423071
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N05CD08

Wirkstoffklasse

Hypnotikum Benzodiazepin Sedativum

Eigenschaften
Molare Masse
  • 325,77 g·mol−1 (Midazolam)
  • 362,23 g·mol−1 (Midazolam·Hydrochlorid)
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

158–160 °C (Midazolam)[2]

Löslichkeit

löslich in Wasser (Midazolam·Hydrochlorid)[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Midazolam ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Benzodiazepine. Es ist verschreibungspflichtig und liegt in Darreichungsformen zur bukkalen, oralen, nasalen und parenteralen Verabreichung vor. Auch in der Anästhesiologie findet Midazolam Verwendung. Der Name Midazolam leitet sich von Imidazol ab.

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkungsprofil[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Midazolam hat sedierende, anxiolytische (angstlösende) und muskelrelaxierende Wirkqualitäten, letztere ergeben sich durch allosterische Modulation von speziellen Rezeptoren im Rückenmark (α3-GABAA-Rezeptor). Weiter besitzt Midazolam eine moderate antikonvulsive Wirkung. Entsprechend dem Wirkspektrum wie auch der medizinischen Bandbreite ist Midazolam identisch was die Pharmakodynamik (Zusammensetzung der Wirkung eines Pharmakons) betrifft mit allen anderen Substanzen der Gruppe der Benzodiazepine. Demnach resultieren gleiche Wirkungen und Nebenwirkungen, welche allgemein denen der Benzodiazepine entsprechen.

Indikationen und Abgrenzung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Midazolam wird in der Anästhesieologie und im Rettungsdienst eingesetzt. Eine weitere Indikation besteht bei Patienten, die unter Epilepsie leiden, hier speziell jüngere Patienten mittels Nasenspray / Buccolam, bei Kindern und deren Epilepsieforemen wie z.B. (Westsyndrom, Lennox-Gastaut-syndrom). Nach medizinischer Ansicht und Indikation bei Epilepsie von Kleinkindern werden gute Therapiemöglichkeit bei einfacher Applikation gesehen, welche hier primär wichtig und von Entscheidung sind.

Midazolam in der Anästhesiologie und Intensivmedizin[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Als Sedativum wird Midazolam in der Anästhesieologie zur prämedikativen Gabe vor Operationen (prä-medikative Therapie) eingesetzt. Auch im Rahmen einer Analgosedation mit Esketamin (Ketanest-S) wird Midazolam gleichzeitig appliziert, um eine anterograden Amnesie (reduzierten Merkfähigkeit) zu induzieren. Dies wird nach Leitlinien der Anästhesisten auch als absolute Notwendigkeit beschrieben, da die assoziierten Pseudohalluzinationen durch Esketamin für Patienten eine extreme Belastung darstellen, daraus können rezidivierende Störungen hervorgehen, meist PTSD oder auch Angsterkrankungen.

Eine Weitere Anwendung in der Intensivmedizin ist die Applikation einer Dauerinfusion über einen Perfusor (Spritzpumpe, um Medikamente enorm langsam über mehrere Tage adäquat zu verabreichen) zur Sedierung.

Midazolam hat ähnlich wie die (Notfall-) Kurzhypnotika Propofol und Etomidat keine analgetische (schmerzstillende) Wirkung. Die zusätzliche Gabe eines Analgetikums ist daher bei Schmerzzuständen unerlässlich. Zur alleinigen Sedierung hingegen würde dies mit Midazolam möglich sein, jedoch sind solche Indikationen eher selten.

Zur Antikonvulsiven Therapie bei Epilepsie Patienten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Unter dem Handelsnamen Buccolam wird es in der Mundhöhle (buccal) angewendet zur Beendigung eines länger anhaltenden Krampfanfalls bei Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (zwischen 3 Monaten und unter 18 Jahren). Bei Säuglingen im Alter von 3 Monaten bis unter 6 Monaten sollte es nur in einer Klinik angewendet werden, in der Überwachungsmöglichkeiten und eine entsprechende Wiederbelebungsausrüstung vorhanden sind. Dieses Arzneimittel darf von Eltern/Betreuungspersonen nur dann verabreicht werden, wenn bei dem Kind Epilepsie diagnostiziert wurde.[5]

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fötus zu unregelmäßiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus (Floppy-infant-Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann. Im Tierversuch gab es zudem Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Muttertieren, denen während der Schwangerschaft Benzodiazepine verabreicht wurden. Midazolam sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Da Midazolam in die Muttermilch übertreten kann, darf es bei stillenden Müttern nicht angewendet werden.[6]

Suchtpotential[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es kann schon nach kurzer Anwendung zu einer psychischen Abhängigkeit kommen. In den höher dosierten Darreichungsformen spielt die Substanz – nicht zuletzt aufgrund der Unterstellung unter das Betäubungsmittelgesetz – nur eine untergeordnete Rolle. Dagegen wird es erfolgreich zur Durchbrechung von epileptischen Anfällen eingesetzt.

Einsatz bei Hinrichtungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Midazolam wurde am 16. Januar 2014 in den Vereinigten Staaten bei der Hinrichtung von Dennis McGuire erstmals anstelle des sonst verwendeten Pentobarbitals als Betäubungsmittel verabreicht.[7] Einer breiteren Öffentlichkeit wurde es durch die 43-minütige und schließlich abgebrochene Hinrichtung von Clayton Lockett in Oklahoma City im April 2014 bekannt.[8] Bei der Hinrichtung von Joseph Rudolph Wood in Arizona im Juli 2014 dauerte es zwei Stunden, bis der Verurteilte nach der Injektion von Midazolam und dem Schmerzmittel Hydromorphon starb.[9] Der Oberste Gerichtshof der Vereinigten Staaten wies am 29. Juni 2015 eine Klage von Todeskandidaten im Bundesstaat Oklahoma ab und erlaubt weiterhin den Einsatz des Mittels bei Hinrichtungen.[10]

Wegen des unmittelbar drohenden Ablaufs der Haltbarkeit der US-amerikanischen Midazolambestände wurden erstmals nach 2005 2017 verstärkt Hinrichtungen neu angesetzt. Eine davon wurde am 20. April 2017 in Arkansas an Ledell Lee vollstreckt.[11] Während die Pharmahersteller der in den Giftcocktails verwendeten Substanzen noch versuchten, aus Imagegründen die Hinrichtungen gerichtlich zu stoppen,[12] protestierten europäische Staaten gegen das Vorgehen.[13]

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Midazolam verstärkt wie alle Benzodiazepine im zentralen Nervensystem die Wirkung des körpereigenen Überträgerstoffs γ-Aminobuttersäure (GABA). GABA wirkt im ZNS meist hemmend auf die Nervenzellen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3,4 Stunden (= 204 Minuten).[14] Nach Anwendung in der Mundhöhle wird Midazolam rasch resorbiert. Bei Kindern wird die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 30 Minuten erreicht.[14]

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Midazolam wird nach Aufnahme in den Körper vom Cytochrom P450 in den Leberzellen zunächst hydroxyliert und dann mit einer Glucuronsäure konjugiert. Die glucoronierten Metabolite werden über die Galle ausgeschieden. Die Hydroxilierung als erster Schritt der Inaktivierung kann dabei durch andere Medikamente, wie auch seltene Erkrankungen wie z. B. das Crigler-Najjar-Syndrom behindert werden. Ebenso verteilt sich Midazolam im Fettgewebe und kann durch eine Kumulation eine deutliche Verlängerung der Wirkdauer hervorrufen.[15] Hauptmetabolit ist das 1-Hydroxymidazolam.

Toxikologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Wirkung von Midazolam lässt sich schnell durch die Gabe des Gegenmittels Flumazenil aufheben. Die Halbwertzeit von Flumazenil ist geringer als die von Midazolam. Es kann daher vorkommen, dass die Wirkung von Midazolam wieder einsetzt, weil das Gegenmittel metabolisiert wurde. Die Gabe des Gegenmittels muss überwacht werden.

Chemische und pharmazeutische Aspekte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Midazolam ist ein Derivat aus der Reihe der Imidazobenzodiazepine. Neben der freien Base werden Salze der Maleinsäure und der Salzsäure vermarktet, das Midazolammaleat und das Midazolamhydrochlorid. Diese beiden Salze unterscheiden sich in der biologischen Aktivität nicht von der freien Base.

Durch den sauren pH-Wert der Midazolampräparate öffnet sich die Ringstruktur und Midazolam wird wasserlöslich. Bei der intranasalen Anwendung von Midazolampräparaten, die in Ausnahmefällen erfolgen kann, führt die saure Lösung deshalb zu einem unangenehmen Brennen. Nach Einbringen in den Körper schließt sich die Ringstruktur von Midazolam und es wird fettlöslich, so dass es die Bluthirnschranke passieren kann.[16]

Rechtlicher Status[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In Deutschland ist Midazolam ein Betäubungsmittel im Sinne des BtMG (Anlage III). Ausgenommen hiervon sind Zubereitungen mit maximal 0,2 % Midazolam bzw. 15 mg Midazolam je abgeteilter Einheit, wie es bei dem zur Beendigung eines länger anhaltenden Krampfanfalls bei Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen zugelassenen Buccolam der Fall ist.[17] Somit sind Midazolam-haltige Medikamente in Deutschland generell verschreibungspflichtig. In den Niederlanden gehört Midazolam zu den Liste-II-Drogen des Opiumgesetzes (Opiumwet). Midazolam ist in den Listen der kontrollierten Substanzen der Konvention über psychotrope Substanzen unter den Tabelle IV-Drogen aufgeführt. In Großbritannien ist Midazolam auf der Liste III der kontrollierten Drogen.

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Midazolam wird von Hoffmann-La Roche unter dem Handelsnamen Dormicum vertrieben und ist heute auch als Generikum im Handel. Von ViroPharma, einem Unternehmen von Shire plc, wird es zur Beendigung eines länger anhaltenden Krampfanfalls (Epilepsie) unter dem Namen Buccolam vermarktet.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Poisons Information Monograph (PIM) für Midazolam

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Datenblatt Midazolam (PDF) beim EDQM, abgerufen am 23. Juni 2008.
  2. a b The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 1066, ISBN 978-0-911910-00-1.
  3. Datenblatt Midazolam hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).
  4. a b c A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, 4. Auflage (2001) Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.
  5. Gebrauchsinformation Buccolam.
  6. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendiums der Schweiz: Dormicum, Ampullen; Stand der Informationen: November 2005.
  7. M. Muskal: Ohio execution: New drug protocol, but 15 minutes to die. In: Los Angeles Times. 16. Januar 2014; abgerufen am 5. Mai 2014.
  8. Erik Eckholm, John Schwartz: Oklahoma Vows Review of Botched Execution. In: New York Times. 30. April 2014; abgerufen am 5. Mai 2014.
  9. Claire Gatinois: Aux Etats-Unis, le drame d’une autre execution ratée. Le Monde, 25. Juli 2014, S. 3.
  10. Nach qualvollen Hinrichtungen: Höchstes US-Gericht lehnt Klage gegen Beruhigungsmittel ab, Der Spiegel, 29. Juni 2015.
  11. http://www.faz.net/aktuell/politik/ausland/todesstrafe-arkansas-richtet-erstmals-seit-zwoelf-jahren-haeftling-hin-14980993.html
  12. http://www.zeit.de/gesellschaft/zeitgeschehen/2017-04/todesstrafe-arkansas-hinrichtung-giftspritze-ledell-lee
  13. http://m.faz.net/aktuell/gesellschaft/kriminalitaet/arkansas-richtet-zwei-haeftlinge-an-einem-tag-hin-14986623
  14. a b Fachinformation Buccolam.
  15. S3-Leitline Analgesie, Sedierung und Delirmanagemant in der Intensivmedizin, AWMF-Registriernummer 001/012, online abrufbar als pdf; zuletzt abgerufen am 12. Dezember 2015.
  16. Franz Kehl: Anästhesie Fragen und Antworten 1655 Fakten für die Facharztprüfung und das Europäische Diplom für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DESA) (de). Springer, Berlin 2013, ISBN 978-3-642-35034-4.
  17. BtMG: Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel.
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