Bevacizumab

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Bevacizumab
Masse/Länge Primärstruktur 149 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code L01XC07
DrugBank DB00112
Wirkstoffklasse Zytostatikum, Monoklonaler Antikörper

Bevacizumab (Handelsname Avastin®; Hersteller Roche) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der Immunglobuline (IgG1). In Europa ist Bevacizumab zur Behandlung von fünf fortgeschrittenen Krebserkrankungen (Darm-, Lungen-, Brust-, Nieren- und Eierstockkrebs) zugelassen.[1]

Wirkungsweise[Bearbeiten]

Bevacizumab ist ein sogenannter Angiogenesehemmer. Die Angiogenese, die Neubildung von Blutgefäßen im menschlichen Körper, ist für das Fortschreiten zahlreicher Krebserkrankungen von großer Bedeutung und gilt als ein zentrales Angriffsziel der modernen Krebstherapie.[2]

Wie alle anderen Zellen im menschlichen Körper sind auch Krebszellen auf die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff angewiesen. Bei kleinen Tumoren erfolgt diese Versorgung über Diffusion. Ab einem Durchmesser von 1–2 mm kann sich der Tumor nur noch über ein eigenes Gefäßsystem ausreichend versorgen. Es kommt zum angiogenen Switch: Der Tumor setzt Wachstumsfaktoren frei, die die Ausbildung von Blutgefäßen in Richtung des Tumors stimulieren.[3] Eine Schlüsselfunktion in diesem Prozess der Tumorangiogenese nimmt der Gefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ein.[4]

Bevacizumab ist ein Angiogenesehemmer, der zielgerichtet an den Wachstumsfaktor VEGF bindet, so dass dieser nicht mehr an seine Rezeptoren andocken kann und die Wachstumssignale unterbunden werden. Durch diese gezielte Blockade des VEGF bilden sich neu entstandene aber noch unreife Blutgefäße zurück und die Bildung neuer Gefäße wird unterbunden. Dadurch wird die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen gemindert und sein Wachstum gehemmt.[5][6][7][8] Darüber hinaus bewirkt die Therapie mit dem Antikörper eine Normalisierung der Gefäßpermeabilität.[7][9][10][11]

Indikationen in der Krebstherapie[Bearbeiten]

In Europa ist Bevacizumab als Medikament zur Behandlung von fünf Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zugelassen:[1]

Darmkrebs[Bearbeiten]

Seit 2005 in Kombination mit allen Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapien zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (kolorektales oder Rectumkarzinom) zugelassen.[1] Klinische Studien belegen, dass die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab den Patienten sowohl in der First- als auch der Second-Line-Therapie einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil von vier beziehungsweise zwei Monaten bietet.[12][13]

Lungenkrebs[Bearbeiten]

Seit 2007 zur First-Line-Behandlung von inoperablem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem Lungenkrebs (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, außer Plattenepithel-Karzinom) in Kombination mit platinhaltigen Chemotherapeutika.[1] In der amerikanischen Zulassungsstudie verlängerte der Antikörper das mittlere Gesamtüberleben der Patienten erstmals auf mehr als ein Jahr.[14] In den gemeinsamen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft wird die Gabe des Angiogenesehemmers bei Patienten im Stadium IIIB/IV empfohlen (Empfehlungsgrad B).[15]

Brustkrebs[Bearbeiten]

Seit 2007 in Kombination mit Paclitaxel für die First-Line-Therapie von Patientinnen mit metastasiertem HER2-negativen Brustkrebs (Mammakarzinom) zugelassen. Seit 2011 zusätzlich auch in der Kombination mit dem oralen Fluoropyrimidin Capecitabin.[1] In beiden Kombinationen bewirkt die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.[16][17] In den Therapieleitlinien der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) wird Bevacizumab in dieser Therapiesituation mit beiden Kombinationspartnern gleichermaßen empfohlen (+).[18] In der Sendung Plusminus vom 10. Juli 2013 wird der Einsatz von Bevacizumab bei Brustkrebs als nicht sinnvoll eingeschätzt. Es werden verschiedene Experten gehört. Die o.g. AGO, die an den Leitlinien beteiligt ist, wird von Roche gesponsert.

Nierenzellkrebs[Bearbeiten]

Seit Ende 2007 in Kombination mit Interferon-alpha2a zur First-Line-Behandlung bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom.[1] In der Zulassungsstudie bewirkte die Kombination mit dem Angiogenesehemmer gegenüber der Interferon-Monotherapie nahezu eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens.[19] In den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) wird die Kombinationstherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs und einem niedrigen bis mittleren Risiko empfohlen.[20]

Eierstockkrebs[Bearbeiten]

Seit Ende 2011 in Kombination mit Carboplatin plus Paclitaxel für die First-Line-Therapie von Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom) in den FIGO-Stadien IIIB-IV zugelassen. In der Zulassungsstudie bewirkte die Kombination von Antikörper plus Chemotherapie mit anschließender Bevacizumab-Monotherapie eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.[21]

Studienlage[Bearbeiten]

Mit über 40.000 Patienten hat Bevacizumab das mit Abstand umfassendste Entwicklungsprogramm in der Onkologie. Insgesamt wurden mit dem Angiogenesehemmer mehr als 1.000 Studien bei rund 50 verschiedenen Krebserkrankungen durchgeführt und weltweit über eine Million Patienten behandelt.[1][22] Aktuell wird die Wirksamkeit von Bevacizumab unter anderem in umfassenden Studien zur adjuvanten Therapie bei Lungen- und Brustkrebs, zur Rezidivtherapie beim Eierstockkrebs und zur Behandlung des neu diagnostizierten Glioblastoms untersucht.[23] Im Mai 2009 erfolgte die beschleunigte FDA-Zulassung von Bevacizumab (i.v.) als Monopräparat zur Behandlung von fortgeschrittenem Glioblastom bei Patienten, die sich vorher einer Strahlentherapie und einer Chemotherapie mit Temozolomid unterzogen haben. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Infektionen, Müdigkeit, Kopfweh, erhöhter Blutdruck, Epistaxis und Diarrhoe.[24]

Unumstritten ist die Verwendung von Bevacizumab jedoch nicht. Ende 2011 entzog die US-Arzneibehörde FDA dem Medikament die Zulassung zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs.[25][26] Laut FDA können lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten, ohne dass es Belege für eine Verlängerung der Lebenszeit oder -qualität gibt. Andere Krebsarten durften weiterhin damit behandelt werden. Darauf folgende Studien bestätigen die Entscheidung der FDA.[27] Ähnlich äußerte sich ebenfalls das englische NICE.[28] Das Institut bemängelte Wirksamkeit sowie Behandlungskosten. Roche, die Herstellerfirma von Avastin, hat mittlerweile neue Phase-III-Studien angekündigt.[29]

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Das Sicherheitsprofil von Bevacizumab basiert auf den Daten von rund 3.500 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen, die im Rahmen klinischer Studien meist mit dem Angiogenesehemmer in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.[1]

Häufigere Nebenwirkungen unter Bevacizumab waren unter anderen:[1]

  • Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Fatigue (Erschöpfung, Müdigkeit)
  • Diarrhö (Durchfall) und Bauchschmerzen
  • Eiweißausscheidungen im Urin (Proteinurie)

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in seltenen Fällen unter der Therapie auftraten, waren unter anderen:[1]

  • Arterielle Thromboembolie (Gefäßverschluss)
  • Blutungen, einschließlich Lungeneinblutung/Bluthusten (bei Lungenkrebspatienten)
  • Magen-Darm-Perforationen

Nicht zugelassene Anwendung in der Augenheilkunde[Bearbeiten]

Hauptartikel: Makuladegeneration

Bevacizumab wird in der Augenheilkunde in einigen Fällen ohne Zulassung (Off-Label-Use) bei der feuchten Form der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) angewendet [30]. Für die Behandlung dieser Erkrankung steht mit Ranibizumab eine zugelassene Therapieoption zur Verfügung.

Nach Glaukomoperationen (d.h. der Trabekulektomie) wird Bevacizumab verabreicht, um die Gefäßbildung zu dämpfen und damit einer Abkapselung des Sickerkissens entgegenzuwirken.[31] Dazu wird Bevacizumab von Klinikapotheken als Augentropfen zur Verfügung gestellt.

Auszeichnungen[Bearbeiten]

Avastin hat 2007 den Galenus-von-Pergamon-Preis erhalten, einen Wissenschaftspreis für pharmazeutische Forschung in Deutschland.

Siehe auch[Bearbeiten]

Nomenklatur der monoklonalen Antikörper, Konvention zur Benennung von monoklonalen Antikörpern

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d e f g h i j Fachinformation Avastin®, Februar 2012
  2. Judah Folkman: Tumor Angiogenesis. In: Robert C. Bast, Jr., Donald W. Kufe, Raphael E Pollock, Ralph R. Weichselbaum, James F Holland, Emil Frei, III: Cancer Medicine. 5th edition. Dekker, Hamilton u. a. 2000, ISBN 1-55009-113-1, S. 132–152, online.
  3. Gabriele Bergers, Laura E. Benjamin: Angiogenesis: Tumorigenesis and the angiogenic switch. (PDF; 2,4 MB). In: Nature Reviews Cancer. Bd. 3, S. 401–410, doi:10.1038/nrc1093.
  4. Masahiro Inoue, Jeffrey H. Hager, Napoleone Ferrara, Hans-Peter Gerber, Douglas Hanahan: VEGF-A has a critical, nonredundant role in angiogenic switching and pancreatic β cell carcinogenesis. In: Cancer Cell. Bd. 1, Nr. 2, März 2002, ISSN 1535-6108, S. 193–202, doi:10.1016/S1535-6108(02)00031-4, PMID 12086877.
  5. Peter Baluk, Hiroya Hashizume, Donald M. McDonald: Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. In: Current opinion in genetics & development. Bd. 15, Nr. 1, Februar 2005, ISSN 0959-437X, S. 102–111, doi:10.1016/j.gde.2004.12.005, PMID 15661540. (Review).
  6. James P. B. O'Connor, Richard A. D. Carano, Andrew R. Clamp, Jed Ross, Calvin C. K. Ho, Alan Jackson, Geoff J. M. Parker, Chris J. Rose, Franklin V. Peale, Michel Friesenhahn, Claire L. Mitchell, Yvonne Watson, Caleb Roberts, Lynn Hope, Sue Cheung, Hani Bou Reslan, Mary Ann T. Go, Glenn J. Pacheco, Xiumin Wu, Tim C. Cao, Sarajane Ross, Giovanni A. Buonaccorsi, Karen Davies, Jurjees Hasan, Paula Thornton, Olivia del Puerto, Napoleone Ferrara, Nicholas van Bruggen, Gordon C. Jayson: Quantifying antivascular effects of monoclonal antibodies to vascular endothelial growth factor: insights from imaging. In: Clinical Cancer Research. Bd. 15, Nr. 21, November 2009, ISSN 1078-0432, S. 6674–6682, doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0731, PMID 19861458.
  7. a b Christopher G. Willett, Yves Boucher, Emmanuelle di Tomaso, Dan G Duda, Lance L. Munn, Ricky T. Tong, Daniel C. Chung, Dushyant V. Sahani, Sanjeeva P. Kalva, Sergey V. Kozin, Mari Mino, Kenneth S. Cohen, David T. Scadden, Alan C. Hartford, Alan J. Fischman, Jeffrey W. Clark, David P. Ryan, Andrew X. Zhu, Lawrence S. Blaszkowsky, Helen X. Chen, Paul C. Shellito, Gregory Y. Lauwers, Rakesh K. Jain: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. In: Nature medicine. Bd. 10, Nr. 2, Februar 2004, S. 145–147, doi:10.1038/nm988, PMID 14745444, PMC 2693485 (freier Volltext).
  8. Seiji Mabuchi, Yoshito Terai, Kenichiro Morishige, Akiko Tanabe-Kimura, Hiroshi Sasaki, Masanori Kanemura, Satoshi Tsunetoh, Yoshimichi Tanaka, Masahiro Sakata, Robert A. Burger, Tadashi Kimura, Masahide Ohmichi: Maintenance treatment with bevacizumab prolongs survival in an in vivo ovarian cancer model. In: Clinical cancer research. Bd. 14, Nr. 23, Dezember 2008, S. 7781–7789, doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0243, PMID 19047105.
  9. Gerald W. Prager, Eva-Maria Lackner, Maria-Theresa Krauth, Matthias Unseld, Marina Poettler, Sylvia Laffer, Sabine Cerny-Reiterer, Wolfgang Lamm, Gabriela V. Kornek, Bernd R. Binder, Christoph C. Zielinski, Peter Valent: Targeting of VEGF-dependent transendothelial migration of cancer cells by bevacizumab. In: Molecular Oncology. Bd. 4, Nr. 2, April 2010, ISSN 1878-0261, S. 150–160, doi:10.1016/j.molonc.2010.01.002, PMID 20106729.
  10. Bruce J. Giantonio, Paul J. Catalano, Neal J. Meropol, Peter J. O'Dwyer, Edith P. Mitchell, Steven R. Alberts, Michael A. Schwartz, Al B. Benson III: Bevacizumab-induced transient remodeling of the vasculature in neuroblastoma xenografts results in improved delivery and efficacy of systemically administered chemotherapy. In: Clinical cancer research. Bd. 13, Nr. 13, Juli 2007, S. 3942–3950, doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0278, PMID 17606728.
  11. Rakesh K. Jain: Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. In: Science. Bd. 307, Nr. 5706, Januar 2005, S. 58–62, doi:10.1126/science.1104819, PMID 15637262. (Review).
  12. Herbert Hurwitz, Louis Fehrenbacher, William Novotny, Thomas Cartwright, John Hainsworth, William Heim, Jordan Berlin, Ari Baron, Susan Griffing, Eric Holmgren, Napoleone Ferrara, Gwen Fyfe, Beth Rogers, Robert Ross, Fairooz Kabbinavar: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. In: The New England journal of medicine. Bd. 350, Nr. 23, Juni 2004, S. 2335–2342, doi:10.1056/NEJMoa032691, PMID 15175435.
  13. Bruce J. Giantonio, Paul J. Catalano, Neal J. Meropol, Peter J. O'Dwyer, Edith P. Mitchell, Steven R. Alberts, Michael A. Schwartz, Al B. Benson III: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. In: Journal of clinical oncology. Official journal of the American Society of Clinical Oncology. Bd. 25, Nr. 12, April 2007, S. 1539–1544, doi:10.1200/JCO.2006.09.6305, PMID 17442997.
  14. Alan Sandler, Robert Gray, Michael C. Perry, Julie Brahmer, Joan H. Schiller, Afshin Dowlati, Rogerio Lilenbaum, David H. Johnson: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. In: The New England journal of medicine. Bd. 355, Nr. 24, Dezember 2006, S. 2542–2550, doi:10.1056/NEJMoa061884, PMID 17167137.
  15. G. Goeckenjan, H. Sitter, M. Thomas, D. Branscheid, M. Flentje, F. Griesinger, N. Niederle, M. Stuschke, T. Blum, K.-M. Deppermann, J. H. Ficker11, L. Freitag, A. S. Lübbe, T. Reinhold1, E. Späth-Schwalbe, D. Ukena, M. Wickert, M. Wolf, S. Andreas, T. Auberger, R. P. Baum, B. Baysal, J. Beuth, H. Bickeböller, A. Böcking, R. M. Bohle, I. Brüske, O. Burghuber28, N. Dickgreber, S. Diederich, H. Dienemann, W. Eberhardt, S. Eggeling, T. Fink, B. Fischer, M. Franke, G. Friedel, T. Gauler, S. Gütz, H. Hautmann, A. Hellmann, D. Hellwig, F. Herth, C. P. Heußel, W. Hilbe, F. Hoffmeyer, M. Horneber, R. M. Huber, J. Hübner, H.-U. Kauczor, K. Kirchbacher, D. Kirsten, T. Kraus, S. M. Lang, U. Martens, A. Mohn-Staudner, K.-M. Müller, J. Müller-Nordhorn, D. Nowak, U. Ochmann, B. Passlick, I. Petersen, R. Pirker, B. Pokrajac, M. Reck, S. Riha, C. Rübe66, A. Schmittel, N. Schönfeld, W. Schütte, M. Serke, G. Stamatis, M. Steingräber, M. Steins, E. Stoelben, L. Swoboda, H. Teschler, H. W. Tessen, M. Weber, A. Werner, H.-E. Wichmann, E. Irlinger Wimmer, C. Witt, H. Worth: Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft. In: Pneumologie. Bd. 64, 2010, ISSN 0934-8387, S. e1–e164, doi:10.1055/s-0029-1243837.
  16. Robert Gray, Suman Bhattacharya, Christopher Bowden, Kathy Miller, Robert L. Comis: Independent review of E2100: a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer. In: Journal of clinical oncology. Official journal of the American Society of Clinical Oncology. Bd. 27, Nr. 30, Oktober 2009, S. 4966–4972, doi:10.1200/JCO.2008.21.6630, PMID 19720913, PMC 2799052 (freier Volltext).
  17. Nicholas J. Robert, Véronique Diéras, John Glaspy, Adam M. Brufsky, Igor Bondarenko, Oleg N. Lipatov, Edith A. Perez, Denise A. Yardley, Stephen Y.T. Chan, Xian Zhou, See-Chun Phan, Joyce O'Shaughnessy: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. In: Journal of clinical oncology. Official journal of the American Society of Clinical Oncology. Bd. 29, Nr. 10, April 2011, S. 1252–1260, doi:10.1200/JCO.2010.28.0982, PMID 21383283.
  18. Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) e.V. (Hrsg.): Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome. Version 2012.1D. (PDF; 4,1 MB).
  19. Bernard Escudier, Anna Pluzanska, Piotr Koralewski, Alain Ravaud, Sergio Bracarda, Cezary Szczylik, Christine Chevreau, Marek Filipek, Bohuslav Melichar, Emilio Bajetta: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. In: Lancet. Bd. 370, 2007, S. 2103–2111, doi:10.1016/S0140-6736(07)61904-7, PMID 18156031.
  20. Börje Ljungberg, Nigel C. Cowan, Damian C. Hanbury, Milan Hora, Markus A. Kuczyk, Axel S. Merseburger, Jean-Jacques Patard, Peter F.A. Mulders, Ioanel C. Sinescu: EAU guidelines on renal cell carcinoma: the 2010 update. In: European Urology. Bd. 58, 2010, S. 398–406, doi:10.1016/j.eururo.2010.06.032, PMID 20633979.
  21. Robert A. Burger, Mark F. Brady, Michael A. Bookman, Gini F. Fleming, Bradley J. Monk, Helen Huang, Robert S. Mannel, Howard D. Homesley, Jeffrey Fowler, Benjamin E. Greer, Matthew Boente, Michael J. Birrer, Sharon X. Liang: Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. In: The New England journal of medicine. Bd. 365, Nr. 26, Dezember 2011, S. 2473–2483, doi:10.1056/NEJMoa1104390, PMID 22204724.
  22. Summary Bridging Report to EMA, April 2011
  23. ClinicalTrials.gov
  24. FDA Approval for Bevacizumab. National Cancer Institute at the NIH. Cancer Drug Information. 5. Mai 2009.
  25. FDA Commissioner Removes Breast Cancer Indication from Avastin Label, FDA Pressemeldung, 18. November 2011
  26. FDA widerruft Avastin-Indikation bei Brustkrebs im Deutschen Ärzteblatt, 21. November 2011
  27. Anna Dorothea Wagner, Christoph Thomssen, Johannes Haerting, Susanne Unverzagt: Vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews. Bd. 11, Nr. 7, 2012, ISSN 1469-493X, doi:10.1002/14651858.CD008941.pub2
  28. NICE draft guidance continues not to recommend bevacizumab (Avastin) for metastatic breast cancer, 4. Juli 2012, National Institute for Health and Clinical Excellence
  29. Roche Pressemeldung, 18. November 2011, Roche
  30. Christoph Baumgärtel: Label gegen Off-label-Use. AMD-Update. In: Österreichische Apotheker-Zeitung. Bd. 64, Nr. 7, 2010, ISSN 009-8859, S. 388–390, online (PDF; 11 MB).
  31. Franz Grehn, Thomas Klink: Nachsorge nach Glaukomoperationen. In: Zeitschrift für praktische Augenheilkunde & augenärztliche Fortbildung. Bd. 30, 2009, ISSN 1436-0322, S. 235–243, (PDF; 771 KB)

Weblinks[Bearbeiten]

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