Dextromethorphan

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Strukturformel
Struktur von Dextromethorphan
Allgemeines
Freiname Dextromethorphan
Andere Namen
  • IUPAC: (9S,13S,14S)-3-Methoxy-17-methylmorphinan
  • (all-S)-3-Methoxy-17-methylmorphinan
  • D-Methorphan
Summenformel
  • C18H25NO (Dextromethorphan)
  • C18H25NO·HBr (Dextromethorphan·Hydrobromid)
  • C18H25NO·HBr·H2O (Dextromethorphan·Hydrobromid·Monohydrat)
CAS-Nummer
  • 125-71-3 (Dextromethorphan)
  • 125-69-9 (Dextromethorphan·Hydrobromid)
  • 6700-34-1 (Dextromethorphan·Hydrobromid·Monohydrat)
PubChem 5360696
ATC-Code

R05DA09, N07XX59.

DrugBank APRD00655
Kurzbeschreibung

weißes, kristallines Pulver [1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antitussivum, Psychotropikum[2][3][4][5]

Eigenschaften
Molare Masse 271,40 g·mol−1
Schmelzpunkt

109,5–112,5 °C [1]

pKs-Wert

8,3 [6]

Löslichkeit

praktisch unlöslich in Wasser; leicht löslich in Chloroform [6]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [7]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [8][7]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 22
S: 36/37
Toxikologische Daten

210 mg·kg−1 (LD50Mausoral)[9]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
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Dextromethorphan (abgek. oft: DXM) ist ein Arzneistoff, der auf das Nervensystem wirkt. Der Wirkstoff wurde früher nur als zentral wirksames Antitussivum (Hustenblocker) verwendet. Seit 2013 ist Dextromethorphan darüber hinaus in der Europäischen Union und den USA in fixer Kombination mit Chinidin zur Behandlung von Störungen der Gefühlsregulation (pseudobulbäre Affektstörung) im Rahmen schwerer neurologischer Erkrankungen wie z. B. der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) zugelassen.[10]

Geschichte[Bearbeiten]

Dextromethorphan war einer von drei Stoffen, die in von der CIA und US Navy finanzierten Forschung entdeckt wurde, der sich als nicht abhängigkeitserzeugendes Hustenmedikament zum Ersatz von Codein und Dihydrocodein eignete. Das Patent für Dextromethorphan wurde 1954 angemeldet; im September desselben Jahres erkannte die FDA (Food and Drug Administration) es als Antitussivum an. Drei Jahre später wurde es auch ohne Rezept erhältlich. Eine Ausweitung der Zulassung zur Behandlung der pseudobulbären Affektstörung erfolgte erst 2011 (USA) und 2013 (Europäische Union).

Anwendung[Bearbeiten]

Anwendungsgebiete[Bearbeiten]

Seit 1954 wird Dextromethorphan als zentral wirksames (auf das Nervensystem wirkendes) hustenstillendes Mittel gegen trockenen Husten und Reizhusten vermarktet. Darüber hinaus zeigt es Wirksamkeit bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen und ist in der Europäischen Union und den USA in fixer Verbindung mit Chinidin rezeptpflichtig zugelassen zur Behandlung von Störungen der Gefühlsregulation (pseudobulbäre Affektstörung) im Rahmen schwerer neurologischer Erkrankungen.[11] Die pseudobulbäre Affektstörung (PBA) ist eine neurologische Erkrankung, die durch Episoden von unfreiwilligem und unkontrollierbarem Lachen oder Weinen gekennzeichnet ist, die dem emotionalen Zustand des Patienten nicht entsprechen.

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Nebenwirkungen treten unter Dextromethorphan in geringer Dosierung relativ selten auf. Bei einem geringen Prozentsatz der Bevölkerung (je nach Quelle 1 %-10 %) findet sich jedoch eine pharmakogenetische Schwäche des Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6, so dass bereits bei therapeutischer Dosierung Halluzinationen, Realitätsverlust und psychotische Episoden auftreten können. Gelegentlich sind Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen zu beobachten. Bei einigen Personen kann auch eine niedrige Dosis Juckreiz auslösen. Bei einer Überdosierung kann es zu Halluzinationen und psychotischen Episoden kommen.

Wechselwirkungen[Bearbeiten]

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Einnahme von bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemmer,[12] serotonin-wiederaufnahmehemmende Antidepressiva), da dies zum Serotoninsyndrom führen kann (Übelkeit, Bluthochdruck, Fieber, Tod).[13]

Dextromethorphan sollte nicht mit Alkohol kombiniert werden, da dies zu Wechselwirkungen wie Übelkeit führen kann.

Dextromethorphan sollte nicht mit dem Antihistaminikum Terfenadin kombiniert werden, da es zu lebensgefährlichen Wechselwirkungen kommen kann.[14] Des Weiteren wurden insbesondere bei missbräuchlichem Konsum teils tödliche Wechselwirkungen mit allen Antihistaminika der 2. und 3. Generation beobachtet. Ein oft verwendetes Antihistaminikum (auch bei Missbrauch) ist Diphenhydramin oder Dimenhydrinat.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa 3,5 Stunden. Es gibt allerdings einen geringen Prozentsatz von Menschen, die den Wirkstoff Dextromethorphan sehr langsam abbauen (pharmakogenetische Schwäche des Cytochrom P450 Enzyms CYP2D6). Dadurch verlängert sich die Plasmahalbwertszeit von Dextromethorphan, so dass bereits bei therapeutischen Dosen ein starker Rauschzustand ausgelöst werden kann, der einer Psychose ähnelt (s. Modellpsychose).

Der Mechanismus einer durch Chinidin verursachten Blockade der Verstoffwechslung mittels CYP2D6 wird bei der fixen Arzeitmittelkombination Dextromethorphan/Chinidin (Markenname Nuedexta) therapeutisch genutzt. Chinidin soll durch CYP2D6-Blockade den Wirkstoffspiegel von Dextromethorphan im Blut länger aufrechterhalten.[10]

Dextromethorphan sollte nicht in der Schwangerschaft genommen werden, da es in Verdacht steht, die fetale Hirnentwicklung negativ zu beeinflussen.

Missbrauch und Überdosierung[Bearbeiten]

Dextromethorphan wird häufig missbräuchlich eingenommen, da es in hohen Dosen dissoziative und anderweitig berauschende Effekte hat (ähnlich der bei niedrig dosiertem Ketamin). Der Missbrauch von Dextromethorphan kann eine Drogenpsychose nach sich ziehen, unkontrolliertes Verhalten kann zur Selbst- oder Fremdgefährdung führen. Regelmäßige missbräuchliche Einnahme kann zur Suchterkrankung führen[15], unter Umständen ist auch mit Hirnschäden zu rechnen.[16]

Direkt durch Dextromethorphan bedingte Todesfälle sind theoretisch möglich, dafür aber müsste es in einer derart hohen Dosis eingenommen werden, wie es in der Praxis kaum möglich ist. In der Kombination mit Paracetamol sind jedoch Todesfälle bekannt. Zum Missbrauch vom Dextromethorphan sind nur wenige Studien verfügbar. Die bekannteste Arbeit zum Thema stellt wohl die DXM-FAQ von William E. White, einem amerikanischen Dextromethorphan-Forscher, dar.[17] Seine Thesen stützen sich teilweise auf Berichte von mehreren Hundert Konsumenten.

Pharmakologie[Bearbeiten]

In seinem Wirkmechanismus unterscheidet sich Dextromethorphan deutlich von anderen therapeutisch genutzten Opioiden und von seinem Enantiomer Levomethorphan. Ebenso verfügt es über ein wesentlich geringeres psychisches und physisches Suchtpotenzial. Pharmakologisch wird Dextromethorphan nicht mehr als Opioid klassifiziert, da es an keinem Opioidrezeptor gebunden wird. Die frühere Einstufung hängt damit zusammen, dass es als Agonist am Sigma-1-Rezeptor wirkt, welcher früher noch fälschlich zu den Opioidrezeptoren gezählt wurde. Zudem wirkt es als nichtkompetitiver Antagonist kanalblockierend an NMDA-Rezeptoren. Das erklärt die Wirksamkeit in der Schmerztherapie, nicht aber die antitussive Wirkung. Des Weiteren wirkt es als Dopamin- und Serotoninwiederaufnahmehemmer. Dadurch und durch die antagonistische Wirkung am NMDA-Rezeptor kommt das Rauschpotential zustande.

Chemie[Bearbeiten]

Stereochemie[Bearbeiten]

Die Struktur des Dextromethorphan zeigt eine Verwandtschaft zu Opioiden, wie Codein und Morphin, unterscheidet sich aber grundlegend von ihnen in seiner Stereochemie. Seine Stereozentren in Position 9, 13 und 14 sind gegenüber denen der Opioide mit einem Morphinan-Grundgerüst invertiert. Dextromethorphan kann somit als ein Enantiomer eines Opioids angesehen werden.

Chemische Eigenschaften[Bearbeiten]

Das Dextromethorphan-Hydrobromid [(9S,13S,14S)-3-Methoxy-17-methylmorphinan·HBr] ist kaum löslich in Wasser. Es ist gut in Ethanol, Glycerol und Chloroform löslich.

Synthese[Bearbeiten]

Dextromethorphan wird durch Synthese hergestellt. Die Racematspaltung von (±)-3-Methoxy-N-methylmorphinan [(9S*,13S*,14S*)-3-Methoxy-17-methylmorphinan] erfolgt über die Bildung diastereomerer Salze mit D-Weinsäure.[18]

Handelsnamen[Bearbeiten]

Monopräparate (als Antitussivum)

Bexin (CH), Calmerphan (CH), Calmesin (CH), Dextro.Med (CH), Emedrin (CH), Hicoseen (CH), Hustenstiller-Ratiopharm (D), Irotussin (CH), NeoTussan (D), Pulmofor (CH), Silomat DMP (D), Tossa-X (CH), Tussastopp (A), Vicks Hustenpastillen/ Hustensirup (CH), Wick Formel 44 (A), Wick Hustenpastillen/ Hustensirup (D)

Kombinationspräparate
  • als Antitussivum: Basoplex (D), Benical (CH), Contac Erkältungs-Trunk forte (D), Lindosan (A), Pretuval (CH), Vicks MediNait (CH), Wick DayMed Kapseln (D), Wick Erkältungssirup (A), Wick MediNait (D)
  • als Psychotropikum: Nuedexta (EU)

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b Dextromethorphan. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 7. Juli 2014.
  2. HCA Psychotropic Medication List, abgerufen am 26. März 2014.
  3. Zawertailo LA, Kapla HL, Busto UE, Tyndale RF, Sellers EM. Psychotropic effects of dextromethorphan are altered by the CYP2D6 polymorphism: a pilot study. J Clin Psychopharmacol 1998;18(4):332-7.
  4. Mutschler, J; Koopmann, A; Grosshans, M; et al.: Dextromethorphan Withdrawal and Dependence Syndrome Dtsch Arztebl Int 2010; 107(30): 537-40.
  5. Lawrence A. Labbate,Maurizio Fava,Jerrold F. Rosenbaum: Handbook of Psychiatric Drug Therapy. Philadelphia, 2010.
  6. a b Sean Sweetman (Editor): Martindale: The Complete Drug Reference, 35th Edition: Book and CD-ROM Package. Pharmaceutical Press, ISBN 978-0-85369-704-6
  7. a b Datenblatt Dextromethorphan hydrobromide monohydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 24. März 2011 (PDF).
  8. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  9. Eintrag Dextromethorphan bei ChemIDplus
  10. a b European Medicines Agency: Öffentlicher europäischer Beurteilungsbericht - Nuedexta (EMA/367786/2013), abgerufen am 21. Januar 2014.
  11. Dextromethorphan gegen Gefühlsinkontinenz In: Apotheke ad hoc. 1. Mai 2013. Abgerufen am 21. Januar 2014.
  12. Fink M. (1996): Toxic serotonin syndrome or neuroleptic malignant syndrome?. Pharmacopsychiatry 29(4); 159–161; PMID 8858716.
  13. Skop, BP. et al. (1994): The serotonin syndrome associated with paroxetine, an over-the-counter cold remedy, and vascular disease. Am J Emerg Med. 12(6); 642–644; PMID 7945606.
  14. Kintz P. und Mangin, P. (1992): Toxicological findings in a death involving dextromethorphan and terfenadine. Am. J. Forensic Med. Pathol. 13(4); 351–352; PMID 1288270.
  15. Dextromethorphan: Entzugs- und Abhängigkeitssyndrom Deutsches Ärzteblatt, Int 2010; 107(30): 537–40
  16. Fix, A. S. et al. (1995): Quantitative analysis of factors influencing neuronal necrosis induced by MK-801 in the rat posterior cingulate/retrosplenial cortex. Brain Res. 696(1-2); 194–204, PMID 8574669.
  17. Erowid DXM-FAQ
  18. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage (2000), 2 Bände erschienen im Thieme-Verlag Stuttgart,S. 615–616, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.

Weblinks[Bearbeiten]

 Commons: Dextromethorphan – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
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