„Geschichte der Katecholaminforschung“ – Versionsunterschied

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Forschungen über die Catecholamine und Forschungen über ihre Rezeptoren waren miteinander verwoben. 1904 wurde Dale Leiter der [[Burroughs Wellcome & Company|Wellcome Physiological Research Laboratories]] in London und begann mit der Untersuchung von [[Mutterkorn]]extrakten. 1906 publizierte er „On some physiological actions of ergot“.<ref>H. H. Dale: ''On some physiological actions of ergot.'' In: ''The Journal of Physiology'' 34, 1906, S.&nbsp;163–206.{{PMC|1465771}}</ref> Der Aufsatz ist weniger wichtig wegen der Wirkung der Extrakte allein als wegen ihrer Wechselwirkung mit Adrenalin: Sie verkehrten dessen normale blutdrucksteigernde Wirkung in eine Blutdrucksenkung und die normale Kontraktionsauslösung am Uterus von frühschwangeren Katzen in eine Erschlaffung: die berühmte „[[Adrenalinumkehr]]“. Die Blutdruck- und Uteruswirkungen von [[Hypophyse]]nextrakten blieben dagegen unverändert, ebenso die Herzwirkungen des Adrenalins und die Wirkungen einer Reizung [[Parasympathikus|parasympathischer]] Nerven. Dale sah klar die Spezifität der „paralysierenden“ Wirkung des Mutterkorns auf „die myoneuralen Kontaktstellen (myoneural junctions) des sympathischen oder thorako-lumbalen Teils des [[Vegetatives Nervensystem|vegetativen Nervensystems]]“ – in heutiger Termimologie die „Adrenozeptoren“. Er sah auch klar die Spezifität für diejenigen myoneuralen Kontakstellen, die bei glatten Muskeln Kontraktion – und nicht Erschlaffung – vermittelten. Aber er ging nicht weiter. Er sah keine Beziehung zwischen den glattmuskelrelaxierenden und den herzstimulierenden Wirkorten der Catecholamine.
Forschungen über die Catecholamine und Forschungen über ihre Rezeptoren waren miteinander verwoben. 1904 wurde Dale Leiter der [[Burroughs Wellcome & Company|Wellcome Physiological Research Laboratories]] in London und begann mit der Untersuchung von [[Mutterkorn]]extrakten. 1906 publizierte er „On some physiological actions of ergot“.<ref>H. H. Dale: ''On some physiological actions of ergot.'' In: ''The Journal of Physiology'' 34, 1906, S.&nbsp;163–206.{{PMC|1465771}}</ref> Der Aufsatz ist weniger wichtig wegen der Wirkung der Extrakte allein als wegen ihrer Wechselwirkung mit Adrenalin: Sie verkehrten dessen normale blutdrucksteigernde Wirkung in eine Blutdrucksenkung und die normale Kontraktionsauslösung am Uterus von frühschwangeren Katzen in eine Erschlaffung: die berühmte „[[Adrenalinumkehr]]“. Die Blutdruck- und Uteruswirkungen von [[Hypophyse]]nextrakten blieben dagegen unverändert, ebenso die Herzwirkungen des Adrenalins und die Wirkungen einer Reizung [[Parasympathikus|parasympathischer]] Nerven. Dale sah klar die Spezifität der „paralysierenden“ Wirkung des Mutterkorns auf „die myoneuralen Kontaktstellen (myoneural junctions) des sympathischen oder thorako-lumbalen Teils des [[Vegetatives Nervensystem|vegetativen Nervensystems]]“ – in heutiger Termimologie die „Adrenozeptoren“. Er sah auch klar die Spezifität für diejenigen myoneuralen Kontakstellen, die bei glatten Muskeln Kontraktion – und nicht Erschlaffung – vermittelten. Aber er ging nicht weiter. Er sah keine Beziehung zwischen den glattmuskelrelaxierenden und den herzstimulierenden Wirkorten der Catecholamine.


In diesem Nebel blieben die Catecholaminrezeptoren mehr als vierzig Jahre. Es wurden neue Antagonisten gefunden, so bei [[Novartis#Ciba|Ciba]] in Basel das [[Tolazolin]],<ref>Max Hartmann und Hans Isler: ''Chemische Konstitution und pharmnakologische Wirksamkeit von in 2-Stellung substituierten Imidazolinen.'' In: ''Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie'' 192, 1939, S.&nbsp;141–154.</ref> aber sie blockierten wie die [[Mutterkornalkaloide]] nur die glattmuskelstimulierenden Rezeptoren. Wichtiger war die Synthese neuer Agonisten bei [[C. H. Boehringer Sohn|Boehringer Ingelheim]]. Unter ihnen ragt das Isoprenalin, N-Propylnoradrenalin, hervor. Es wurde zusammen mit Adrenalin und weiteren N-substituierten Noradrenalinderivaten von Richard Rössler (1897–1945) und Heribert Konzett (1912–2004) am Pharmakologischen Institut der [[Universität Wien]] untersucht, vor allem auf Bronchospasmolyse. Die beiden Pharmakologen bedienten sich des selbst entwickelten, später so genannten “Konzett-Rössler-Tests“.<ref>Heribert Konzett und Richard Rössler: ''Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur.'' In: ''Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie'' 195, 1940, S. 71-74.</ref> Zuerst wurde den narkotisierten Versuchstieren zur Auslösung eines Bronchialkrampfs [[Pilocarpin]] injiziert, anschließend das Catecholamin. „Vergleicht man nun alle untersuchten Amine unter dem Gesichtspunkt der broncholytischen Wirkungsstärke, so ergibt sich eine Reihe, die vom höchstwirksamen <Isoproprenalin> über Athyladrenalin zu den ungefähr gleich wirksamen Körpern Adrenalin, Propyladrenalin, Butyladrenalin und schlieBlich zu dem nur schwach wirksamen Isobutyladrenalin führt.“<ref>Heribert Konzett: ''Neue broncholytisch hochwirksame Körper der Adrenalinreihe.'' In: ''Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie'' 197, 1941, S.&nbsp;27–40.</ref> Isoprenalin wirkte auch stark positiv [[Inotropie|inotrop]] und [[Chronotropie|chronotrop]]. Boehringer führte es 1940 als Asthmamittel ein. Nach dem Krieg kam es auch bei Deutschlands ehemaligen Feinden in Gebrauch und erhielt im Lauf der Zeit ungefähr 50 [[Marke (Recht)|Markennamen]]. Zu allem therapeutischen Nutzen war es einer der Agonisten, mit dessen Hilfe Ahlquist das Rätsel der myoneuralen Kontaktstellen, der myoneural junctions, löste. „Dadurch verbreitete sich die Reputation dieser Substanz weltweit, und sie wurde ein Werkzeug vieler Forschungen in Pharmakologie und Therapie.“<ref>H. Konzett: ''On the discovery of isoprenaline.'' In: ''Trends in Pharmacological Sciences'' 2, 1981, S.&nbsp;47–49.</ref>
In diesem Nebel blieben die Catecholaminrezeptoren mehr als vierzig Jahre. Es wurden neue Antagonisten gefunden, so bei [[Novartis#Ciba|Ciba]] in Basel das [[Tolazolin]],<ref>Max Hartmann und Hans Isler: ''Chemische Konstitution und pharmnakologische Wirksamkeit von in 2-Stellung substituierten Imidazolinen.'' In: ''Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie'' 192, 1939, S.&nbsp;141–154.{{DOI|10.1007/BF01924807}}</ref> aber sie blockierten wie die [[Mutterkornalkaloide]] nur die glattmuskelstimulierenden Rezeptoren. Wichtiger war die Synthese neuer Agonisten bei [[C. H. Boehringer Sohn|Boehringer Ingelheim]]. Unter ihnen ragt das Isoprenalin, N-Propylnoradrenalin, hervor. Es wurde zusammen mit Adrenalin und weiteren N-substituierten Noradrenalinderivaten von Richard Rössler (1897–1945) und Heribert Konzett (1912–2004) am Pharmakologischen Institut der [[Universität Wien]] untersucht, vor allem auf Bronchospasmolyse. Die beiden Pharmakologen bedienten sich des selbst entwickelten, später so genannten “Konzett-Rössler-Tests“.<ref>Heribert Konzett und Richard Rössler: ''Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur.'' In: ''Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie'' 195, 1940, S. 71-74.{{DOI|10.1007/BF01861842
}}</ref> Zuerst wurde den narkotisierten Versuchstieren zur Auslösung eines Bronchialkrampfs [[Pilocarpin]] injiziert, anschließend das Catecholamin. „Vergleicht man nun alle untersuchten Amine unter dem Gesichtspunkt der broncholytischen Wirkungsstärke, so ergibt sich eine Reihe, die vom höchstwirksamen <Isoproprenalin> über Athyladrenalin zu den ungefähr gleich wirksamen Körpern Adrenalin, Propyladrenalin, Butyladrenalin und schlieBlich zu dem nur schwach wirksamen Isobutyladrenalin führt.“<ref>Heribert Konzett: ''Neue broncholytisch hochwirksame Körper der Adrenalinreihe.'' In: ''Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie'' 197, 1941, S.&nbsp;27–40.{{DOI|10.1007/BF01936304}}</ref> Isoprenalin wirkte auch stark positiv [[Inotropie|inotrop]] und [[Chronotropie|chronotrop]]. Boehringer führte es 1940 als Asthmamittel ein. Nach dem Krieg kam es auch bei Deutschlands ehemaligen Feinden in Gebrauch und erhielt im Lauf der Zeit ungefähr 50 [[Marke (Recht)|Markennamen]]. Zu allem therapeutischen Nutzen war es einer der Agonisten, mit dessen Hilfe Ahlquist das Rätsel der myoneuralen Kontaktstellen, der myoneural junctions, löste. „Dadurch verbreitete sich die Reputation dieser Substanz weltweit, und sie wurde ein Werkzeug vieler Forschungen in Pharmakologie und Therapie.“<ref>H. Konzett: ''On the discovery of isoprenaline.'' In: ''Trends in Pharmacological Sciences'' 2, 1981, S.&nbsp;47–49.{{DOI|10.1016/0165-6147(81)90259-5}}</ref>


== Zusammenfassungen zur Catecholaminforschung ==
== Zusammenfassungen zur Catecholaminforschung ==

Version vom 8. Januar 2013, 17:06 Uhr

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Zu den Catecholaminen oder Brenzcatechinaminen gehören die körpereigenen Stoffe Dopamin, Noradrenalin (Norepinephrin) und Adrenalin (Epinephrin) sowie zahlreiche künstlich hergestellte Substanzen, unter denen Isoprenalin hervorzuheben ist. Ihre Erforschung bildet ein wichtiges Kapitel der Geschichte der Physiologie, Biochemie und Pharmakologie. Adrenalin war das erste aus einer endokrinen Drüse extrahierte, das erste rein dargestellte und das erste in seiner Struktur und Biosynthese geklärte Hormon, vor der Prägung des Wortes „Hormon“.[1] Adrenalin und Noradrenalin waren neben Acetylcholin die erstentdeckten Neurotransmitter und die ersten Botenstoffe, die in intrazellulären Vesikeln gespeichert gefunden wurden. Der β-Adrenozeptor war der erste G-Protein-gekoppelte Hormon- und Neurotransmitterrezeptor, dessen Gen kloniert wurde.

Die zielgerichtete Catecholaminforschung begann mit der Herstellung eines pharmakologisch wirksamen Extraktes aus Nebennieren durch George Oliver und Edward Albert Schäfer in den Jahren 1893 und 1894. Doch gab es frühere Hinweise.

Adrenalin im Nebennierenmark: Vorläufer

In das bekannteste Buch des 19. Jahrhunderts über Asthma nahm Henry Hyde Salter (1823–1871) ein Kapitel „Behandlung mit Stimulantien“ auf.[2] Starker Kaffee half danach bei Asthmaanfällen. Noch besser wirkte starke psychische Erregung. „Die Heilung des Asthmas durch heftige Erregung erfolgt schneller und vollständiger als durch jedes andere Mittel. ... Sie geschieht augenblicklich, der schlimmste Paroxysmus löst sich im nu.“ Salter belegte das mit Krankengeschichten. Zweifellos war eine Ausschüttung von Adrenalin aus den Nebennieren der therapeutische Mechanismus.

Salter wusste von diesem Mechanismus nichts. Zur gleichen Zeit bemerkte der französische Arzt Alfred Vulpian, dass das Nebennierenmark eine einzigartige Eigenschaft hatte: Es färbte sich beim Kontakt mir Eisen(III)-chlorid grün, anders als die Nebennierenrinde oder jedes andere Organ. Das Nebennierenmark enthielt also „eine besondere, bisher unbekannte Substanz“. Vulpian erkannte auch, dass die Substanz in den Blutkreislauf gelangte, denn das Blut in den Nebennierenvenen gab die Eisen(III)-Reaktion.[3]

Zu dem klinischen und chemischen Hinweis kam ein physiologischer. In Versuchen des deutschen Pharmakologe Carl Jacobj unterdrückte elektrische Reizung der Nebennieren die Peristaltik des Darms.[4] Man hat dies als den „ersten indirekten Nachweis der Funktion des Nebennierenmarks als einer endokrinen Drüse“ bezeichnet.[5] Jedoch dachte Jacobj nicht an ein chemisches Signal aus den Nebennieren, also ein Hormon, sondern an eine Nervenverbindung von den Nebennieren zum Darm, „Hemmungsbahnen für die Darmbewegung“.

Adrenalin im Nebennierenmark: Oliver und Schäfer 1893/94

Die Entdeckungsgeschichte hat 1938 und 1948 Henry Hallett Dale erzählt.[6][7] Danach injizierte der praktiziernde Arzt Oliver seinem Sohn Extrakte verschiedener Ogane subkutan und maß dabei mit einem von ihm selbst konstruierten Apparat den Durchmesser der Arteria radialis. Ein Nebennierenextrakt verengerte die Arterie. Oliver bat darauf den Physiologen Schäfer am University College London um eine Prüfung der Blutdruckwirkung im Tierversuch. Schäfer war skeptisch, fand dann aber, dass bei einem narkotisierten Hund nach intravenöser Injektion das Quecksilber im Manometer „rasant auf eine ungeahnte Höhe stieg. So wurde das aktive Prinzip der Nebenniere entdeckt, das später als Inhaltsstoff ausschließlich des Nebennierenmarks erkannt und noch später rein, kristallin dargestellt und ‚Epinephrin‘ oder ‚Adrenalin‘ genannt wurde.“

Oliver experimentierte im Sinne der zeitgenössischen Vorstellung einer „Organtherapie“, nach der Organe wirkkräftige Substanzen enthielten, deren therapeutischen Nutzen es herauszufinden galt.[8] Dale kannte die Entdeckungsgeschichte aus der Tradition am University College London, wo er selbst und vor ihm Schäfer gearbeitet hatte. Sein Bericht von subkutanen Injektionen Olivers widerspricht Mitteilungen von Oliver und Schäfer selbst, nach denen Oliver die Extrakte oral verabreichte.[9][10] Wirksamkeit von Adrenalin nach oraler Gabe ist sehr unwahrscheinlich.[11] Olivers Nachkommen wussten später nichts mehr von Experimenten an dem Sohn.[12] Teile der Überlieferung sind wohl Legende.

Jedenfalls verursachten Oliver und Schäfers Berichte im Journal of Physiology 1894 eine Sensation. Oliver versuchte seine Extrakte gleich auch therapeutisch, und zwar recht willkürlich, von der Addisonschen Krankheit („Addison’s disease“) über arterielle Hypotonie („loss of vasomotor tone“), Diabetes mellitus und Diabetes insipidus bis zum endokrinen Exophthalmus („exophthalmic goitre“).[9] 1903 begann die Anwendung beim Asthma,[13] nicht wegen der bronchospasmolytischen Wirkung, die erst später entdeckt wurde,[14][15] sondern wegen der Vasokonstriktion, von der man sich eine Abschwellung der Bronchialschleimhaut erhoffte.

Adrenalin im Nebennierenmark: unabhängige Entdecker

Ein Jahr nach Oliver und Schäfer berichteten Władysław Szymonowicz (1869-1939) und Napoleon Cybulski von der Jagiellonen-Universität in Kraków über ähnliche Tierexperimente.[16]Sie zeigten zusätzlich, dass auch das Blut der Nebennierenvenen die blutdrucksteigernde Substanz enthielt, diese also in den Kreislauf eintrat, wie bereits Vulpian aus der Eisen(III)-Reaktion gefolgert hatte.

Ein weiteres Jahr später, also 1896, referierte der US-amerikanische Arzt William Bates über zweijährige Erfahrungen mit der Einträufelung von Nebennierenextrakten in den Bindehautsack des Auges. Die Bindehaut wurde innerhalb weniger Minuten weiß, „whitened in a few minutes“, durch Vasokonstriktion, wie er richtig feststellte.[17] Er hat im Gegensatz zu Oliver und Schäfer sowie Szymonowicz und Cybulski kaum Eingang in die Forschungsliteratur gefunden.

Chemie

John Jacob Abel in Baltimore reinigte Nebennierenextrakte 1899 unvollständig zum „Epinephrin“,[18] Otto von Fürth in Straßburg 1900 zum „Suprarenin“.[19] Die Reindarstellung gelang 1901 dem Japaner Jokochi Takamine, der in New York ein eigenes Laboratorium eingerichtet hatte.[20]Er ließ sein Produkt patentieren und von der Firma Parke, Davis & Co., heute aufgegangen in Pfizer Inc., als „Adrenalin“ auf den Markt bringen. 1903 wurde Adrenalin als optisch aktiv und linksdrehend erkannt. 1905 synthetisierten Friedrich Stolz bei den Farbwerken Hoechst AG und Henry Drysdale Dakin an der University of Leeds das Racemat. 1906 klärte Ernst Joseph Friedmann (1877–1957) in Straßburg die Struktur.[21] 1908 erkannte Arthur Robertson Cushney (1866–1926) an der University of Michigan, dass rechtsdrehendes Adrenalin pharmakologisch fast unwirksam war, und zog den bemerkenswerten Schluss, die „receptive substance affected by adrenaline“ unterscheide zwischen den optischen Isomeren und sei daher selbst optisch aktiv.[22] Insgesamt erhielt Adrenalin im Laufe der Zeit 32 Namen, von denen in der Wissenschaft „Adrenalin“ – vorzugsweise im Vereinigten Königreich – und „Epinephrin“ – vorzugsweise in den USA – gebraucht werden.[23]

Catecholamin-Neurotransmitter: Adrenalin

Ein neues Kapitel begann mit der Feststellung Max Lewandowskys in Berlin 1899, dass Nebennierenextrakt auf die glatte Muskulatur der Augen von Katzen – darunter die Nickhaut und den Musculus dilatator pupillae – ebenso wirkte wie eine Reizung der sympathischen Nerven.[24] John Newport Langley und unter seiner Leitung Thomas Renton Elliott in Cambridge fügten weitere Parallelen hinzu. In einem Vortrag vor der Physiological Society in London am 21. Mai 1904 äußerte Elliott die visionäre Hypothese, Adrenalin wirke auf einen Bestandteil der Muskelzellen an deren Kontaktstelle mit den sympathischen Nervenfasern. Aufgabe dieses Bestandteils sei es, den Nervenimpuls zu empfangen und in eine Antwort der Muskelzellen zu übersetzen. „Adrenalin might then be the chemical stimulant liberated on each occasion when the impulse arrives at the periphery – Adrenalin könnte das chemische Stimulans sein, das jedesmal freigesetzt wird, wenn ein Nervenimpuls in der Peripherie ankommt.“[25] Die Publikation war die „Geburtsurkunde“ der chemischen Neurotransmission, der chemischen synaptischen Informationsübertragung.[26] Elliott hat sich nie wieder so eindeutig geäußert. Er war wohl enttäuscht von dem Mangel an Resonanz bei den tonangebenden Physiologen, darunter Langley, und zog sich 1906 aus der physiologischen Forschung zurück.

Der Durchbruch der chemischen synaptischen Übertragung kam 1921 mit Otto Loewis Experimenten an Frosch- und Krötenherzen in Graz und seinem Aufsatz „Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung“.[27] Vagusstoff übertrug die Wirkung des Nervus vagus, Acceleransstoff die Wirkung des Sympathikus auf das Herz.[28] 1926 identifizierte Loewi den Vagusstoff mit Acetylcholin, und 1936 schrieb er: „So stehe ich nicht mehr an, den Sympathicusstoff mit Adrenalin für identisch zu halten.“[29]

Er hatte Glück. Bei Amphibien ist Adrenalin in der Tat der Haupt-Transmitter des (postganglionären) Sympathikus. Die Frage nach dem Transmitter bei Säugern dagegen führte zu Schwierigkeiten. In einer ausführlichen Struktur-Wirkungsanalyse wiesen Dale und der Chemiker George Barger 1910 darauf hin, dass sich nach Elliotts Hypothese die Wirkungen von Adrenalin und sympathischer Nervenreizung genauer decken müssten, als sie es täten. „Amino-ethanol-catechol“, das ist Noradrenalin, ahme den Sympathikus genauer nach.[30] In den 1930er Jahren brachten die Physiologen Walter Bradford Cannon und Arturo Rosenblueth an der Harvard Medical School die Idee zweier Transmitter auf, Sympathin E und Sympathin I. Auch Noradrenalin wurde immer wieder in Erwägung gezogen. Die Frage blieb bis nach dem Zweiten Weltkrieg unbeantwortet. Inzwischen begannen sich aber Biosynthese und Abbau zu klären.

1936, in dem Jahr, in dem Loewi sich für Adrenalin als sympathischen Transmitter (bei Amphibien) entschied, erhielten er und Dale den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin „für ihre Entdeckungen bei der chemischen Übertragung der Nervenimpulse“.

Biosynthese und Abbau

„Unsere heutige Kenntnis der Biosynthese der Catecholamine begann 1939 mit einer Veröffentlichung von Peter Holtz und seinen Kollegen. Sie beschrieben ein Enzym in der Niere von Meerschweinchen, das sie DOPA-Decarboxylase nannten, weil es die Enstehung von Dopamin und Kohlendioxid aus der Aminosäure L-DOPA katalysierte.“ Hermann Blaschko, der 1933 Deutschland verlassen hatte, weil er Jude war, schrieb dies 1987 in Oxford.[31] Die Publikation von Holtz und Mitarbeitern stammte aus dem Pharmakologischen Institut der Universität Rostock.[32] Blaschkos eigene Forschung in den 1930er Jahren in Cambridge stand der von Peter Holtz nah. Noch im selben Jahr 1939 sagten sowohl er als auch Holtz den kompletten Biosyntheseweg Tyrosin → L-DOPA → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin vorher.[33][34] Den letzten Schritt, die Methylierung von Noradrenalin zu Adrenalin, wies Edith Bülbring, die ebenfalls vor dem Nationalsozialismus nach England geflohen war, 1949 in Oxford nach,[35] und das verantwortliche Enzym Phenylethanolamin-N-Methyltransferase reinigte Julius Axelrod 1962 in Bethesda.[36] Die beiden noch fehlenden Biosynthese-Enzyme, Tyrosinhydroxylase und Dopamin β-Hydroxylase, wurden ebenfalls um 1960 charakterisiert.

Schon 1937, vor der Formulierung der Biosynthese, hatte Blaschko eine Abbaumöglichkeit erkannt: Eine 1928 gefundene „Tyraminoxidase“[37] oxidierte auch Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin.[38] Sie wurde dann Monoaminoxidase genannt. Doch schrieb Blaschko 1956, die Oxidation scheine ihm zu langsam, es müsse andere Inaktivierungsvorgänge geben. „Hier besteht eine Lücke in unserem Wissen.“[39] Innerhalb eines Jahres verkleinerte Axelrod die Lücke durch die Entdeckung der Catechol-O-Methyltransferase.[40] Damit waren auch die Abbauenzyme vollständig. Zum Schließung der Lücke, zum wirklichen Verständnis der Schicksals freigesetzter Catecholamine bedurfte es aber der Entdeckung der Rolle von Membranen.

Catecholamin-Neurotransmitter: Noradrenalin

Dank Holtz und Blaschko war bekannt, dass Tiere Noradrenalin synthetisierten. Als Transmitter musste es aber in sympathisch innervierten Geweben gespeichert und nicht nur kurzlebiges Zwischenprodukt sein. Der Nachweis gelang Ulf von Euler, der schon die Prostaglandine entdeckt und Substanz P (mit John Henry Gaddum) mitentdeckt hatte, am Karolinska-Institut in Stockholm. Seine erste Mitteilung ging am 16. April 1946 bei der Zeitschrift Nature ein.[41] Nach vielen weiteren Bioassays und chemischen Tests folgerte er, sympathisch innervierte Gewebe, in kleineren Mengen auch das Gehirn, nicht aber die nervenfreie Placenta, enthielten Noradrenalin und dies sei das „Sympathin“ von Cannon und Rosenblueth, „der physiologische Transmitter der Wirkung adrenerger Nerven bei Säugern“.[42] Abgabe von Noradrenalin ins venöse Blut der Milz von Katzen bei Sympathikusreizung – nachgewiesen an Gaddums Pharmakologischem Institut in Edinburgh – unterstützte zwei Jahre später die Folgerung.[43] Bei Amphibien bestätigte von Euler die Transmitterfunktion des Adrenalins.

Der Krieg verhinderte, dass Holtz und seine Kollegen in Rostock als Mitentdecker des Noradrenalins als eines Neurotransmitters in die Geschichte der Catecholaminforschung eingingen. Sie suchten nach Catecholaminen im menschlichen Harn und fanden blutdrucksteigernde Stoffe, „Urosympathin“, die sie als Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin identifizierten. Dopamin sei nur Vorläufer von Noradrenalin und Adrenalin. Dagegen: „Arterenol <Noradrenalin> und Adrenalin werden im Bereich sympathischer Nervenendigungen frei, wenn diese in Erregung geraten.“[44] Das Manuskript ging am 8. Oktober 1944 beim Springer-Verlag in Leipzig ein. Am 15. Oktober wurde die Druckerei des Verlags in Braunschweig durch Bomben zestört. Die Veröffentlichung verzögerte sich bis Band 204, 1947, von Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Holz pflegte den Aufsatz später als „Holtz et al. 1944/47“ oder „Holtz, Credner und Kroneberg 1944/47“ zu zitieren.

Rückblickend schrieb Dale 1953, er habe 1910 mit Barger eigentlich sehen müssen, dass Noradrenalin der Haupt-Transmitter, Elliotts Theorie also im Prinzip richtig und nur in diesem Detail falsch war. Es sei kein Ruhmesblatt, der Wahrheit so nah gekommen zu sein und dann angehalten zu haben.[45]

Marthe Vogt, die Deutschand 1935 verlassen hatte, tat 1954 in Gaddums Institut den Schritt vom peripheren Sympathikus zum Zentralnervensystem. Es enthielt hauptsächlich Noradrenalin, daneben etwas Adrenalin; Vogt fasste die beiden als „Sympathin“ zusammen. Waren sie nur Transmitter der sympathischen Nerven der Blutgefäße des ZNS oder spielten sie in den Nervenzellen selbst eine Rolle? Die verschiedenen Areale des ZNS enthielten sehr verschiedene Konzentrationen an „Sympathin“, und die Verteilung ließ sich nicht mit einer unterschiedlichen Dichte der Blutgefäße erklären. Zudem blieben die Konzentrationen nach Zerstörung der sympathischen Nerven gleich. „Es liegt also nah, dem Sympathin im Gehirn eine Transmitterfunktion ähnlich dem Sympathin in den postganglionären sympathischen Nerven zuzuschreiben.“[46] Sie hatte recht. Mit der 1962 von Nils-Åke Hillarp (1916–1965) und Bengt Falck (* 1927) in Schweden entwickelten Formaldehyd-Fluoreszenzmethode und mit Immunhistochemie-Methoden sind später die Noradrenailn-, Adrenalin- und Dopamin-Bahnen im Zentralnervensystem direkt mikroskopisch sichtbar gemacht worden.

Catecholamin-Neurotransmitter: Dopamin

Die Noradrenalingeschichte wiederholte sich. Wie Noradrenalin auf dem Biosynthesepfad zum Adrenalin liegt Dopamin auf dem Pfad zum Noradrenalin und Adrenalin. War es, anders als Peter Holtz vermutet hatte, doch ein eigenständiger Botenstoff? Arvid Carlsson am Pharmakologischen Institut der Universität Lund und seine studentischen Mitarbeiter Åke Bertler and Evald Rosengren fanden 1958/59 nach dem Muster von Marthe Vogt Dopamin im Gehirn ungleichmäßig verteilt, und zwar anders als Noradrenalin. Das sprach für eine Funktion über die eines Intermediärprodukts hinaus. Die höchste Konzentration enthielt das Corpus striatum, wo es nur Spuren von Noradrenalin gab. Carlssons Gruppe hatte zuvor gefunden, dass das Alkaloid Reserpin, das bei Menschen und Versuchstieren ein Parkinson-Syndrom auslöste, die Dopaminspeicher (sowie die Noradrenalin- und Serotoninspeicher) im Gehirn entleerte. So brachte die Gruppe das Corpus striatum, den Reserpin-Parkinsonismus, den menschlichen Morbus Parkinson und Dopamin zum ersten Mal in einen Zusammenhang.[47][48] Ein Jahr später sah Oleh Hornykiewicz, den Hermann Blaschko zum Dopamin geführt hatte, als er im Pharmakologischen Institut der Universität Wien mit Extrakten des Corpus striatum eine Farbreaktion durchführte, den Dopaminmangel beim menschlichen Morbus Parkinson „mit seinen eigenen bloßen Augen: Statt der Rosafärbung durch die verhältnismäßig hohen Dopaminkonzentrationen der Kontrollproben zeigten die Reagenzgläser mit den Proben von Parkinsonkranken kaum einen Hauch von Rosa.“[49][50]

1970 waren von Euler und Axelrod zwei der drei Gewinner des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin „für ihre Entdeckungen zu den chemischen Transmittern in Nervenendigungen und zum Mechanismus ihrer Speicherung, Freisetzung und Inaktivierung“, und im Jahr 2000 war Carlsson einer von drei Gewinnern, die den Preis „für ihre Entdeckungen zur Signalübersetzung im Nervensystem“ erhielten.

Die Rolle von Membranen: Membranpassage

Membranen haben für Catecholamine eine doppelte Bedeutung: Sie müssen Membranen durchqueren und müssen an Membranen ihre chemische Botschaft weitergeben.

Die Catecholamine werden intrazellulär synthetisiert und in intrazellulären membranumhüllten Vesikeln gespeichert. Das wurde zuerst, 1953, von Blaschko und Arnold Welch (1908-2003) in Oxford sowie Hillarp und seiner Gruppe in Lund[51][52] für das Nebennierenmark gezeigt und später für sympathische Nerven[53] und die Catecholamin-Neurone des Gehirns.[54] Zusätzlich enthielten die Vesikel Adenosintriphosphat, in den sympathischen Nerven der Milz von Rindern nach Hans-Joachim Schümann und Horst Grobecker (* 1934) im Peter Holtzschen Pharmakologischen Institut der Universität Frankfurt am Main in einem molaren Noradrenalin:ATP-Verhältnis von 5,2:1.[55] Blaschko und Welch fragten: „Was geschieht in den Zellen, wenn Nervenimpulse ankommen?“ Die richtige Antwort „Exozytose“ zogen sie nicht in Betracht. Sie zu geben und ihr Anerkennung zu verschaffen bedurfte es der Analogie der „quantalen Freisetzung“ von Acetylcholin in der motorischen Endplatte, die Bernard Katz entdeckt hatte, der dritte Gewinner des 1970er Nobelpreises für Physiologe oder Medizin; des Nachweises der gemeinsamen Freisetzung von Catecholaminen und anderen Vesikelinhaltsstoffen wie ATP; und der eindeutigen elektronenmikroskopischen Bilder des Verschmelzens von Vesikeln mit der Zellmembran.[56]

Acetylcholin wird nach seiner Freisetzung extrazellulär abgebaut, denn die Acetylcholinesterase wendet ihr aktives Zentrum dem Extrazellularraum zu. Anders die Catecholamine. Wie die Syntheseenzyme befinden sich auch Monoaminoxidase und Catechol-O-Methyltransferase intrazellulär. Nicht Abbau, sondern Aufnahme in Zellen ist der primäre Inaktivierungsschritt. Ab 1959 erkannte man ihn. Axelrod und seine Mitarbeiter injizierten Katzen 3H-Adrenalin und 3H-Noradrenalin von hoher spezifischer Radioaktivität intravenös. Ein Teil wurde zu 3H-Metanephrin und 3H-Normetanephrin O-methyliert; ein anderer Teil aber wurde in Zellen aufgenommen und dort unmetabolisiert gespeichert. Zum selben Ergebnis kam auf anderem Wege Erich Muscholl in Mainz, der bei Marthe Vogt in Edinburgh gearbeitet hatte. Er wollte wissen, wie Cocain Organe für Catecholamine sensibilisierte – eine Fundamentalwirkung des Cocains. Ratten nahmen intravenös infundiertes Noradrenalin unverändert in Herz und Milz auf; Cocain verhinderte die Aufnahme “und erhöhte so die Menge an Noradrenalin, die mit den Adrenozeptoren reagieren konnte“. Es waren hauptsächlich sympathische Nervenzellen, die 3H-Noradrenalin aufnahmen, denn Zerstörung des Sympathikus verminderte die Aufnahme. Zudem wurde aufgenommenes 3H-Noradrenalin, wie Axelrod und Georg Hertting elegant zeigten, bei Sympathikusreizung wieder freigesetzt. Jedoch fand wenige Jahre später Leslie Iversen (* 1937) in Cambridge, dass auch andere Zellen Catecholamine aufnahmen. Er nannte die Aufnahme in noradrenerge Neurone, die durch Cocain blockiert wurde, „uptake1“ und Aufnahme in andere Zellen, die durch Cocain nicht blockiert wurde, „uptake2“. Mit der Aufnahme in die Speichervesikel, die durch Reserpin blockiert wurde, gab es also drei Membranpassage-Mechanismen für Catecholamine. Iversens Buch 1967 „The Uptake and Storage of Noradrenaline in Sympathetic Nerves“ hatte großen Erfolg, Zeichen der Faszination der Forscher durch die Membrantransporter und ihre reiche Pharmakologie.[57] „Metabolisierende Systeme“ nannte der Würzburger Pharmakologe Ullrich Trendelenburg in den 1980er Jahren biologische Konstruktionen, bei denen zur Inaktivierung extrazellulärer Stoffe ein Membrantransporter und ein intrazelluläres Enzym Hand in Hand arbeiten.[58]

Mit Hilfe der molekularen Genetik sind seit 1990 die Transporter bis zu ihren Genen und ihrer Proteinstruktur verfolgt worden. Sie umfassen den Zellmembrantransporter NAT oder NET, den klassischen uptake1, und den analogen Dopamintransporter DAT; den „extraneuronalen Monoamintransporter“ EMT, auch „organic cation transporter 3“ genannt, aus der Gruppe der SLC-Transporter, Iversens uptake2; und den vesikulären Monoamintransporter VMAT mit zwei Isoformen, VAMAT1 und VMAT2.

Die Rolle von Membranen: Rezeptoren

Forschungen über die Catecholamine und Forschungen über ihre Rezeptoren waren miteinander verwoben. 1904 wurde Dale Leiter der Wellcome Physiological Research Laboratories in London und begann mit der Untersuchung von Mutterkornextrakten. 1906 publizierte er „On some physiological actions of ergot“.[59] Der Aufsatz ist weniger wichtig wegen der Wirkung der Extrakte allein als wegen ihrer Wechselwirkung mit Adrenalin: Sie verkehrten dessen normale blutdrucksteigernde Wirkung in eine Blutdrucksenkung und die normale Kontraktionsauslösung am Uterus von frühschwangeren Katzen in eine Erschlaffung: die berühmte „Adrenalinumkehr“. Die Blutdruck- und Uteruswirkungen von Hypophysenextrakten blieben dagegen unverändert, ebenso die Herzwirkungen des Adrenalins und die Wirkungen einer Reizung parasympathischer Nerven. Dale sah klar die Spezifität der „paralysierenden“ Wirkung des Mutterkorns auf „die myoneuralen Kontaktstellen (myoneural junctions) des sympathischen oder thorako-lumbalen Teils des vegetativen Nervensystems“ – in heutiger Termimologie die „Adrenozeptoren“. Er sah auch klar die Spezifität für diejenigen myoneuralen Kontakstellen, die bei glatten Muskeln Kontraktion – und nicht Erschlaffung – vermittelten. Aber er ging nicht weiter. Er sah keine Beziehung zwischen den glattmuskelrelaxierenden und den herzstimulierenden Wirkorten der Catecholamine.

In diesem Nebel blieben die Catecholaminrezeptoren mehr als vierzig Jahre. Es wurden neue Antagonisten gefunden, so bei Ciba in Basel das Tolazolin,[60] aber sie blockierten wie die Mutterkornalkaloide nur die glattmuskelstimulierenden Rezeptoren. Wichtiger war die Synthese neuer Agonisten bei Boehringer Ingelheim. Unter ihnen ragt das Isoprenalin, N-Propylnoradrenalin, hervor. Es wurde zusammen mit Adrenalin und weiteren N-substituierten Noradrenalinderivaten von Richard Rössler (1897–1945) und Heribert Konzett (1912–2004) am Pharmakologischen Institut der Universität Wien untersucht, vor allem auf Bronchospasmolyse. Die beiden Pharmakologen bedienten sich des selbst entwickelten, später so genannten “Konzett-Rössler-Tests“.[61] Zuerst wurde den narkotisierten Versuchstieren zur Auslösung eines Bronchialkrampfs Pilocarpin injiziert, anschließend das Catecholamin. „Vergleicht man nun alle untersuchten Amine unter dem Gesichtspunkt der broncholytischen Wirkungsstärke, so ergibt sich eine Reihe, die vom höchstwirksamen <Isoproprenalin> über Athyladrenalin zu den ungefähr gleich wirksamen Körpern Adrenalin, Propyladrenalin, Butyladrenalin und schlieBlich zu dem nur schwach wirksamen Isobutyladrenalin führt.“[62] Isoprenalin wirkte auch stark positiv inotrop und chronotrop. Boehringer führte es 1940 als Asthmamittel ein. Nach dem Krieg kam es auch bei Deutschlands ehemaligen Feinden in Gebrauch und erhielt im Lauf der Zeit ungefähr 50 Markennamen. Zu allem therapeutischen Nutzen war es einer der Agonisten, mit dessen Hilfe Ahlquist das Rätsel der myoneuralen Kontaktstellen, der myoneural junctions, löste. „Dadurch verbreitete sich die Reputation dieser Substanz weltweit, und sie wurde ein Werkzeug vieler Forschungen in Pharmakologie und Therapie.“[63]

Zusammenfassungen zur Catecholaminforschung

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  • H. Blaschko: Catecholamines 1922-1971. In: H. Blaschko und E. Muscholl (Hrsg.): Catcholamines. Handbuch der experimentellen Pharmakologie XXXIII. Berlin, Springer-Verlag, 1972, S. 1–15. ISBN 0-387-05517-7.
  • Herman Blaschko: A half–century of research on catecholamien biosynthesis. In: Journal of Applied Cardiology 1987; 2:171–183.
  • Zénon M. Bacq: Chemical transmission of nerve impulses. In: M. J. Parnham und J. Bruinvels (Hrsg.): Discoveries in Pharmacology. Volume 1: Psycho- and Neuropharmacology, Amsterdam, Elsevier, 1983, S. 49-103. ISBN 0-444-80493-5.
  • M. R. Bennett: One hundred years of adrenaline: the discovery of autoreceptors. In: Clinical Autonomic Research. 9. Jahrgang, 1999, S. 145–159, doi:10.1007/BF02281628.
  • Josef Donnerer und Fred Lembeck: Adrenaline, noradrenaline and dopamine: the catecholamines. In: The Chemical Languages of the Nervous System. Basel, Karger, 2006, S. 150–160.

Einzelnachweise

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