„L-Gulonolactonoxidase“ – Versionsunterschied

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<ref name="PMID21140195">M. Y. Lachapelle, G. Drouin: ''Inactivation dates of the human and guinea pig vitamin C genes.'' In: ''Genetica.'' Band 139, Nummer 2, Februar 2011, S.&nbsp;199–207, {{ISSN|1573-6857}}. {{DOI|10.1007/s10709-010-9537-x}}. PMID 21140195.</ref>
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<ref name="PMID20054388">G. Niedźwiedzki, P. Szrek u.&nbsp;a.: ''Tetrapod trackways from the early Middle Devonian period of Poland.'' In: ''Nature.'' Band 463, Nummer 7277, Januar 2010, S.&nbsp;43–48, {{ISSN|1476-4687}}. {{DOI|10.1038/nature08623}}. PMID 20054388.</ref>
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<ref name="PMID22069493">J. Cui, X. Yuan u.&nbsp;a.: ''Recent loss of vitamin C biosynthesis ability in bats.'' In: ''PloS one.'' Band 6, Nummer 11, 2011, S.&nbsp;e27114, {{ISSN|1932-6203}}. {{DOI|10.1371/journal.pone.0027114}}. PMID 22069493. {{PMC|3206078}}.</ref>
<ref name="PMID22294879">G. Drouin, J. R. Godin, B. Pagé: ''The genetics of vitamin C loss in vertebrates.'' In: ''Current genomics.'' Band 12, Nummer 5, August 2011, S.&nbsp;371–378, {{ISSN|1875-5488}}. {{DOI|10.2174/138920211796429736}}. PMID 22294879. {{PMC|3145266}}.</ref>
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<ref name="PMID23734160">V. Locato, S. Cimini, L. D. Gara: ''Strategies to increase vitamin C in plants: from plant defense perspective to food biofortification.'' In: ''Frontiers in plant science.'' Band 4, 2013, S.&nbsp;152, {{ISSN|1664-462X}}. {{DOI|10.3389/fpls.2013.00152}}. PMID 23734160. {{PMC|3660703}}.</ref>
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Version vom 14. September 2013, 12:05 Uhr

L-Gulonolactonoxidase
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur Beim Menschen ohne Translation
Bezeichner
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.1.3.8, Oxidoreduktasen
Reaktionsart Oxidation
Substrat D-Glucuronolacton
Produkte Ascorbinsäure und Wasserstoffperoxid
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Wirbeltiere
Ausnahmen Trockennasenprimaten, Meerschweinchen, Echte Knochenfische, einige Sperlingsvögel- und Fledertier-Familien
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 2989 268756
Ensembl ENSG00000234770 ENSMUST00000059970
UniProt P58710
Refseq (mRNA) NG_001136.2 NM_178747.3.
Refseq (Protein) NP_848862.1.
Genlocus Chr 8: 27.42 – 27.45 Mb Chr 14: 65.99 – 66.01 Mb
PubMed-Suche 2989 268756

L-Gulonolactonoxidase (GULO oder GLO), auch als L-Gulono-γ-lacton-Oxidase bezeichnet, ist ein Enzym das für die Biosynthese von Ascorbinsäure (Vitamin C) in höheren Organismen von großer Wichtigkeit ist. Es katalysiert den letzten Schritt der Bildung der Biosynthese von Ascorbinsäure: die selektive Oxidation von D-Glucuronsäure-γ-lacton (L-Gulono-1,4-lacton).

Die L-Gulonolactonoxidase findet sich bei nahezu allen Wirbeltieren (Vertebrata) und – nach gegenwärtigem Kenntnisstand – auch bei sehr vielen Wirbellosen (Invertebrata). Ein durch eine Mutation ausgelöster Gendefekt kann bei dem betroffenen Organismus zur Vitaminmangelkrankheit Skorbut führen, wenn er nicht gleichzeitig über die Nahrung ausreichend Vitamin C aufnimmt. Dieser Gendefekt findet sich bei einigen Familien der Fledertiere (Chiroptera) und Sperlingsvögel (Passeriformes), sowie allen Meerschweinchen, Echten Knochenfischen und Trockennasenprimaten. Zu letzteren gehört auch der Mensch. Beim Menschen liegt das für die L-Gulono-γ-lacton-Oxidase kodierende Gen als Pseudogen vor. Es wird deshalb GULOP (P = Pseudo) genannt.

Erst der Funktionsverlust der L-Gulono-γ-lacton-Oxidase macht Ascorbinsäure für die betroffenen Spezies definitionsgemäß zu einem ‚Vitamin‘. Für alle anderen Arten mit funktionsfähiger L-Gulono-γ-lacton-Oxidase ist Acorbinsäure nur ein Metabolit.[1]

Funktion

L-Ascorbinsäure

Ascorbinsäure ist für alle Pflanzen[2][3] und Tiere[4] lebensnotwendig (essenziell).[5] Als autotrophe Organismen stehen Pflanzen keine exogenen Quellen zur Deckung des Ascorbin­säure­bedarfs zur Verfügung. Sie sind daher alle auf die Eigensynthese von Ascorbinsäure angewiesen. Dagegen können Tiere, die grundsätzlich heterotroph sind, ihren Bedarf an Ascorbinsäure prinzipiell über die Nahrungsaufnahme, beispielsweise von Pflanzen, decken. Dennoch sind die weitaus meisten Wirbeltiere in der Lage Ascorbinsäure selbst zu synthetisieren. Bei der sehr großen Anzahl wirbelloser Tiere ist das Wissen darüber, welche Arten in der Lage sind Ascorbinsäure zu synthetisieren, noch sehr lückenhaft und zum Teil widersprüchlich.[5] Die Biosynthese von Ascorbinsäure in Pflanzen unterscheidet sich grundlegend von der in Tieren.[6] So ist beispielsweise bei höheren Pflanzen im letzten Syntheseschritt L-Galactono-1,4-lacton das Substrat für das Enzym L-Galactono-1,4-γ-lacton-Dehydrogenase (GLDH).[7][8] L-Gulonolactonoxidase spielt bei der Biosynthese von Ascorbinsäure bei Pflanzen keine Rolle.[9]

Bei Tieren beginnt die Biosynthese mit der D-Glucose (Traubenzucker). Sie wird auf enzymatischem Weg in vier Stufen über die Zwischenprodukte D-Glucuronsäure, L-Gulonsäure und L-Gulofuranolacton in Ascorbinsäure umgewandelt.[10] Für den letzten Schritt der Biosynthese in Tieren wird das Enzym L-Gulonolactonoxidase benötigt. Es katalysiert die Oxidation von L-Gulofuranolacton zur Ascorbinsäure. Für diese Reaktion wird zudem Sauerstoff benötigt, der über die Blutgefäße den ascorbinsäure­produzierenden Zellen zugeführt wird. Zusammen mit zwei Wasserstoffatomen, die bei der Reaktion aus dem Ringsystem des L-Gulofuranolactons in 3,4-Position entfernt werden, bildet sich so als Nebenprodukt der Reaktion Wasserstoffperoxid.

Organismen, denen das Enzym L-Gulonolactonoxidase fehlt oder bei denen es durch eine Mutation nicht funktionsfähig ist, können selbst keine Ascorbinsäure produzieren. Diese Organismen sind auf die Aufnahme ausreichender Mengen von Ascorbinsäure über die Nahrung angewiesen. Andernfalls erkranken sie an der Vitamin-C-Mangelerkrankung Skorbut.

Die letzten Schritte der Biosynthese von Ascorbinsäure (3a) aus Gulonsäure:
L-Gulonsäure (1) wird unter dem katalytischen Einfluss einer Glucono-Lactonase (A) zu L-Gulofuranolacton (L-Gulano-1,4-lacton) (2) umgewandelt. Im letzten Schritt katalysiert L-Gulono-γ-lacton-Oxidase (B) die selektive Oxidation des L-Gulofuranolactons zu 2-Keto-L-Gulonlacton (3a),[11] das spontan zur Ascorbinsäure (3b) tautomerisiert. Als Nebenprodukt dieser Reaktion entsteht Wasserstoffperoxid (H2O2).
Fehlt einem Organismus das Enzym L-Gulono-γ-lacton-Oxidase, so kann er keine Ascorbinsäure selbst herstellen. Dann ist er zum Überleben auf die exogene Aufnahme von Ascorbinsäure angewiesen. Andernfalls erkrankt er an Skorbut, der nach mehreren Monaten zum Tod führt.

Vorkommen und Nachweis

Das für das Enzym L-Gulono-γ-lacton-Oxidase kodierende Gulo-Gen findet sich in fast allen Wirbeltieren. Es wird vor allem von Zellen in der Leber oder in den Nieren exprimiert. Diese beiden Organe sind daher auch die Hauptproduzenten für Ascorbinsäure bei Wirbeltieren. Im Laufe der Evolution wechselte die Ascorbinsäuresynthese von den Nieren zur Leber. So wird bei Fischen, Amphibien, Reptilien und älteren Vogel-Ordnungen das Vitamin C in den Nieren produziert. Dagegen findet die Ascorbinsäureproduktion bei jüngeren Vogel-Ordnungen und Säugetieren in der Leber statt.[12] Die eierlegenden Säugetiere (Kloakentiere) produzieren Ascorbinsäure ausschließlich in den Nieren, während dies bei Beuteltiere in Nieren und Leber geschieht.[1] Der Übergang zur größeren Leber ist möglicherweise das Ergebnis eines höheren Selektionsdrucks, um unter Stressbedingungen die Homöostase besser aufrecht erhalten zu können.[4][13][14]

Einige Spezies sind nicht in der Lage Ascorbinsäure selbst zu synthetisieren. Nach dem gegenwärtigen Stand ist die Ursache hierfür immer ein Gendefekt im Gulo-Gen oder dessen Deletion.[14]

Bis in die 1970er Jahre hinein bestand die klassische Nachweismethode darin, die Versuchstiere möglichst ascorbinsäurefrei zu ernähren und dann auf Symptome des Skorbuts hin zu untersuchen. Danach wurden In-vitro-Techniken entwickelt, bei denen Gewebehomogenisate, beispielsweise aus Leber oder Nieren der zu untersuchenden Spezies, mit L-Gulofuranolacton – dem Vorläufermolekül der Ascorbinsäure bei der Biosynthese – versetzt werden und die unter dem katalytischen Einfluss der L-Gulonolactonoxidase gebildete Menge an Ascorbinsäure bestimmt wird.[15] Beides sind indirekte Nachweismethoden für das Vorhandensein von L-Gulono-γ-lacton-Oxidase. Moderne Verfahren der Genexpressionsanalyse von Gulo basieren beispielsweise auf Gulo-spezifischen Antikörpern und Western Blot,[16] sowie auf der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung[17].

Wirbellose

Das Meerneunauge ist eine seit etwa 500 Millionen Jahren weitgehend unveränderte Art („lebendes Fossil“), die mittels L-Gulonolactonoxidase in ihrem Körper Ascorbinsäure produzieren kann.

Bei stichprobenartigen Untersuchungen an Wirbellosen (Invertebrata) und Fischen fand man zunächst keine Hinweise auf eine Aktivität von L-Gulonolactonoxidase, oder allgemein auf die Fähigkeit dieser Tiere Ascorbinsäure synthetisieren zu können. Eine dieser Spezies ist beispielsweise die Wüstenheuschrecke (Schistocerca gregaria).[18] In den 1970er Jahren stellte man aus diesen Ergebnissen die Theorie auf, dass Fische, Insekten und Wirbellose grundsätzlich nicht in der Lage seien Ascorbinsäure zu produzieren.[15] Dabei ignorierte man ältere Untersuchungen, die in direktem Widerspruch dazu standen. So wurde bereits 1922 an dem Modellorganismus Drosophila melanogaster (Schwarzbäuchige Taufliege) festgestellt, dass dieser ohne Ascorbinsäure in der Nahrung auskommt.[19] Gleiches gilt für den Roten Baumwollkapselwurm (Pectinophora gossypiella) (1956)[20] und die Motte Argyrotaenia velutinana[21]. Da man wusste, dass in Amphibien L-Gulonolactonoxidase in aktiver Form vorhanden ist, wurde die Theorie dahingehend verfeinert, dass L-Gulonolactonoxidase eine durch den Landgang der Wirbeltiere erworbene neue Fähigkeit sei. Der Bedarf an Ascorbinsäure, so die Argumentation, sei durch den mit dem Landgang verbundenen erhöhten oxidativen Stress deutlich höher.[22][4]

Bei der Aufstellung dieser Theorie wurden einige systematische Fehler gemacht. So wurden beispielsweise Fische mit den ursprünglichen Wirbeltieren gleichgesetzt. Später zeigte es sich, dass die untersuchten Echte Knochenfische (Teleostei) aus einer abgeleiteten Gruppe stammten. Nachdem in den folgenden Jahren bei Strahlenflossern (Actinopterygii), Lungenfischen (Dipnoi),[23] Haien (Selachii)[24] und Rochen (Batoidea)[25] die Fähigkeit zur Ascorbinsäuresynthese nachgewiesen werden konnte, war die ursprüngliche Annahme, dass die Wirbellosen nicht in der Lage sind Ascorbinsäure zu produzieren, und dass diese Fähigkeit erst durch den Landgang evolutionär erworben wurde, nicht mehr haltbar.[26][5] Nachdem 1998 bei dem Meerneunauge (Petromyzon marinus), einem „lebenden Fossil“, das sich seit ca. 500 Millionen Jahren kaum veränderet hat, aktive L-Gulonolactonoxidase nachgewiesen wurde,[27] musste der Zeitpunkt der Ausbildung zur Fähigkeit des Ascorbinsäuresynthese vor den Landgang der Wirbeltiere, der vor ca. 416 bis 359 Millionen Jahren stattfand,[28] datiert werden. [5]

Das Wissen über die Fähigkeit der Ascorbinsäuresynthese ist bei vielen Arten Wirbelloser noch sehr lückenhaft. Wann diese durch L-Gulonolactonoxidase ermöglichte Fähigkeit im Laufe der Evolution erstmals in Erscheinung trat, lässt sich derzeit noch nicht bestimmen.

Höhere Organismen ohne L-Gulono-γ-lacton-Oxidase

Bei allen höheren Organismen die nicht in der Lage sind Ascorbinsäure selbst zu synthetisieren ist die Ursache hierfür immer das Gulo-Gen, das den letzten Schritt der Biosynthese zur Ascorbinsäure katalysiert. Bei keinem dieser Organismen ist ein Gendefekt in einem der anderen drei in die Ascorbinsäure­biosynthese involvierten Enzyme die Ursache. Die Erklärung hierfür ist, dass ein Gendefekt in Gulo nur die Synthese von Ascorbinsäure betrifft,[29] während ein Gendefekt in den anderen Enzymen noch die Biosynthese von weiteren Molekülen unterbrechen würde. Beispielsweise würde ein Gendefekt in Glucono-Lactonase nicht nur die Synthese von L-Gulofuranolacton unterbrechen, sondern unter anderem den Pentosephosphatweg und den Abbau von Caprolactam. Aus diesem Grund ist das Gulo-Gen, im Vergleich zu den anderen Genen der Ascorbinsäure­biosynthese, für einen Funktionsverlust anfälliger, da es es einem deutlich geringeren Selektionsdruck unterliegt und bei manchen Organismen offensichtlich auch entbehrlich ist.[14] Mehrere Entwicklungslinien der Wirbeltiere sind bezüglich L-Gulono-γ-lacton-Oxidase negativ. Dies sind alle Echten Knochenfische (Teleostei), einige Familien der Sperlingsvögel (Passeriformes) und Fledertiere (Chiroptera), alle Arten aus Familie der Meerschweinchen (Caviidae) und alle zur Unterordnung der Trockennasenprimaten (Haplorhini) gehörenden Arten, einschließlich der des Menschen. Bei den Echten Knochenfischen, Meerschweinchen und Trockennasenprimaten ist der Gendefekt so schwerwiegend, dass er evolutionsgeschichtlich als irreversibel einzustufen ist. Dagegen das ursprüngliche Gulo-Pseudogen in einigen Flerdertier- und Sperlingsvögelarten im Laufe der Evolution offensichtlich wieder reaktiviert worden. Bei dieser ‚Gen-Reaktivierung‘ spielte nach derzeitigem Kenntnisstand die Nahrung der betroffenen Spezies offensichtlich keine Rolle. Man vermutet daher, dass der Verlust der Fähigkeit Vitamin C zu synthetisieren ein neutrales Merkmal ist.[14]

Echte Knochenfische

Die phylogenetische Verteilung der Fähigkeit von Knochen- und Knorpelfischen Vitamin C zu synthetisieren. Entwicklungslinien, die fähig sind Vitamin C zu produzieren sind grün und solche die dies nicht können rot.[30][31][14] Die Echten Knochenfische haben keine L-Gulono-γ-lacton-Oxidase.
In der Reihe der Knochenfische sind einige Taxa – beispielsweise bei den Fledertieren und den Primaten – enthalten, die ebenfalls keine funktionsfähige L-Gulono-γ-lacton-Oxidase besitzen. Diese werden nachfolgend gesondert aufgeführt.
See-Störe (Acipenser fulvescens) gehören zur Unterklasse der Knorpelganoiden und sind keine Echten Knorpelfische. Sie produzieren in ihren Nieren mittels L-Gulono-γ-lacton-Oxidase Ascorbinsäure.
Im Gegensatz dazu fehlt dem Atlantischen Lachs (Salmo salar) als Echtem Knochenfisch das Enzym L-Gulono-γ-lacton-Oxidase.

Ursprünglich ging man davon aus, dass alle Fischarten nicht in der Lage sind Ascorbinsäure zu synthetisieren, und dass sich diese Fähigkeit im Laufe der Evolution erstmals bei Amphibien entwickelte habe.[4][22] Aufgrund umfangreicher Untersuchungen der Fisch-Taxa weiß man heute, dass alle Fische, mit Ausnahme der Echten Knochenfische, in der Lage sind mittels L-Gulono-γ-lacton-Oxidase Vitamin C in ihrem Körper zu produzieren. Bei allen diesen Fischen ist dies in den Nieren der Fall.[14] Die Vitamin-C-Synthese ist ein angestammtes Merkmal von Wirbeltieren, das bei dem gemeinsamen Vorfahren der Echten Knochenfische vor etwa 200 bis 210 Millionen Jahren verloren ging.[31][32] Der Gen-Verlust, der dieses Merkmal bewirkt, ist offensichtlich vollständig. Mittels BLAST-Algorithmus konnte in keinem der vollständig sequenzierten Genome eines Echten Knochenfischs die Gulo-Sequenz, beziehungsweise Reste davon, gefunden werden.[33] Im Vergleich dazu findet man, ausgehend von der Proteinsequenz der L-Gulono-γ-lacton-Oxidase Haushuhns (Gallus domesticus), eine 74 %ige Übereinstimmung zu der des Weißen Störs (Acipenser transmontanus) und selbst zur Schlauchseescheide (Ciona intestinalis) noch eine 48 %ige Übereinstimmung. Das Gulo-Gen, das für die L-Gulono-γ-lacton-Oxidase kodiert, ist somit über viele Taxa hoch konserviert. Die Ursache dafür, dass man keine Reste des Gulo-Gens im Genom der Echten Knochenfische findet, ist entweder, dass das Pseudogen über die etwa 200 Millionen Jahre bis zur Unkenntlichkeit mutierte, oder dass es zu einer Gendeletion kam.[14]

Sperlingsvögel

Der Drosselrohrsänger aus der Gattung der Rohrsänger hat keine L-Gulonolactonoxidase und kann folglich kein Vitamin C in seinem Körper produzieren.
Die phylogenetische Verteilung der Fähigkeit von Vögeln Vitamin C zu synthetisieren. Grün = Vitamin C positiv, rot = Vitamin C negativ. Schwarze Linien repräsentieren Ahnenlinien, deren Fähigkeit zu Vitamin-C-Synthese nicht bekannt ist.[14][34]

Die Ordnung der Sperlingsvögel (Passeriformes) ist evolutionsgeschichtlich betrachtet ein vergleichsweise junges Taxon.[14] Einige Arten sind nicht in der Lage Ascorbinsäure selbst zu synthetisieren.[35] Andere wiederum synthetisieren die Ascorbinsäure in der Leber und nicht, wie in vielen anderen Vogelarten, in den Nieren. Der Übergang zur Synthese in der Leber, und der Funktionsverlust bei einigen Arten der Sperlingsvögel, wird von einigen Autoren als „evolutionärer Forschritt“ gewertet.[14] Genauere Untersuchungen der Stammesgeschichte machen allerdings deutlich, dass die Sperlingsvögel, die nicht in der Lage sind Vitamin C zu synthetisieren, nicht monophyletisch sind. Geht man davon aus, dass die Unfähigkeit zur Vitamin-C-Synthese der angestammte Zustand der Sperlingsvögel ist, so wurde die Fähigkeit viermal zurückerlangt und ging einmal verloren. Nimmt man dagegen an, dass die Fähigkeit zur Vitamin-C-Synthese der angestammte Zustand ist, so wurde diese Fähigkeit dreimal zurückerlangt und ging zweimal wieder verloren.[34][14]

Fledertiere

Die phylogenetische Verteilung der Fähigkeit von Fledertieren Vitamin C zu synthetisieren. Entwicklungslinien, die fähig sind Ascorbinsäure zu produzieren sind grün und solche die dies nicht können rot.[36][14]

Nachdem bei Untersuchungen an der Fledermausart Vesperugo abramus und der Flughunde-Gattung Pteroptus festgestellt wurde, dass diese nicht in der Lage sind Vitamin C zu synthetisieren,[37][38] wurden 1976 insgesamt 34 Fledertierarten aus 6 unterschiedlichen Familien eingehend auf diese Fähigkeit untersucht. Nachdem man keine Gulo-Aktivität bei diesen Tieren fand, schloss man daraus 1976 voreilig, dass dies bei allen Fledertieren der Fall sei.[39] Dieses Annahme musste 2011 revidiert werden. In der Flughundart Rousettus leschenaultii und der Fledermausart Himalaja-Rundblattnase (Hipposideros armiger) stellte man zunächst fest, dass diese Tiere kein Gulo-Pseudogen haben. Mit einem fledertierspezifischen polyklonalen Anti-Gulo-Antikörper konnte dann überraschenderweise eine Expression von L-Gulonolactonoxidase nachgewiesen werden. Diese beiden Fledertierarten sind in der Lage Vitamin C zu produzieren.[16] Verglichen mit einer Maus ist die Expression von L-Gulonolactonoxidase etwa um den Faktor sechs beziehungsweise vier reduziert. Auf der Basis der heute allgmein akzeptierten Phylogenese der Fledertiere lässt sich folgern, dass bei diesen beiden Spezies das zuvor inaktive Gulo-Gen im Laufe der Evolution wieder reaktiviert wurde. Im Gegensatz zu beispielsweise den Echten Knochenfischen ist dies möglich, weil die Sequenz des Gulo-Gens in beiden Arten sehr gut erhalten ist und sich von dem Gulo-positiver Säugetiere nur wenig unterscheided. Die Reaktivierung des Gens benötigte wahrscheinlich nur Mutationen in Bereichen, die an der Regulierung der Expression des Gens beteiligt sind. Die Tatsache, dass die Aktivität deutlich geringer als bei einer Maus ist, lässt darauf schließen, dass weitere Mutationen zur Erhöhung der Expression erforderlich wären. Andererseits kann die weitere evolutionäre Entwicklung des Gulo-Gens in diesen beiden Spezies auch in genau die andere Richtung verlaufen, nämlich, dass es auf dem Weg zu einem nicht mehr aktiven Pseudogen ist.[14] Beim Kalong-Flughund (Pteropus vampyrus), der Gulo-negativ ist, wurden im Genom die Exons 3 bis 8, sowie 11 und 12 gefunden. Die Sequenz ist frei von Indels und Stopcodons, so dass die Genstruktur noch weitgehend intakt ist. Allerdings weist die dazugehörige Aminosäuresequenz acht Mutationen an Positionen auf, die bei elf anderen Säugetierarten vollständig konserviert sind. Es wird daher vermutet, dass selbst im Fall einer möglichen Expression dieses Gens, das Genprodukt – L-Gulonolactonoxidase – nicht funktionsfähig ist. Der Zustand des Gulo-Gens beim Kalong-Flughund ist möglicherweise ein Beispiel für ein Gen, das im Laufe der Evolution nicht mehr reaktiviert werden kann, da zu viele Rückmutationen notwendig wären.[14] Die Veränderungen im Gulo-Gen der Fledertiere sind evolutionsgeschichtlich vergleichsweise jung. Beispielsweise fand die Loss-of-function-Mutation bei der Gattung Pteropus erst vor etwa 3 Millionen Jahren statt.[40]

Meerschweinchen

Die Familie der Meerschweinchen – im Bild ein Wildmeerschweinchen – verlor vor etwa 14 Millionen Jahren die L-Gulonolactonoxidase.

Bereits 1907 entdeckten die beiden norwegischen Ärzte Axel Holst und Theodor Frølich,[41] dass Meerschweinchen bei einer bestimmten Diät, die ausschließlich aus Getreide oder Brot bestand,[42] Skorbut entwickeln. Ihnen gelang es damit erstmals das Krankheitsbild Skorbut gezielt auf ein Versuchstier zu übertragen. Darüber hinaus konnten sie zeigen, dass bei einer einseitigen Ernährung mit Weißkohl, Karotte oder Löwenzahn die Versuchstiere nicht an Skorbut erkrankten. Ließen sie den verfütterten Hafer oder die Gerste dagegen zuvor keimen, erkrankten die Meerschweinchen dagegen nicht. Trockneten sie dagegen das gekeimte Getreide vor der Verfütterung oder erwärmten sie es auf 37 °C, so gingen die anti-skorbutischen Eigenschaften wieder verloren.[43] Holst und Frølich gelang mit ihren Versuchen der Beweis, dass Skorbut eine Mangelerkrankung ist.[44] 19 Jahre nach den Versuchen von Holst und Frølich wurde von Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt die Ascorbinsäure entdeckt.

Durch vergleichende DNA-Sequenzanalysen wurde der Zeitpunkt der Loss-of-function-Mutation für das Gulo-Gen bei Meerschweinchen auf einen Zeitpunkt von etwa 14 mya datiert. Dieser Wert passt zu dem Zeitraum der Abspaltung (Divergenzzeit[45]) der Meerschweinchen von der Hamster-Ratte-Maus-Linie vor etwa 50 Millionen Jahren[46].[33] Der Zeitpunkt, sowie die Art der weiteren Mutationen im Gulo-Pseudogen zeigen eindeutig, dass sich dieser Funktionsverlust unabhängig von dem anderer Taxa, beispielsweise der Trockennasenaffen, entwickelte. So sind im Gulo-Pseudogen der Meerschweinchen die Exons 1 und 5 vollständig und Exon 6 teilweise verloren gegangen,[47] während bei den Trockennasenaffen von den ursprünglichen zwölf Exons sieben verloren gingen[48]. Die Art der ersten Mutation, die zu dem Funktionsverlust der L-Gulonolactonoxidase geführt hat, ist bei den Meerschweinchen – und auch bei den Trockennasenprimaten – völlig unklar.[14]

ODS-Ratten

ODS-Ratten (Osteogenic Disorder Shionogi) sind ein mutierter Stamm von Albino-Ratten (Wistar-Ratten), bei denen durch eine Punktmutation die Funktion von L-Gulonolactonoxidase völlig zum Erliegen gekommen ist.[49][50] Eine einzige G-A-Mutation (Guanin gegen Adenin) im Nukleotid 182 führt im Genprodukt dazu, dass die Aminosäure Cystein in Position 61 der L-Gulonolactonoxidase durch Tyrosin ersetzt wird, was den vollständigen Funktionsverlust (Loss-of-function-Mutation) der Oxidase zur Folge hat.[47] ODS-Ratten werden – neben Meerschweinchen – als Modellorganismen, vor allem für Versuche zum Vitamin-C-Stoffwechsel, verwendet.[51][52]

Der Mensch und andere Trockennasenprimaten

Koboldmakis gehören wie der Mensch zur Unterordnung der Trockennasenaffen
Die phylogenetische Verteilung der Fähigkeit von Höheren Säugetieren (Eutheria) Vitamin C zu synthetisieren. Entwicklungslinien, die fähig sind Vitamin C zu produzieren sind grün und solche die dies nicht können rot.[14]

Bei Menschen liegt das GULO-Pseudogen auf Chromosom 8 Genlocus 21.1.[53] GULOP besteht aus etwa sechs Exons, die aber alle nicht kodieren; das heißt, dass dieses Gen nicht als Vorlage für die Biosynthese eines dem genetischen Code entsprechenden Proteins – dem Enzym L-Gulonolactonoxidase – dient. Im Vergleich dazu besteht das voll funktionsfähige Gulo-Gen der Ratten aus zwölf Exons.[54] Die Länge des Transkriptes beträgt beim Menschen 748 Basenpaare[55] Von den zwölf Exons im Gulo-Gen der Ratte finden sich beim Menschen nur die Exons 7, 9, 10 und 12. Für die Exons 8 und 11 liegt wahrscheinlich eine Deletion vor. In den erhaltenen Exons findet sich eine – für Pseudogene typisch – sehr hohe Anzahl an Mutationen.[48][56] Der Grund hierfür ist, dass funktionslose Pseudogene keinem Selektionsdruck unterliegen, da Mutationen in diesen Genen für den betroffenen Organismus keinen Evolutionsvorteil oder -nachteil haben.

[..]

Bis in die 1970er Jahre hinein gab es Spekulationen darüber, dass bestimmte Populationen – speziell die Eskimos – möglicherweise in der Lage sind Ascorbinsäure in ihrem Körper synthetisieren zu können. Aus der täglichen Nahrung, die seinerzeit fast ausschließlich aus Fisch und Fleisch bestand, schien es, könne der tägliche Bedarf an Vitamin C nicht gedeckt werden.[57] Heute weiß man, dass Eskimos – wie alle anderen Menschen auch – keine L-Gulonolactonoxidase in ihrem Organismus haben und folglich auch keine Ascorbinsäure synthetisieren können. Die Zubereitung von Fleisch, häufig roh, höchstens aber nur mild gekocht, sorgt für einen weitgehenden Erhalt der enthaltenen Ascorbinsäure. Man geht heute davon aus, dass etwa 15 bis 20 mg Ascorbinsäure so über die tägliche Nahrung aufgenommen werden. Eine Menge, die ausreichend hoch ist, um Skorbut zu verhindern. Dazu kommen noch regelrechte Vitamin-C-Schübe durch den Verzehr von roher Robben- oder Rentier-Leber. Der Verzehr von Mengen um 100 Gramm ist ausreichend, um den täglichen Bedarf an Vitamin C zu decken. Von den Inuit wird Maktaaq (Walhaut) sehr geschätzt und dies lange bevor man durch Analysen einen hohen Gehalt an Ascorbinsäure nachweisen konnte.[58] Maktaaq enthält ca. 35 mg Ascorbinsäure pro 100 Gramm[59][60] eine höhere Konzentration an Vitamin C als sie einige Zitrusfrüchte aufweisen. Alles in allem geht man davon aus, dass eine traditionelle Inuiternährung etwa 40 mg Ascorbinsäure pro Tag enthält.[58]

Ursachen für den Funktionsverlust in einigen Arten

Aus evolutionärer Sicht konnten nur solche Tierarten die Funktion von L-Gulonolactonoxidase verlieren, die über ihre Nahrung dauerhaft ausreichende Mengen an Ascorbinsäure aufnehmen. Anderfalls wäre eine Loss-of-function-Mutation in Gulo ein signifikanter Selektionsnachteil. Alle Tierarten, die nicht in der Lage sind Ascorbinsäure selbst zu produzieren, ernähren sich Vitamin-C-reich. Dies zeigen Untersuchungen in verschiedenen Spezies, die Gulo-negativ sind. Während die empfohlene Vitamin-C-Tagesdosis Erwachsener Menschen in den Vereinigten Staaten bei 1 mg pro kg Körpergewicht und Tag liegt, nehmen in freier Wildbahn beispielsweise Gorillas 20 bis 30, Mantelbrüllaffen 88 und Geoffroy-Klammeraffe 106 mg Vitamin C pro kg Körpergewicht und Tag auf. Die Jamaika-Fruchtfledermaus (Artibeus jamaicensis) kommt gar auf einen Wert von 258 mg/kg/d.[61] Eine weiteres Indiz für den fehlenden Selektionsdruck bei Gulo-negativen Arten ist, dass diese Tiere zwar eine sehr unterschiedliche, aber immer Vitamin-C-reiche Ernährung haben.[62] Umgekehrt wurde bisher noch keine Spezies mit fehlender Gulo-Aktivität gefunden, die sich Vitamin-C-arm ernährt, beispielsweise durch den ausschließlichen Verzehr von Samen.[39] Ein mehr an Ascorbinsäure durch körpereigene Synthese, zusätzlich zu Ascorbinsäure die über die Nahrung aufgenommen wird, bietet offenbar keinen Selektionsvorteil. Die Nahrungsergänzung mit Vitamin C zu der normalen, Vitamin-C-reichen Nahrung, zeigt bei Meerschweinchen keine positiven Effekte.[4][63][14] Der Selektionsdruck ist bei vielen Wirbeltieren, sowohl was den Verlust, als auch den Wiedergewinn der Gulo-Aktivität betrifft, offensichtlich sehr klein.

Eine andere Hypothese geht davon aus, dass der Vorteil einer Vitamin-C-Autarkie die Nachteile der Vitamin-C-Synthese nicht überwiegt. Bei der durch L-Gulonolactonoxidase katalysierten Oxidation von L-Gulofuranolacton entsteht als Nebenprodukt das Wasserstoffperoxid. Dies wiederum erhöht den oxidativen Stress und den Bedarf an Glutathion in den Ascorbinsäure-produzierenden Zellen. Glutathion ist – neben Ascorbinsäure – das wichtigste intrazelluläre Antioxidans. Dieser Hypothese folgend war bei ausreichender Versorgung mit exogener Ascorbinsäure der Verlust der L-Gulonolactonoxidase-Aktivität ein evolutionärer Vorteil.[64] Gegen diese Hypothese spricht allerdings der Fakt, dass bei einigen Spezies das Gulo-Gen zurückmutiert ist. Nach dem gegenwärtigen Stand geht man deshalb eher davon aus, dass der mehrfache Verlust und die Wiedererlangung der Vitamin-C-Synthese eher zufällig ist, wie es für ein neutrales Merkmal zu erwarten ist. Dieses Merkmal ist allerdings nur so lange neutral, wie ausreichend Vitamin C in der Nahrung enthalten ist.[14]

Der Funktionsverlust der L-Gulonolactonoxidase führt zu einer Einschränkung der Ernährungsweise. Speziell bei den Trockennasenaffen geht man davon aus, dass es mit dem Funktionsverlust zur Weiterentwicklung der sensorischen Fähigkeiten, zu Verhaltensänderungen und Veränderungen des Stoffwechsels kam, um sich der notwendigen Ernährungsweise besser anzupassen. Möglicherweise hat dies bei den Affen zur Entwicklung des trichromatischen Sehens geführt.[65]

Einzelnachweise

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