Mirtazapin

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Strukturformel
Strukturformel von Mirtazapin
(R)-Enantiomer (oben) und (S)-Enantiomer (unten)
Allgemeines
Freiname Mirtazapin
Andere Namen
  • (RS)-(±)-2-Methyl- 1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino [2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin (IUPAC)
  • Mirtazapinum (Latein)
Summenformel C17H19N3
CAS-Nummer
  • 61337-67-5
  • 85650-52-8 [(RS)-Mirtazapin]
  • 61364-37-2 [(R)-Mirtazapin]
  • 61337-87-9 [(S)-Mirtazapin]
PubChem 4205
ATC-Code

N06AX11

DrugBank DB00370
Kurzbeschreibung

weißes oder fast weißes, leicht hygroskopisches Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antidepressivum

Eigenschaften
Molare Masse 265,35 g·mol−1
Schmelzpunkt

114–116 °C [(RS)-Mirtazapin][2]

Löslichkeit

praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in absolutem Ethanol[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][1]

Xn
Gesundheits-
schädlich

N
Umwelt-
gefährlich
R- und S-Sätze R: 20/21/22​‐​51/53
S: 22​‐​36/37​‐​38​‐​45​‐​60​‐​61Vorlage:S-Sätze/Wartung/mehr als 5 Sätze
Toxikologische Daten

810 mg·kg−1 (LD50Mausoral)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Mirtazapin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSA). Es ist das Pyridyl-Analogon von Mianserin und wird wie dieses der chemischen Struktur nach zu den tetrazyklischen Antidepressiva gezählt. Mirtazapin wurde 1976 erstmals patentiert.[2]

Pharmakologie[Bearbeiten]

Mirtazapin ist ein noradrenerg und spezifisch serotonerg wirkendes Antidepressivum (NaSSA): Es besetzt im Gehirn spezifische Bindungsstellen der Botenstoffe Noradrenalin und Serotonin und verändert damit den Einfluss dieser auf die Signalübertragung im Gehirn. Insbesondere steigert es indirekt die Freisetzung von Dopamin im präfrontalen Cortex und die noradrenerge Übertragung in kortikal-limbischen Bereichen.[5] Der Serotoninspiegel wird dabei nur unwesentlich beeinflusst.[6][7]

Wirkprinzip (Pharmakodynamik)[Bearbeiten]

Mirtazapin blockiert insbesondere präsynaptische adrenerge α2A/C Autorezeptoren sowie Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT2A. Dies bewirkt eine verminderte Hemmung durch diese Autorezeptoren bzw. hemmenden Heterorezeptoren (5-HT2A), und damit mutmaßlich eine vermehrte Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin in Teilbereichen des Hirns.[5] Diese konnte in Tierversuchen nachvollzogen werden. Eine relevante Verstärkung der Serotoninfreisetzung konnte in Studien und Tierversuchen hingegen nicht bestätigt werden.[6][7] Die Substanz hemmt ferner die Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT2C und 5-HT3. An den Serotoninautorezeptoren des Typs 5-HT1A wirkt Mirtazapin vermutlich als Agonist und verhindert damit eine durch α2A/C Blockade vermittelte Verstärkung der serotonergen Übertragung.[8] Letztlich sorgt die ausgeprägte Hemmwirkung auf den H1-Rezeptor für die stark sedierenden Eigenschaften von Mirtazapin. [7]

Es liegt nur eine schwache Affinität zu cholinergen muskarinischen Synapsen vor, weswegen nur geringe anticholinerge bzw. kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten. Die Wiederaufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin wird mangels hinreichender Affinität zu ihren Membrantransportern kaum beeinflusst; auch die Affinität zu β-adrenergen und dopaminergen Synapsen ist gering.[7] In einer Studie wurde durch Opioid-Antagonisten-Gabe die Wirkung von Mirtazapin auf opioide Rezeptoren bestätigt. Es besitzt eine hohe Affinität zum κ3-Opioid-Rezeptor und in geringerem Maße zum μ-Opioid-Rezeptor.[9]

Die Rezeptor-Affinitäten betragen (Angabe der Dissoziationskonstanten (Ki) und der mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) in nano bzw. mikro Molar (nM bzw. µM); Molar = Mol/Liter):

Mirtazapin hat sehr geringe Affinität zum Noradrenalintransporter und nahezu keine zum Serotonin- sowie Dopamintransporter und wirkt daher an diesen nicht als Wiederaufnahmehemmer:

  • Noradrenalintransporter (Ki=4,6 µM;[18] IC50=260 nM[19])
  • Serotonintransporter (Ki>10 µM)[20]
  • Dopamintransporter (Ki>10 µM;[21] IC50≈1 µM[22])

Die Wirkung von Mirtazapin wird vermutlich von seinen beiden Enantiomeren vermittelt, jedoch auf jeweils verschiedene Weise: Während das (S)-(+)-Enantiomer für die α2- und 5-HT2-Rezeptorblockade verantwortlich ist, bewirkt das (R)-(−)-Enantiomer die Blockade des 5-HT3-Rezeptors. [23]

Verstoffwechselung (Pharmakokinetik)[Bearbeiten]

Mirtazapin wird nach oraler Gabe schnell resorbiert, aber teilweise vor Übertritt in den Körperkreislauf (präsystemisch) in der Darmwand und in der Leber verstoffwechselt (metabolisiert). Die höchsten Plasmakonzentrationen sind spätestens nach zwei Stunden erreicht; die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50 %. Die Metabolisierung, vor allem durch N-Demethylierung, N-Oxidation und 8-Hydroxylierung, erfolgt in erster Linie über die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4. Bei einmal täglicher Verabreichung wird innerhalb von vier bis sechs Tagen ein Fließgleichgewicht erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen 20 bis 40 Stunden. Der Hauptmetabolit Demethyl-Mirtazapin hat nur eine geringe pharmakologische Aktivität. Die Bildung anderer aktiver Metaboliten ist mengenmäßig unbedeutend.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Mirtazapin sind nicht identisch für beide Enantiomere des Mirtazapin. So hat das (R)-(–)-Enantiomer eine längere Plasmahalbwertszeit als das (S)-(+)-Enantiomer (ca. 18 vs. ca. 10 Stunden). Auch wirkt sich ein genetischer CYP2D6-Polymorphismus auf die beiden Enantiomere unterschiedlich aus. Während die Verstoffwechselung des (R)-(–)-Enantiomers davon unbeeinflusst bleibt, muss bei sogenannten schwachen Metabolisierern (engl. poor metabolizers) mit einer deutlich längeren Halbwertszeit für das (S)-(+)-Enantiomer gerechnet werden. [24]

Klinische Angaben[Bearbeiten]

Anwendungsgebiete (Indikationen)[Bearbeiten]

Mirtazapin ist in Deutschland und der Schweiz ausschließlich zur Behandlung von depressiven Erkrankungen zugelassen. Nach einer Nutzenbewertung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ist ein Nutzen von Mirtazapin im Vergleich zu Placebo für die antidepressive Wirkung (Response) in der Kurzzeitakuttherapie belegt. Es gibt aber, teilweise mangels Studien, keine Belege für einen Zusatznutzen von Mirtazapin im Vergleich zu anderen Antidepressiva für die Zielgrößen Remission, Response und mittlere Änderung der depressiven Symptomatik in der Kurzzeit- oder Langzeitakuttherapie. Ebenfalls gibt es keinen Beleg für einen Zusatznutzen von Mirtazapin bezüglich des sozialen Funktionsniveaus oder der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Allgemein wurden wenig bis keine Vor- und Nachteile gegenüber anderen als wirksam anerkannten Antidepressiva gefunden, teilweise mangelte es an Studien für eine Einschätzung.[25][26]

Es wird außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete (Off-Label Use) außerdem zur Therapie der generalisierten Angststörung (GAD),[27] sozialen Phobie,[28] Panikstörung,[29] Winterdepression (SAD)[30] und Schlafstörungen[31] eingesetzt. Außerdem wird Mirtazapin off-Label in der adjuvanten Schmerztherapie verwendet, wobei die vorhandenen Studiendaten für die wesentlich besser geprüften Trizyklika wie Amitriptylin sprechen. Off-Label kann Mirtazapin ferner zur Behandlung der posttraumatischen Belastungsstörung genutzt werden. Bei schweren Fällen lindert es die Symptome möglicherweise stärker als SSRIs.[32]

Darreichungsformen[Bearbeiten]

Mirtazapin existiert als Handelspräparat in Form von Filmtabletten und Schmelztabletten, sowie als Lösung zum Einnehmen. Eine parenterale Anwendung ist mit Konzentrat zur Bereitung von Infusionslösung möglich.

Unerwünschte Wirkungen[Bearbeiten]

Besonders zu Beginn der Behandlung, aber auch für die gesamte Zeit der Einnahme, kann es zu sehr starker Müdigkeit und Trägheit kommen, da Mirtazapin sedierend wirkt. Häufig ist eine Gewichtszunahme aufgrund von Appetitsteigerung und Ödemen zu beobachten. Antidepressiva können ein Restless-Legs-Syndrom (RLS) hervorrufen, wobei nach Mirtazapineinnahme bis zu einem Viertel der Patienten ein RLS entwickeln.[33][34] Auch ein Anstieg der Cholesterinwerte wird berichtet.[35][36] Bei Kindern und Jugendlichen können Aggressivität und insbesondere verstärkte Suizidalität auftreten; auch fehlen für sie Langzeitdaten zur Sicherheit. Bei einem plötzlichen Absetzen treten mitunter Symptome (leichte Unruhe, vorübergehende Schlafstörungen, leichtes Schwitzen) auf. Weiterhin können in seltenen Fällen Missempfindungen der Haut, Albträume und Halluzinationen, Verwirrtheit und Krampfanfälle auftreten, und das extrapyramidalmotorische System kann erheblich gestört werden. Es wird von Knochenmarkdepression bei der Behandlung mit Mirtazapin berichtet.

Wechselwirkungen[Bearbeiten]

Mirtazapin kann die zentralnervös-dämpfende Wirkung von Alkohol, vielen Benzodiazepinen und anderen sedierenden Arzneimitteln verstärken. Carbamazepin und Phenytoin erhöhen die Mirtazapin-Clearance um das Zweifache, mit der Folge, dass die Mirtazapin-Plasmakonzentrationen um 45–60 % sinken. Die Mirtazapin-Dosis muss eventuell angepasst werden. [37][38]

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten]

Ausreichende Daten zur Anwendung von Mirtazapin bei schwangeren Frauen liegen nicht vor, was in der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen ist. Tierversuche haben Risiken für die Föten gezeigt. Obwohl im Tierexperiment nur vernachlässigbare Mengen Mirtazapin in die Muttermilch übergingen, sollte aufgrund fehlender Humanstudien auf die Verwendung von Mirtazapin während der Stillzeit verzichtet werden.[39]

Absetzproblematik[Bearbeiten]

Obwohl Mirtazapin nicht abhängig macht, kann ein plötzliches Absetzen von Mirtazapin manchmal zu Absetzerscheinungen führen. Die meisten Absetzerscheinungen sind leicht und selbstlimitierend. Die Stärke dieses Absetzsyndroms hängt sowohl von der Dauer der vorangegangenen Behandlung als auch der Höhe der Tagesdosen ab. Um Absetzsymptome wie etwa Übelkeit, Kopfschmerzen, Angstzustände, Schlafstörungen und Unruhe abzumildern, wird Mirtazapin ausschleichend abgesetzt.

Chemie und Stereoisomerie[Bearbeiten]

Mirtazapin besitzt ein Stereozentrum am benzylischen Kohlenstoffatom, folglich gibt es zwei Stereoisomere: die (R)-Form und die dazu spiegelbildliche (S)-Form. Die Fertigarzneimittel enthalten alle das Racemat [1:1-Gemisch der (R)-Form und der (S)-Form].

Unterschiede in der Kosten-Nutzen-Relation[Bearbeiten]

Einige Medikamente zur Behandlung von Depressionen haben im Verhältnis zu ihrem Nutzen deutlich höhere Preise als andere. So lautet der Befund der ersten Kosten-Nutzen-Bewertung des Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) für die Wirkstoffe Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin.[40]

Handelsnamen[Bearbeiten]

Monopräparate: Remergil (D), Remeron (CH), div. Generika

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c Datenblatt MIRTAZAPINE CRS beim EDQM, abgerufen am 22. Januar 2009.
  2. a b c  Thieme Chemistry (Hrsg.): RÖMPP Online - Version 3.3. Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart 2009.
  3. Datenblatt Mirtazapine bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).
  4. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  5. a b M. J. Millan u. a.: Mirtazapine enhances frontocortical dopaminergic and corticolimbic adrenergic, but not serotonergic, transmission by blockade of α2-adrenergic and serotonin2C receptors: a comparison with citalopram. In: Eur. J. Neurosci.. 12, Nr. 3, März 2000, S. 1079–95. doi:10.1046/j.1460-9568.2000.00982.x. PMID 10762339.
  6. a b Gillman, PK. (2006): A systematic review of the serotonergic effects of mirtazapine in humans: implications for its dual action status. Hum Psychopharmacol. 21(2): 117–25; PMID 16342227.
  7. a b c d medizin-akademie.at/Mirtazapin – Stellenwert in der Depressionsbehandlung (PDF 371 KB)
  8. a b K. Fukuyama u. a.: Differential mechanisms underlie the regulation of serotonergic transmission in the dorsal and median raphe nuclei by mirtazapine: a dual probe microdialysis study.. In: Psychopharmacology. 229, Nr. 4, 2013, S. 617-26. doi:10.1007/s00213-013-3122-9. PMID 23657423.
  9. Shaul Schreiber, Avi Bleich und Chaim G. Pick: Venlafaxine and mirtazapine - Different mechanisms of antidepressant action, common opioid-mediated antinociceptive effects—A possible opioid involvement in severe depression?. In: Journal of Molecular Neuroscience. 18, 2002, S. 143-149. doi:10.1385/JMN:18:1-2:143.
  10. NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP): PDSP Ki Database – Mirtazepine 5-HT1A
  11. A. Orjales u. a.: Syntheses and binding studies of new [(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and related compounds as potential antidepressant drugs with high affinity for serotonin (5-HT) and norepinephrine (NE) transporters.. In: J Med Chem. 46, Nr. 25, 2003, S. 5512-32. doi:10.1021/jm0309349. PMID 14640559.
  12. H.V. Wikström u. a.: Synthesis and pharmacological testing of 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-6-methoxy-2-methyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin and its enantiomers in comparison with the two antidepressants mianserin and mirtazapine.. In: J Med Chem. 45, Nr. 15, 2002, S. 3280-5. PMID 12109911.
  13. T De Boer: The pharmacologic profile of mirtazapine. In: The Journal of clinical psychiatry. 57 Suppl 4, 1996, S. 19–25. PMID 8636062.
  14. Kooyman AR, Zwart R, Vanderheijden PM, Van Hooft JA, Vijverberg HP: Interaction between enantiomers of mianserin and ORG3770 at 5-HT3 Rezeptors in cultured mouse neuroblastoma cells. In: Neuropharmacology. 33, Nr. 3-4, 1994, S. 501–7. doi:10.1016/0028-3908(94)90081-7. PMID 7984289.
  15. a b c HV. Wikström, MM. Mensonides-Harsema, TI. Cremers, EK. Moltzen, J. Arnt: Synthesis and pharmacological testing of 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-6-methoxy-2-methyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin and its enantiomers in comparison with the two antidepressants mianserin and mirtazapine.. In: J Med Chem. 45, Nr. 15, Juli 2002, S. 3280-5. PMID 12109911.
  16. Unknown whether this is agonist or antagonist activity see - PMID=15771415
  17. J. Fernández, JM. Alonso, JI. Andrés, JM. Cid, A. Díaz, L. Iturrino, P. Gil, A. Megens: Discovery of new tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as potential broad-spectrum psychotropic agents.. In: J Med Chem. 48, Nr. 6, März 2005, S. 1709-12. doi:10.1021/jm049632c. PMID 15771415.
  18. NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP): PDSP Ki Database – Mirtazepine Norepinephrine transporter
  19. NN. Bogolepov, TV. Vorob'eva, GS. Burd, NI. Pavlovskaia: [Changes in the mitochondria of human cerebral cortex nerve cells as the result of strokes].. In: Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 75, Nr. 7, 1975, S. 980-6. PMID 1210991.
  20. NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP): PDSP Ki Database – Mirtazepine 5-HT Transporter
  21. NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP): PDSP Ki Database – Mirtazepine Dopamine Transporter
  22. A. Orjales, R. Mosquera, A. Toledo, MC. Pumar, N. García, L. Cortizo, L. Labeaga, A. Innerárity: Syntheses and binding studies of new [(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and related compounds as potential antidepressant drugs with high affinity for serotonin (5-HT) and norepinephrine (NE) transporters.. In: J Med Chem. 46, Nr. 25, Dezember 2003, S. 5512-32. doi:10.1021/jm0309349. PMID 14640559.
  23. Fachinformation zu Mirtazapin: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.
  24. Timmer, CJ. et al. (2000): Clinical pharmacokinetics of mirtazapine. Clin Pharmacokinet. 38(6): 461–474; PMID 10885584.
  25. IQWiG: Abschlussbericht A05-20C Bupropion, Mirtazapin und Reboxetin bei der Behandlung der Depression (Version 1.1). Kurzfassung zum Abschlussbericht A05-20C Version 1.1
  26. Antidepressiva: Nutzen von Reboxetin ist nicht belegt. Von Bupropion XL und Mirtazapin können Menschen mit Depressionen aber profitieren. 24. Nov. 2009.
  27. Gambi F, De Berardis D, Campanella D, et al.: Mirtazapine treatment of generalized anxiety disorder: a fixed dose, open label study. In: Journal of Psychopharmacology. 19, Nr. 5, September 2005, S. 483–487. doi:10.1177/0269881105056527. PMID 16166185.
    • Goodnick PJ, Puig A, DeVane CL, Freund BV: Mirtazapine in major depression with comorbid generalized anxiety disorder. In: The Journal of Clinical Psychiatry. 60, Nr. 7, Juli 1999, S. 446–448. PMID 10453798.
  28. Van Veen JF, Van Vliet IM, Westenberg HG: Mirtazapine in social anxiety disorder: a pilot study. In: International Clinical Psychopharmacology. 17, Nr. 6, November 2002, S. 315–317. doi:10.1097/00004850-200211000-00008. PMID 12409686.
  29. Sarchiapone M, Amore M, De Risio S, et al.: Mirtazapine in the treatment of panic disorder: an open-label trial. In: International Clinical Psychopharmacology. 18, Nr. 1, Januar 2003, S. 35–38. doi:10.1097/01.yic.0000047780.24295.3e. PMID 12490773.
  30. Mirtazapine in seasonal affective disorder (SAD): a preliminary report. Abgerufen am 13. Januar 2011.
  31. Winokur A, DeMartinis NA, McNally DP, Gary EM, Cormier JL, Gary KA: Comparative effects of mirtazapine and fluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. In: The Journal of Clinical Psychiatry. 64, Nr. 10, Oktober 2003, S. 1224–1229. PMID 14658972.
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  33. T. Gallwitz, Restless-Legs-Syndrom als Nebenwirkung bei „modernen“ Antidepressiva (PDF; 299 kB), Dissertation, 2007
  34. S. Perez-Lloret, M. V. Rey, E. Bondon-Guitton, O. Rascol, A. J. Montastruc: Drugs associated with restless legs syndrome: a case/noncase study in the French pharmacovigilance database. In: Journal of clinical psychopharmacology. Band 32, Nummer 6, Dezember 2012, S. 824–827, ISSN 1533-712X. doi:10.1097/JCP.0b013e318272cdd8. PMID 23131889.
  35. Mitchell D. Feldman & John F. Christensen (Hrsg.): Behavioral Medicine: A Guide for Clinical Practice: A Practical Guide. Mcgraw Hill Medical; 3. Auflage, 2007, S. 219.
  36. Alan F. Schatzberg, u.a. (Hrsg.): Manual of Clinical Psychopharmacology. 6. Auflage, Amer Psychiatric Pub Inc 2007, S. 94.
  37. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Remeron®; Stand der Informationen: Dezember 2007.
  38. Gebrauchsinformation: mirtazapin-biomo 15 mg Filmtabletten; Stand: 02/2008.
  39. Schweizer Fachinformation Remeron; Stand: August 2006.
  40. Kosten-Nutzen-Bewertung von Venlafaxin, Duloxetin, Bupropion und Mirtazapin im Vergleich zu weiteren verordnungsfähigen medikamentösen Behandlungen Übersicht zum Verfahren des IQWiG
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