Metoclopramid

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Strukturformel
Struktur von Metoclopramid
Allgemeines
Freiname Metoclopramid
Andere Namen
  • IUPAC: 4-Amino-5-chlor-N- [2-(diethylamino)ethyl]-2- methoxybenzamid
  • Latein: Metoclopramidum
Summenformel
  • C14H22ClN3O2 (Metoclopramid)
  • C14H22ClN3O2·2HCl·H2O (Metoclopramid·Dihydrochlorid·Monohydrat)
  • C14H22ClN3O2·HCl·H2O (Metoclopramid·Monohydrochlorid·Monohydrat)
CAS-Nummer
  • 364-62-5 (Metoclopramid)
  • 54143-57-6 (Metoclopramid·Monohydrochlorid·Monohydrat)
PubChem 4168
ATC-Code

A03FA01

DrugBank DB01233
Kurzbeschreibung

weißes bis fast weißes, feines polymorphes Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antiemetika

Eigenschaften
Molare Masse
  • 299,80 g·mol−1 (Metoclopramid)
  • 390,73 g·mol−1 (Metoclopramid·Dihydrochlorid·Monohydrat)
  • 354,27 g·mol−1 (Metoclopramid·Monohydrochlorid·Monohydrat)
Schmelzpunkt
  • 146,5–148 °C (Metoclopramid)[2]
  • 148 °C (Zersetzung) (Metoclopramid·Dihydrochlorid·Monohydrat)[2]
  • 182,5–184 °C (Metoclopramid·Monohydrochlorid·Monohydrat)[2]
pKs-Wert

9,27 (25 °C)[3]

Löslichkeit
  • Metoclopramid: praktisch unlöslich in Wasser (200 mg·l−1 bei 25 °C),[3] wenig bis schwer löslich in Ethanol 96 %, schwer löslich in Dichlormethan[1]
  • Metoclopramid·Dihydrochlorid·Monohydrat: löslich in Wasser (48 g·l−1 bei 25 °C), Ethanol (6 g·l−1 bei 25 °C), wenig bis schwer löslich in Benzol und Chloroform[2]
  • Metoclopramid·Monohydrochlorid·Monohydrat: löslich in Wasser[2]
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302
P: keine P-Sätze [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][6]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 22
S: 26​‐​36
Toxikologische Daten

750 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Metoclopramid (MCP) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antiemetika. Es regt die Peristaltik im oberen Magen-Darm-Trakt an und lindert damit Übelkeit und Erbrechen. Die Wirkung bei postoperativer Übelkeit ist nicht gesichert.[7] Außerdem fördert es indirekt, durch Beschleunigung der Peristaltik des Magens und Erhöhung der Öffnungsfrequenz des Pylorus, die Aufnahme anderer Medikamente bzw. Wirkstoffe und wird aus diesem Grund vor allem in Migräne-Präparaten in Kombination mit einem Schmerzmittel (z. B. ASS, Paracetamol) eingesetzt.

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)[Bearbeiten]

MCP ist ein Dopamin-Antagonist (Typ D2). Dopamin, als körpereigener Botenstoff, hat einen emetischen Effekt, d. h. es kann Erbrechen auslösen. Dopamin-Antagonisten können ebenfalls an den Dopaminrezeptoren binden und diese somit für Dopamin und agonistisch wirkende Substanzen blockieren. Man unterscheidet zwischen zentralen und peripheren Dopaminrezeptoren. Periphere Antagonisten können die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und haben folglich keine oder sehr wenig Wirkung auf das zentrale Nervensystem, im Gegensatz zu zentralen Antagonisten, die als Psychopharmaka eingesetzt werden. MCP überwindet die Blut-Hirn-Schranke in gewissem Maß und führt daher möglicherweise im zentralen Nervensystem zu neuroleptischen Nebenwirkungen.

MCP beeinflusst zusätzlich Serotonin-Rezeptoren: es wirkt antagonistisch auf 5-HT3-, aber agonistisch auf 5-HT4-Rezeptoren, die Einfluss auf die Peristaltik des Magen-Darm-Trakts haben und die intestinale Sekretion von Wasser und Elektrolyten fördern.

Therapeutische Verwendung[Bearbeiten]

Aufgrund möglicher zentraler Nebenwirkungen ist MCP in Deutschland verschreibungspflichtig. Mit 30. April 2014 wurde von der Europäischen Kommission die Zulassung des Wirkstoffs für die Darreichungsform Tropfen in einer Konzentration höher als 1 mg/ml widerrufen.[8]

Anwendungsgebiete[Bearbeiten]

Humanmedizin[Bearbeiten]

Metoclopramid ist angezeigt zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach Chemo- und Strahlentherapie (oral, rektal) sowie nach Operationen (parenteral); ferner zur symptomatischen Behandlung von (etwa durch Migräne ausgelöst) Übelkeit und Erbrechen und in der Behandlung der Migräne in Kombination mit oralen Schmerzmitteln zur Verbesserung deren Resorption. Nach einem 2011 durch die europäische Arzneimittelagentur aufgrund des Auftretens von unerwünschten schweren neurologischen und seltenen, aber ernsten kardiovaskulären Wirkungen eingeleiteten Risikobewertungsverfahren, beschied die EU-Kommission im Dezember 2013 die Einschränkung von Indikation, Dauer und Dosis von Metoclopramid. So soll die maximale Verordnungsdauer nun noch 5 Tage betragen und Säuglinge sollten das Mittel gar nicht mehr erhalten.[9] Ausgeschlossen werden sollen Anwendungsgebiete wie Verdauungsstörungen (Dyspepsie, gastrointestinale Motilitätsstörungen) und Refluxösophagitis, für welche keine ausreichenden Belege für eine klinisch relevante Wirksamkeit vorlagen. Laut Bernd Mühlbauer von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hätten die Ärzte MCP zu häufig als Allheilmittel verordnet.[10] Ferner soll Metoclopramid bei akutem Erbrechen nach Chemotherapie nicht mehr angewendet werden, da eine Wirksamkeit in der empfohlenen Dosierung als nicht ausreichend angesehen wird, sondern nur noch bei verzögerter chemotherapieinduzierter Übelkeit und Erbrechen.

Das Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie empfiehlt Metoclopramid als Mittel der Wahl zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft.[11]

Tiermedizin[Bearbeiten]

In der Tiermedizin ist Metoclopramid zugelassen zur symptomatischen Behandlung von Erbrechen, reduzierter Magen-Darm-Motilität bei Magenschleimhautentzundung (Gastritis), Magenpförtnerkrampf (Pylorusspasmus), chronischer Nierenentzündung (Nephritis) und Verdauungsintoleranz gegenüber manchen Tierarzneimitteln bei Hunden und Katzen.[12]

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Häufige Nebenwirkungen sind Ruhelosigkeit, Müdigkeit oder Schwindelgefühl. Selten treten Depressionen, Kopfschmerzen und Bewegungsstörungen wie Muskelkrämpfe oder Zittern auf.

Möglicherweise ist MCP der häufigste Auslöser für medikamentöse Bewegungsstörungen. Ein erhöhtes Risiko besteht bei jungen Patienten, hoher Dosis und langer Anwendung. Aufgrund möglicher Spätdyskinesien verpflichtete die US-Arzneimittelzulassungsbehörde die Hersteller, eine Black-Box-Warnung anzubringen.[13] Das Auftreten von unerwünschten schweren neurologischen und kardiovaskulären Wirkungen war Anlass für ein im Dezember 2011 durch die europäische Arzneimittelagentur eingeleitetes Risikobewertungsverfahren. In Deutschland ist MCP seit dem 9. April 2014 in Humanarzneimitteln (Monopräparaten) in flüssiger Form zur oralen Anwendung mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml, als Formulierung zur parenteralen Anwendung mit einer Konzentration von mehr als 5 mg/ml und bei rektaler Anwendung von mehr als 20 mg aufgrund eines Zulassungswiderrufs nicht mehr verkehrsfähig.[14] Das BfArM setzt damit die Empfehlungen zur Risikominimierung MCP-haltiger Arzneimittel um, die die europäische Arzneimittelbehörde EMA anhand einer Neubewertung zum Nutzen-Risiko-Verhältnis aussprach.[15] Das Risiko für schwere unerwünschte neurologische Ereignisse könne laut EMA durch die Anwendung von niedrigeren Dosen von Metoclopramid minimiert werden.[9]

Eine weitere relevante Nebenwirkung von Metoclopramid ist eine Erhöhung des Prolaktinspiegels, die zu nachlassender Libido, Menstruationsstörungen und Impotenz führen kann.

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen[Bearbeiten]

Metoclopramid ist bei Malariapatienten unter Malaronetherapie oder Patienten, die eine Malarone-Prophylaxe einnehmen, kontraindiziert. Morbus Parkinson ist eine Neurodegenerative Erkrankung. Im Laufe der Zeit sterben in der Substantia nigra die dopaminergen Neuronen ab. Der Mangel an Dopamin führt dann schließlich zu den Symptomen dieser Krankheit, welche auch unter dem Namen „Schüttellähmung“ bekannt ist. Metoclopramid ist ein Dopamin-Antagonist mit der Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, und darf deshalb nicht bei Morbus Parkinson eingesetzt werden. Bei Übelkeit kann man alternativ Domperidon einsetzen. Domperidon überwindet im Gegensatz zu Metoclopramid die Blut-Hirn-Schranke kaum.

Stillzeit[Bearbeiten]

Die pharmazeutischen Unternehmen raten von der Verwendung von Metoclopramid und gleichzeitigem Stillen ab, da Metoclopramid in die Muttermilch übertritt und die Wirkung von Dopamin-Antagonisten auf das kindliche Nervensystem nicht ausreichend erforscht sei.[16] Studien des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité zeigten, dass MCP nur in geringen Mengen über die Muttermilch abgegeben wird und lediglich in Einzelfällen Blähungen und andere Nebenwirkungen beim Kind hervorrufen kann. Das Zentrum empfiehlt, MCP gegebenenfalls indikationsgerecht über kurze Zeit einzusetzen. Teilweise wird MCP als Dopaminantagonist auch dazu eingesetzt, die Bildung der Muttermilch anzuregen.[11]

Chemische Informationen[Bearbeiten]

Chemisch gesehen handelt es sich bei MCP um 4-Amino-5-chlor-N-(2-diethylaminoethyl)-2-methoxybenzamid (auch Methoxychloroprocainamid). Es ist ein Procainamid-Derivat, gehört also zu den Benzamiden, besitzt jedoch keine lokalanästhetische Wirkung. Benzamide sind eine Gruppe von Dopamin-Antagonisten. MCP wurde erstmals 1965 bei der Firma Delagrange synthetisiert.

Handelsformen und -namen[Bearbeiten]

Metoclopramid ist in Tablettenform sowie als Zäpfchen und Injektionslösung verfügbar, Fertigarzneimittel in Form von Lösung zum Einnehmen waren in Deutschland lediglich in Konzentrationen mit 4 bis 5 mg/ml im Handel. Nachdem diese mit Wirkung ab 9. April 2014 nicht mehr verkehrsfähig sind, haben pharmazeutische Unternehmen bereits neue Zulassungen für entsprechend niedrig dosierte Präparate beantragt.[17]

Monopräparate

Cerucal (D), Gastronerton (D), Gastrosil (A), Metogastron (A), Paspertin (D, A, CH), Primperan (CH), Geffer (ITA), zahlreiche Generika (D)

Kombinationspräparate

Ceolat (A), Migpriv (CH), Migraeflux (D), Migräne-Neuridal (D), Migraenerton (D), Migralave (D),

Veterinärmedizin

Emeprid, Vomend

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b  Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 5. Ausgabe. 5.0–5.8, 2006.
  2. a b c d e The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006, ISBN 978-0-911910-00-1; S. 1058–1059.
  3. a b c Eintrag Metoclopramid bei ChemIDplus.
  4. a b Datenblatt Metoclopramide hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).
  5. Seit 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  6. Datenblatt METOCLOPRAMIDE CRS beim EDQM, abgerufen am 22. Juli 2008.
  7. J. Wallenborn, L. Eberhart, P. Kranke: Postoperative Übelkeit und Erbrechen – Alles beim Alten in der Pharmakotherapie von PONV?, in: Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2009, 44, S. 296–305; PMID 19367534.
  8. Vorlage:Internetquelle/Wartung/Zugriffsdatum nicht im ISO-FormatVorlage:Internetquelle/Wartung/Datum nicht im ISO-FormatWichtige Information des Bundesamtes über die Aufhebung der Zulassung oraler Metoclopramid Formulierungen mit einer Stärke von mehr als 1mg/ml. Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, 28. April 2014, abgerufen am 16. Juni 2014 (PDF).
  9. a b European Medicines Agency recommends changes to the use of metoclopramide, Pressemitteilung der EMA vom 26. Juli 2013.
  10. APOTHEKE ADHOC: „Ärzte hätten stringenter sein müssen“.
  11. a b Embryotox.de: Arzneimittelsicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit: Datenbank Medikamente und Wirkstoffe: Metoclopramid.
  12. Fachinformation Emeprid, Stand Mai 2010.
  13. U.S. Food and Drug Administration: FDA Requires Boxed Warning and Risk Mitigation Strategy for Metoclopramide-Containing Drugs. In: Press Announcements. U.S. Food and Drug Administration. 26. Februar 2009. Abgerufen am 16. Juli 2011.
  14. [1]
  15. PZ - Pharmazeutische Zeitung online vom 16. April 2014 - PZ-Online
  16. Rote Liste
  17. APOTHEKE ADHOC: MCP-Rückruf reißt Lücke, 16. April 2014.

Siehe auch[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

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