Artemisinin

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Strukturformel
Struktur von Artemisinin
Allgemeines
Freiname Artemisinin
Andere Namen

(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-Octahydro- 3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]- 1,2-benzodioxepin-10(3H)-on

Summenformel C15H22O5
CAS-Nummer 63968-64-9
PubChem 68827
ATC-Code

P01BE01

Kurzbeschreibung

weißer Feststoff [1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antiprotozoika

Eigenschaften
Molare Masse 282,34 g·mol−1
Schmelzpunkt
  • 151,4 °C (Polymorph I)[2]
  • 153,9 °C (Polymorph II)[2]
Löslichkeit

sehr schlecht in Wasser (0,52 g·l−1 bei 20 °C)[1] (0,063 g·l−1 bei 25 °C, pH=7,2)[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
02 – Leicht-/Hochentzündlich 09 – Umweltgefährlich

Achtung

H- und P-Sätze H: 242​‐​410
P: 210​‐​280​‐​273​‐​391​‐​410​‐​420Vorlage:P-Sätze/Wartung/mehr als 5 Sätze [1]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [4][1]
Umweltgefährlich Brandfördernd
Umwelt-
gefährlich
Brand-
fördernd
(N) (O)
R- und S-Sätze R: 7​‐​50/53
S: 15​‐​61
Toxikologische Daten

5576 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Artemisinin ist ein sekundärer Pflanzenstoff, chemisch ein Sesquiterpen, der in den Blättern und Blüten des Einjährigen Beifußes (Artemisia annua) vorkommt. Charakteristika der Artemisininstruktur sind ein Trioxanringsystem und eine Peroxidbrücke. Es wird weltweit zur Behandlung von Infektionen mit multiresistenten Stämmen von Plasmodium falciparum, dem Erreger der Malaria tropica, eingesetzt.[5]

Gewinnung[Bearbeiten]

Einjähriger Beifuß (Artemisia annua) enthält Artemisinin.

Der Einjährige Beifuß, aus dem Artemisinin gewonnen wird, wird in China, Vietnam und in ostafrikanischen Ländern angebaut. Die Gewinnung erfolgt durch die Extraktion getrockneter Blätter und Blüten mit n-Hexan, worin der Wirkstoff, der überwiegend in den ätherischen Öldrüsenschuppen lokalisiert ist, gut löslich ist. Alternative Lösungsmittel wurden ebenfalls evaluiert, um das n-Hexan zu ersetzen, haben aber bisher noch keine praktische Anwendung gefunden.[6] Auf einer Anbaufläche von einem Hektar lassen sich bis zu zwei Tonnen Blattmaterial ernten, die zwei bis drei Kilogramm des Extraktes liefern. Der Artemisiningehalt in der Wildtyp-Pflanze liegt zwischen 0,1 und 0,4 % bezogen auf das Trockengewicht. Züchtungen mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 1,4 % sind bekannt. Aus dem eingedampften Rohextrakt, einem gelben, viskosen Öl, wird Artemisinin durch Umkristallisation gewonnen, jedoch ist dieses Verfahren relativ teuer und folglich ist der Preis für Artemisinin sehr hoch.

Großtechnische Herstellung[Bearbeiten]

Seit April 2013 ist im norditalienischen Garessio eine Anlage der Firma Sanofi in Betrieb, die pro Jahr bis zu 40 Tonnen Artemisinin herstellt. Die Anlage ist Resultat eines Projektes der Bill- und Melinda-Gates-Stiftung, der Organisation One World Health (jetzt Path) und weiterer Partner, das seit 2004 lief. Das Artemisinin wird halbsynthetisch durch photochemische Oxidation aus fermentativ produzierter Artemisininsäure dargestellt, die Anlage arbeitet in einem semi-kontinuierlichen Verfahren. Die Tonnage der Anlage soll auf 60 Tonnen pro Jahr erhöht werden. 10 bis 15 Prozent der produzierten Menge Artemisinin wird direkt verkauft, der Rest wird zu dem Wirkstoff Artesunat umgesetzt, der in fixer Kombination zusammen mit Amodiaquin (einem weiteren Wirkstoff) im Malariatherapeutikum ASAQ eingesetzt wird.[7]

Eigenschaften[Bearbeiten]

Die Verbindung kann in zwei polymorphen Formen auftreten. Das Polymorph I schmilzt bei 151,4 °C mit einer Schmelzwärme von 78,4 J·g−1, das Polymorph II bei 153,9 °C mit 70,5 J·g−1.[2] Beide Formen stehen enantiotrop zueinander. Bei 130 °C kann mittels Röntgenpulverdiffraktometrie und DSC ein Festphasenübergang von Polymorph I zu Polymorph II beobachtet werden.[2] Das Polymorph I kristallisiert in einem orthorhombischen Kristallgitter mit der Raumgruppe P212121 (Raumgruppen-Nr. 19), Polymorph II in einem triklinen Kristallgitter mit der Raumgruppe P1 (Raumgruppen-Nr. 1).[8]

Analytik[Bearbeiten]

Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Artemisinin wird die Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie nach geeigneter Probenvorbereitung eingesetzt.[9]

Einsatz als Medikament[Bearbeiten]

Wirkungsweise[Bearbeiten]

Artemisinin besitzt eine Peroxidstruktur; bei hoher Konzentration an Eisenionen wird dieses Peroxid instabil und zerfällt in freie Radikale. Solche hohen Konzentrationen werden in Erythrozyten, aber auch in Plasmodien gefunden, die Eisen akkumulieren. Gelangt Artemisinin in mit Plasmodien infizierte Erythrozyten, zerstören die gebildeten Radikale möglicherweise den Parasiten. Jedoch gibt es Hinweise, dass Artemisinin-Derivate spezifischer wirken, indem sie beispielsweise pfATP6, eine Ca-ATPase hemmen.

Derivate[Bearbeiten]

Vom Artemisinin wurden partialsynthetische Derivate abgeleitet, wie beispielsweise Artemether, Artesunat und Artemotil. Ihre Aktivität nimmt allerdings schnell nach der Aufnahme ab, was auf eine rasche Metabolisierung zurückgeführt wird. Um dieses Problem zu lösen, wird zusätzlich Lumefantrin gegeben, das die Metabolisierung hemmt und gleichzeitig einen antiplasmodialen Effekt aufweist.[10] Die Halbwertszeit des Lumefantrins beträgt drei bis sechs Tage. Andere Kombinationstherapien sind z. B. Artesunat-Mefloquin, Artesunat-Amodiaquin und Artesunat-Sulfadoxin/Pyrimethamin. Diese Kombinationstherapien werden mit ACT für Artemisinin-based combination therapy abgekürzt.[5]

Entwicklung von Resistenzen[Bearbeiten]

In den Jahren 2008 und 2009 wurden Anzeichen für die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Kombinationstherapien mit Artesunat (ein Derivat von Artemisinin) in Pailin (Westkambodscha) beschrieben.[11][12] Unabhängige Resistenzentwicklungen gegenüber Plasmodium falciparum wurden 2012 in Westthailand beschrieben.[13]

Geschichte[Bearbeiten]

Die chinesische Wissenschaftlerin Tu Youyou isolierte Artemisinin in den frühen 1970er Jahren und zeigte in den folgenden Jahrzehnten seine Wirksamkeit gegen Malaria auf.[14][15] Dafür wurde sie 2011 mit dem Albert Lasker Award for Clinical Medical Research[16] und 2015 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin[17] ausgezeichnet.

Literatur[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

 Commons: Antiprotozoika – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d e f Datenblatt Artemisinin (PDF) bei Carl Roth, abgerufen am 8. Februar 2013.
  2. a b c d Horosanskaia, E.; Seidel-Morgenstern, A.; Lorenz, H.: Investigation of drug polymorphism: Case of artemisinin. In Thermochim. Acta 578 (2014), S. 74–81, doi:10.1016/j.tca.2013.12.019.
  3. Yan Liu, Lu, Huisheng; Pang, Fei: Solubility of Artemisinin in Seven Different Pure Solvents from (283.15 to 323.15) K. In: Journal of Chemical & Engineering Data. 54, Nr. 3, 12. März 2009, S. 762–764. doi:10.1021/je800515w.
  4. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  5. a b Guidelines for the Treatment of Malaria (Nonseral Publication). (en), 2nd., World Health Organization, Geneva 2010, ISBN 978-92-4-154792-5 (Zugriff am 23. September 2010).
  6. Alexei A. Lapkin, Peters, Martina; Greiner, Lasse; Chemat, Smain; Leonhard, Kai; Liauw, Marcel A.; Leitner, Walter: Screening of new solvents for artemisinin extraction process using ab initio methodology. In: Green Chemistry. 12, Nr. 2, 1. Januar 2010, S. 241. doi:10.1039/b922001a. und darin zitierte Literatur.
  7. Brigitte Osterath: Im Tonnenmaßstab gegen Malaria, in: Nachrichten aus der Chemie, Februar 2014, S. 125–127.
  8. Chan, K.I.: Polymorphism of artemisinin from Artemisia annua in Phytochem. 46 (1997) 1209–1214, doi:10.1016/S0031-9422(97)80013-1.
  9. Min Q, Lu W, Wang MY, Zhang D, Zhou TY, Li L: Simultaneous quantitation of artemisinin, arteannuin B, artemisic acid, and scopoletin in mice plasma by HPLC-MS, Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2014 Sep;39(17):3306–3310, Chinese, PMID 25522617.
  10. Byakika-Kibwika P, Lamorde M, et al.: Update on the efficacy, effectiveness and safety of artemether-lumefantrine combination therapy for treatment of uncomplicated malaria. In: Therapeutics and Clinical Risk Management. 6, 2010, S. 11–20. PMID 20169032. PMC: 2817784 (freier Volltext)..
  11. H. Noedl, Y. Se, K. Schaecher, et al.: Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. In: The New England journal of medicine. Band 359, Nummer 24, Dezember 2008, S. 2619–2620, doi:10.1056/NEJMc0805011. PMID 19064625.
  12. A. M. Dondorp, F. Nosten, P. Yi et al.: Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. In: The New England journal of medicine. Band 361, Nummer 5, Juli 2009, S. 455–467, doi:10.1056/NEJMoa0808859. PMID 19641202.
  13. V. I. Carrara, J. Zwang u. a.: Changes in the treatment responses to artesunate-mefloquine on the northwestern border of Thailand during 13 years of continuous deployment. In: PloS one. Band 4, Nummer 2, 2009, S. e4551, doi:10.1371/journal.pone.0004551. PMID 19234601. PMC 2641001 (freier Volltext).
  14. W. Burns: East meets West: how China almost cured malaria. In: Endeavour. 32, 2008, S. 101–106, doi:10.1016/j.endeavour.2008.07.001.
  15. Nature News Blog: Protein folding and malaria meds take Laskers.
  16. Lasker Foundation: Lasker Clinical Medical Research Award – Tu Youyou.
  17. nobelprize.org: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015.
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