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„Morbus Fabry“ – Versionsunterschied

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<ref name="PMID20937139">M. Fuller: ''Sphingolipids: the nexus between Gaucher disease and insulin resistance.'' In: ''Lipids in health and disease'' Band 9, 2010, S.&nbsp;113, {{ISSN|1476-511X}}. {{DOI|10.1186/1476-511X-9-113}}. PMID 20937139. {{PMC|296472}}. (Review im [[Open Access]]).</ref>
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<ref name="PMID21619592">A. P. Burlina, K. B. Sims u.a.: ''Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel.'' In: ''BMC neurology'' Band 11, 2011, S.&nbsp;61, {{ISSN|1471-2377}}. {{DOI|10.1186/1471-2377-11-61}}. PMID 21619592. {{PMC|312670}}.</ref>
<ref name="PMID21211665">D. P. Germain, K. Benistan, L. Angelova: ''X-linked inheritance and its implication in the diagnosis and management of female patients in Fabry disease.'' In: ''La Revue de médecine interne'' Band 31 Suppl 2, Dezember 2010, S.&nbsp;S209–S213, {{ISSN|1768-3122}}. {{DOI|10.1016/S0248-8663(10)70013-8}}. PMID 21211665.</ref>
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<ref name="PMID21290673">A. Gal, E. Schäfer, I. Rohard: [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11574/ ''The genetic basis of Fabry disease.''] In: A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann (Hrsg.): ''Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS.'' Kapitel 33, Oxford PharmaGenesis, 2006, PMID 21290673</ref>
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Version vom 1. September 2011, 19:16 Uhr

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Klassifikation nach ICD-10
E75.2 Sonstige Sphingolipidosen
(inkl. Fabry-(Anderson-)Krankheit)
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Morbus Fabry, auch Fabry-Krankheit, Fabry-Syndrom oder Fabry-Anderson-Krankheit genannt, ist eine seltene angeborene monogenetische Stoffwechselstörung aus der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten.

Bei den betroffenen Patienten ist durch eine Mutation auf dem X-Chromosom ist die Aktivität des Enzyms α-Galactosidase A so stark reduziert, dass in den Zellen mehrerer Organe das Stoffwechselprodukt Globotriaosylceramid (Gb3) nicht mehr ausreichend abgebaut werden kann. Als Folge des Mangels an α-Galactosidase A sammeln sich Stoffwechselprodukte in diesen Zellen an. Im Verlauf der Erkrankung werden diese Ansammlungen pathologisch. Je nach Phänotyp kann dies unter Umständen Jahrzehnte dauern. Der Morbus Fabry ist eine Multisystemerkrankung. Abhängig von den betroffenen Organen können sehr unterschiedliche Symptome auftreten. Die individuell sehr unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung erschwert die Diagnose, die meist erst viele Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome korrekt gestellt wird, erheblich. Die Erkrankung betrifft vor allem das männliche Geschlecht. Aber auch heterozygote Frauen können erkranken. Bei ihnen ist die Erkrankung aber meist weniger stark ausgeprägt und beginnt erst im mittleren Alter klinisch relevant zu werden.

Die Lebensqualität der an Morbus Fabry erkrankten Personen ist ausgesprochen schlecht und mit der von AIDS-Patienten vergleichbar.

Die Erkrankung wurde 1898 unabhängig voneinander von dem Deutschen Johannes Fabry und dem Engländer William Anderson beschrieben.

Epidemiologie

Der Erkrankung betrifft alle Ethnien, das heißt sie ist panethnisch, und beide Geschlechter können erkranken. Durch ihr seltenes Auftreten ist es schwierig die Häufigkeit präzise zu bestimmen. In der Literatur werden Inzidenzen von 1 : 476.000[1] über 1 : 117.000[2] bis zu 1 : 40.000[3] genannt. Neuere Studien, die auf den Daten von Neugeborenenscreenings beruhen, deuten allerdings auf eine wesentlich größere Häufigkeit des Morbus Fabry hin.[4] In Oberitalien wurde von 2004 bis 2006 eine Prävalenz von etwa 1 : 3100[5] und in Taiwan eine von etwa 1 : 1500 bei männlichen Neugeborenen[6] ermittelt.[7]

Rechnet man mit einer Prävalenz von 1 : 3100, so würde dies beispielsweise für Deutschland eine Zahl von 26.450 Patienten mit Morbus Fabry bedeuten.[8] Offiziell rechnet man in Deutschland mit insgesamt etwa 700 Betroffenen und einer wesentlich höheren Dunkelziffer.[9] Man geht inzwischen davon aus, dass bei vielen Patienten die Erkrankung zu Lebzeiten nicht erkannt wird und das vorzeitige Versterben anderen Erkrankungen zugerechnet wird. So beispielsweise bei isolierten Kardiomyopathien, wie sie bei Morbus-Fabry-Patienten mit einer Restaktivität von α-Galactosidase A auftreten können.[10] Ein weiteres Indiz dafür ist, dass in Taiwan bei 86 % der positiv getesteten Neugeborenen eine kryptische Spleißmutation vom Typ IVS4+919G > A besteht, die zuvor vor allem bei Morbus-Fabry-Patienten mit dem kardialen Phänotyp gefunden wurde.[6] Bei diesen Patienten äußerst sich der Morbus Fabry im wesentlichen durch eine Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie). Die intronische Form dieser Mutation liegt bei vielen taiwanesischen Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie vor.[11][7]

In bestimmten Subpopulationen, bei denen es einen Zusammenhang zu Symptomen von Morbus Fabry gibt, ist die Inzidenz naturgemäß höher. In einer Studie mit 911 spanischen Hämodialyse-Patienten wurden vier männliche und drei weibliche mit Veränderungen im GLA-Gen ermittelt, was einer Inzidenz von 1 : 182 bei dieser Subpopulation entspricht.[12]

Genetik und Molekularbiologie

Ein 21jähriger männlicher Patient mit Morbus Fabry (linkes Bild) und seine 62jährige heterozygote Mutter (rechtes Bild). Der Sohn klagt über Schmerzen in den Händen (Akroparästhesie), Wärmeintoleranz, Anhidrose und Proteinurie. Er hat – wie seine Mutter auch – eine 30delG-Mutation im GAL-Gen. Sie selbst leidet an Diabetes mellitus, Kardiomyopathie und Proteinurie.

Morbus Fabry ist eine Erkrankung, die auf einem Gendefekt (Mutation) des weiblichen Geschlechtschromosoms, dem X-Chromosom, beruht.[13] Jeder von der Erkrankung betroffene Vater vererbt die Erkrankung an alle seine Töchter, während alle seine Söhne gesund bleiben. Trägt die Mutter das mutierte Gen, so haben ihre Kinder – unabhängig vom Geschlecht – ein 50%iges Risiko, die Erkrankung zu erben. Von der Mutation ist das GLA-Gen betroffen, das auf dem X-Chromosom am Genlocus q21 befindet.[14] Es besteht aus insgesamt etwa 12.000 Basenpaaren.[15] Sieben Exons mit 1290 Basenpaaren kodieren für das Genprodukt α-Galactosidase A.[16] Deren Präkursor-Protein besteht aus 429 Aminosäuren. Durch posttranslationale Modifikation entsteht das Glycoprotein α-Galactosidase A mit 370 Aminosäuren und einer molaren Masse von 41,4 kDa.[17] Das Homodimer wird wie alle lysosomalen Enzyme cotranslational, das heißt während der Übersetzung der mRNA in die Aminosäuresequenz, mit einem Mannose-6-phosphat-Rest versehen. Ein Teil der phosphorylierten α-Galactosidase-A-Moleküle wird von den Zellen sezerniert und von anderen Zellen über den membranständigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor per Endozytose aufgenommen. Die Wiederaufnahme der phosphorylierten α-Galactosidase A über den Mannose-6-phosphat-Rezeptor ist die Grundlage für die Enzymersatztherapie.[18]

Bedingt durch den X-chromosomalen Erbgang ist die Krankheit bei Männern und Frauen unterschiedlich stark ausgeprägt. Männliche Patienten werden als hemizygote und weibliche als heterozygote Merkmalsträger bezeichnet.[19] Früher ging man davon aus, dass nur Männer an Morbus Fabry erkranken können, und dass heterozygote Frauen nur Überträgerinnen sind. Dies ist bei der bei weitem überwiegenden Mehrzahl anderer X-chromosomaler Erbkrankheiten, wie beispielsweise bei der Bluterkrankheit oder der Muskeldystrophie vom Typ Duchenne, der Fall.[20][21] Mittlerweile weiß man, dass auch Frauen, die dieses Merkmal heterozygot haben, an Morbus Fabry erkranken können. Einige Autoren empfehlen daher von der Bezeichnung X-chromosomal-rezessiv abzusehen, da diese irreführend ist. Stattdessen wird die Terminologie X-chromosomale Vererbung empfohlen (engl. X-linked inheritance).[22][23][24][21] Bei heterozygoten Patientinnen ist in jeder Körperzelle mit DNA ein nicht mutiertes und ein mutiertes X-Chromosom vorhanden. Durch die X-Inaktivierung wird in jeder Zelle eines der beiden X-Chromosome inaktiviert. Die Inaktivierung erfolgt in jeder Zelle eigenständig und nach dem Zufallsprinzip. Rein statistisch wird daher 50 % der Zellen α-Galactosidase A ohne oder mit verminderter Aktivität produzieren – je nach Art der Mutation. Die anderen 50 % der Zellen produzieren α-Galactosidase A mit einer normalen Aktivität („gesunde Zellen“). Ein Teil der aktiven α-Galactosidase A wird von den „mutierten Zellen“ mit dem aktivierten X-Chromosom, auf dem das defekte GLA-Gen sitzt, wie zuvor beschrieben per Endozytose aufgenommen. Dieser Enzymtransfer ist zwar ausreichend um eine Eliminierung der mutierten Zellen durch das Immunsystem zu verhindern, aber zu gering, um den Gendefekt zu kompensieren, damit die Akkumulation von Globotriaosylceramiden verhindert wird.[25] Im Vergleich zu anderen lysosomalen Enzymen ist die Aufnahme von α-Galactosidase A mittels Enzymtransfer relativ niedrig.[26] Mit der X-Inaktivierung lässt sich zwar erklären, dass im Mittel bei heterozygoten Frauen die Erkrankung deutlich später symptomatisch wird und weniger stark als bei Männern ausgeprägt ist. Sie ist aber kein ausreichendes Modell, um die große Bandbreite an unterschiedlichen Ausprägungen der Krankheit bei Frauen zu verstehen. Beispielsweise benötigen etwa 10 % der Patientinnen im Laufe der Progression der Krankheit eine Nierenersatztherapie, was dem „klassischen Phänotyp“ bei Männern entspricht. Andere heterozygote Frauen bleiben dagegen weitgehend symptomfrei. Die Ursache hierfür ist noch nicht vollständig geklärt.[7] Eine Hypothese geht davon aus, dass Unregelmäßigkeiten bei der Inaktivierung des X-Chromosoms eine wichtige Rolle für die Variationsbreite beim heterozygoten Phänotyp spielen. Man spricht dabei von einer „schiefen (engl. skewed) X-Inaktivierung“, bei der das statistisch zu erwartende 50:50-Verhältnis zwischen „mutierten“ und „gesunden“ Zellen deutlich verschoben ist. Diese Verschiebung wird nicht durch einen Wachstumsvorteil der mutierten Zellen hervorgerufen.[27] Ein Indiz für die schiefe X-Inaktivierung sind heterozygote Patientinnen, mit einem Phänotyp, bei dem der Morbus Fabry voll entwickelt ist, da bei über 95 % der Zellen das mutierte X-Chromosom aktiviert ist. Etwa eine von 200 Morbus-Fabry-Patientinnen entspricht diesem Phänotyp. Ein weiteres Indiz für die schiefe X-Inaktivierung ist ein weibliches heterozygotes eineiiges Zwillingspaar, bei dem einer der Zwillinge symptomfrei und der andere klinisch relevant ist.[28] In einer Studie mit 28 Patientinnen konnte zwar bei den meisten Patientinnen eine schiefe X-Inaktivierung in den Leukozyten festgestellt werden, sie stand jedoch in keiner Relation zur klinischen Manifestation der Krankheit oder zur verbliebenen Restenzymaktivität. Die Autoren sehen deshalb keinen Zusammenhang zwischen Phänotyp und schiefer X-Aktivierung.[29]

Die durch Mutationen hervorgerufenen Defekte im GLA-Gen sind sehr heterogen. Bisher wurden über 500 verschiedene Mutationen erfasst. Darunter sind Punktmutationen vom Typ missense und nonsense, Spleißmutationen, kleine Deletionen und Insertionen, sowie große Deletionen.[7] Am häufigsten sind Punktmutationen (ca. 71 %), gefolgt von kleinen Deletionen und Insertionen, die weniger als 60 Nukleotide betreffen (ca. 27 %) und großen Deletionen, die ein oder mehrere Exons betreffen (ca. 2 %).[16] In den meisten Fällen führt die Mutation zu einem vollständigen Verlust der Enzymaktivität.[30] Einige Mutationen, die zu Veränderungen in der α-Galactosidase A führen, und einen ausreichend großen Abstand vom aktiven Bereich des Enzyms haben, führen nur zu kleinen strukturellen Veränderungen des Enzyms, so dass eine bestimmte Restaktivität des Enzyms noch vorhanden ist. Solche Mutationen, wie beispielsweise p.Met72Val, p.Gln279Glu oder p.Met296Ile, sind durch einen milden Krankheitsphänotyp gekennzeichnet. Die Genprodukte weisen zwar normale Werte für die Michaeliskonstante Km und die Umsatzgeschwindigkeit Vmax auf, allerdings werden diese mutierten Enzyme posttranslational deaktiviert und anschließend schnell abgebaut. Durch Galactose kann die Stabilität dieser mutierten Enzyme in Lymphoyzten offensichtlich erhöht werden.[16]

Einen ausgesprochenen Hotspot, das ist ein für Mutationen besonders anfälliger Bereich, gibt es auf dem GLA-Gen nicht. Auffällig sind gehäufte DNA-Umgruppierungen (DNA Rearrangements) in Exon 7, das offensichtlich eine erhöhte Anfälligkeit für Umgruppierungen aufweist.[16]

Pathologie

Globotriaosylceramid, das Substrat des Enzyms α-Galactosidase A, sammelt sich bei einem Defekt des Enzyms in den Zellen an.
Digalactosaylceramid, eines der Stoffwechselprodukte, das sich bei Morbus Fabry in den Endothelien anreichert.
Globotriaosylshingosin (lyso-Gb3), ein Stoffwechselprodukt von Globotriaosylceramid (Gb3)

Der Morbus Fabry gehört zu der mindestens 50 Mitglieder umfassenden Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten und dort zur Untergruppe der Sphingolipidosen. Die Erkrankung beruht auf einem Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galactosidase A. Durch dieses Defizit sammeln sich bestimmte Stoffwechselprodukte, wie beispielsweise Globotriaosylceramid (Gb3, früher auch Ceramid-trihexosid genannt), in den Endothelzellen verschiedener Organsysteme an. Die verminderte Aktivität der α-Galactosidase führt im wesentlichen zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramid. Daneben reichert sich auch Digalactosaylceramid – vor allem in den Nieren – und Globotriaosylshingosin (lyso-Gb3) an.[31] Die genauen Zusammenhänge zwischen verminderter oder gar völlig fehlender Aktivität der α-Galctosidase A und den pathologischen Vorgängen in den betroffenen Organen – die letztlich zur Fabry-Krankheit führen - sind noch unzureichend aufgeklärt.[32] Die Vielfältigkeit der betroffenen Organe lässt darauf schließen, dass sekundäre biochemische Mechanismen, in der Sphingolipide eine Rolle spielen, den Verlauf der Erkrankung bestimmen.[33][34] Die im nachfolgenden Kapitel beschriebenen Symptome, wie beispielsweise progredientes chronisches Nierenversagen, werden in vielen Publikationen der Akkumulation von Globotriaosylceramid im Lysosom von Endothelzellen zugeschrieben.[3] Eine Reihe von klinischen Effekten, insbesondere bei der Enzymersatztherapie des Morbus Fabry, passen jedoch nicht zu dieser offensichtlich vereinfachten Modellvorstellung. So sind beispielsweise bei einem Teil der Patienten progressive Komplikationen zu beobachten,[35] was darauf schließen lässt, dass es keine direkte Korrelation zwischen Gb3 und klinischer Manifestation des Morbus Fabry gibt. Zu dem vereinfachten Modell passt auch nicht die Beobachtung, dass ein großer Teil weiblicher GLA-Mutationsträger Symptome entwickelt, die denen hemizygoter Patienten ähneln, obwohl diese Patientinnen beachtliche Mengen an zirkulierendem Enzym aufweisen.[36][37][38][39][40] Zudem beginnt die Ansammlung von Gb3 im Lysosom bei hemizygoten Patienten schon im frühesten Kindesalter, beziehungsweise vorgeburtlich, lange bevor sich klinisch relevante Symptome entwickeln.[41] Es gibt auch weder bei hemizygoten, noch bei heterozygoten Patienten eine Korrelation zwischen dem Erkrankungsgrad und dem Plasma- oder Urinspiegel von Gb3.[40][42][43] Da selbst bei Patienten ohne jegliche Aktivität der α-Galactosidase A sich die Krankheit nicht im Kindesalter manifestiert, geht man davon aus, dass die Akkumulation von Gb3 nicht die unmittelbare Ursache für den Morbus Fabry ist.[44] Aktuell nimmt man an, dass Globotriaosylsphingosin – ein Stoffwechselprodukt von Globotriaosylceramid – letztlich die Ursache für die pathologischen Schäden beim Morbus Fabry ist. Zumindest bei der Schädigung der Glomeruli, was zur Niereninsuffizienz beim Morbus Fabry führt, spielt lyso-Gb3 eine entscheidende Rolle. Lyso-Gb3 setzt TGF-β1 und den Makrophagen-Inhibitor CD74 frei. Der darauf folgende Pathomechanismus gleicht dem einer diabetischen Nephropathie.[7][32]

Diagnose

Probleme bei der Diagnosestellung

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung, wird der Morbus Fabry von den meisten Kinderärzten und Internisten falsch diagnostiziert und entsprechend falsch behandelt. Eine Studie aus dem Jahr 2010 analysierte die Krankengeschichten von 45 Patienten mit Morbus Fabry. Die meisten Patienten klagten in ihrer Jugend über neuropatische Schmerzen als erstes Krankheitssymptom – es wurde in den meisten Fällen als „rheumatisches Fieber“ fehldiagnostiziert. Sieben Patienten wurden über Jahre mit Penicillin behandelt. Bei zehn Patienten mit Bauchschmerzen wurde eine Lebensmittelvergiftung oder „unspezifischer Schmerz“ diagnostiziert. Das Erstsymptom Anhidrose konnte keiner Ursache zugeordnet werden und Angiokeratome wurden als Petechien gedeutet. Im Durchschnitt dauerte es 19,7 Jahre, bis die korrekte Diagnose ‚Morbus Fabry‘ gestellt wurde.[45] In einer früheren Studie mit 366 Patienten betrug diese Zeitdifferenz bei Männern 13,7 und bei Frauen 16,3 Jahre.[46] Eine britische Studie aus dem Jahr 2001 ermittelte bei männlichen Patienten ein mittleres Alter von 22 Jahren für die Erstdiagnose, die mit einem durchschnittlichen Abstand von 8 Jahren nach den ersten Symptomen gestellt wurde.[47] In diesem langen Zeitraum zwischen ersten Symptomen und korrekter Diagnosestellung haben viele Patienten eine lange und frustrierende Odyssee vor Arzt zu Arzt hinter sich.[9][48] In den meisten Fällen erfolgt die korrekte Diagnosestellung eher zufällig bei einem Augenarzt über die Cornea verticillata (Vortexkeratopathie) oder beim Hautarzt über die Angiokeratome.[47] Eine möglichst frühzeitige Diagnosestellung ist bei Morbus Fabry aus mehreren Gründen wichtig. Zum einen gibt es seit 2001 die Möglichkeit die Krankheit zu behandeln. Die Lebensqualität der Betroffenen kann dadurch erheblich verbessert werden und die Organschädigung zumindest reduziert oder verzögert werden. Andererseits kann bei Familienangehörigen die genetische Veranlagung für die Krankheit noch vor dem Auftreten erster Symptome erkannt werden. In solchen Fällen ist eine Überwachung der Krankheitsentwicklung und frühzeitige Therapie möglich, bevor die Erkrankung symptomatisch wird.[49]

Pränatale Diagnose

Die Diagnose Morbus Fabry ist vorgeburtlich, das heißt pränatal, möglich. Dazu kann die biochemische oder die molekulare Pränataldiagnostik verwendet werden. Bei ersterer kann die Aktivität der α-Galactosidase A von Chorionzotten entweder direkt oder in einer Zellkultur gemessen werden. Die Entnahme per Chorionzottenbiopsie ist in der 10. Schwangerschaftwoche möglich. Die Diagnose von kultivierten amniotischen Zellen (Zellen im Fruchtwasser), die per Amniozentese aus dem Fruchtwasser entnommen werden) ist um die 14. Schwangerschaftswoche möglich. Aufwändiger ist die Bestimmung des Genotyps mittels DNA-Analyse (Gentest). Eine genetische Beratung wird üblicherweise vor der pränatalen Diagnostik durchgeführt. Aus ethischen Gründen wird die pränatale Diagnostik bei Morbus Fabry, speziell bei weiblichen Feten, sehr kontrovers diskutiert. Mit der Verfügbarkeit der Enzymersatztherapie hat sich diese Diskussion auf männliche Feten ausgeweitet. Einige Autoren empfehlen die pränatale Diagnostik grundsätzlich nur bei männlichen Feten. Die Geschlechtsbestimmung des Feten ist in der 9. bis 11. Schwangerschaftswoche aus dem Blut der Mutter möglich.[7]

Die Präimplantationsdiagnostik ist prinzipiell möglich und wurde auch schon durchgeführt. Es gibt dazu bisher (Stand: September 2011) noch keine Veröffentlichungen.[50]

Symptome

Durch Morbus Fabry hervorgerufene Angiokeratome. Angiokeratome sind kleine erhabene dunkelrote Flecken, die mit zunehmendem Alter in ihrer Größe und Anzahl zunehmen. Typischerweise bilden sie sich am unteren Rücken (A), dem Gesäß (C), den Leisten und den Flanken (D), sowie dem oberen Bereich der Oberschenkel. Ihr Auftreten kann auch auf ganz bestimmte Bereiche, wie beispielsweise den Nabel (B), begrenzt sein.[7]
Die rot-violetten vaskulären Hautläsionen behalten unter Druck ihre Farbe. Im linken Bild sind sie im Bereich des Nabels. Gelegentlich finden sie sich auch auf den Lippen und den Mundschleimhäuten (rechtes Bild).[51]

Bei männlichen Patienten beginnt die Symptomatik im Kindheitsalter. Sie kann je nach Phänotyp sehr unterschiedlich ausfallen. Typisch sind ein Funktionsverlust der Schweißdrüsen (Anhidrose), wiederkehrende Fieberschübe, allgemeine Abgeschlagenheit und anhaltend erhöhte Entzündungsparameter im Serum. Verdauungsstörungen (Blähungen, Diarrhoe) können dazukommen. Die Augen zeigen fast immer eine radspeichenartige Trübung der Hornhaut. Im Augenhintergrund wird häufig eine Schlängelung der retinalen Blutgefäße gefunden (Tortuositas vasorum). Als Hauterscheinungen sind Angiokeratome beschrieben. Durch Schädigung der peripheren Nerven entstehen schmerzhafte Missempfindungen (Parästhesien). Etwa ab dem 20. Lebensjahr zeigt eine dauerhaft erhöhte Eiweißausscheidung im Urin (Proteinurie) die zunehmende Nierenschädigung an. Später kommt es zur Schädigung der Blutgefäße vieler Organe. Dies kann zum Tod durch Herzinfarkt oder Schlaganfall führen. Ein weiteres Problem ist das Eintreten eines terminalen Nierenversagens.

Therapie

Die Entwicklung von wirksamen Behandlungsmethoden, insbesondere von Wirkstoffen, ist beim Morbus Fabry – wie bei allen lysosomalen Speicherkrankheiten – ausgesprochen schwierig. Einerseits gibt es wegen der niedrigen Inzidenz nur sehr wenige Patienten für die Durchführung von klinischen Studien und andererseits sind die Anforderungen bezüglich der Arzeimittelsicherheit bei der Einnahme über lange Zeiträume sehr hoch. Die Medikamente sind lebenslang und idealerweise vor dem Auftreten der ersten Symptome, also von weitgehend gesunden Patienten, einzunehmen.[52] Bedingt durch die Seltenheit der Erkrankung ist der Markt für ein entwickeltes Medikament ausgesprochen klein. Die in der Pharmaindustrie üblichen hohen Entwicklungskosten verteilen sich somit über eine kleine Anzahl von Patienten, was sehr hohe Behandlungskosten pro Patient zur Folge hat.

Enzymersatztherapie

Eine Behandlung ist durch das Enzym Agalsidase möglich, das unter den Handelsnamen Fabrazyme und Replagal erhältlich ist.[53] Liegt bereits eine erhöhte Eiweißausscheidung im Urin als Hinweis auf eine Nierenschädigung vor, kann durch zusätzliche Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten, zwei verwandte Klassen blutdrucksenkender Medikamente, das Fortschreiten der Nierenbeteiligung gehemmt werden.[54]

Prognose

Mit steigendem Alter nehmen die durch die Akkumulation von Gb3 ausgelösten Schäden an lebenswichtigen Organen immer weiter zu, bis diese Organe vollständig ihre Funktion verlieren. Terminale Niereninsuffizienz und lebensbedrohliche kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Komplikationen begrenzen die Lebenserwartung von nicht-therapierten Patienten auf durchschnittlich etwa 50 und bei Patientinnen auf etwa 70 Jahre. Im Vergleich zur Gesamtbevölkerung entspricht dies einer Reduktion um 25 beziehungsweise 10 Jahre.[55][56]

In einer Studie waren die Haupttodesursachen Nierenversagen, zerebrovaskuläre Krankheiten (beispielsweise Hirnblutung oder Hirninfarkt) und Herzerkrankungen. Der Anteil an Todesfällen durch Nierenversagen nahm dabei zu Beginn des 21. Jahrhunderts ab. Die primäre Todesursache im Studienzeitraum von 2001 bis 2007 waren Herzerkrankungen; bei Männern zu 34 und bei Frauen zu 57 %. Die Ursache für die Verschiebung der Todesursachen wird in der verbesserten klinischen Versorgung der Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz gesehen.[57]

Darüber ob und gegebenenfalls in welchem Ausmaß die Enzymersatztherapie die Lebenserwartung der Patienten erhöhen kann, liegen noch keine statistisch signifikanten Daten vor.[7]

Medizingeschichte

William Anderson

Der Morbus Fabry wurde als eigenständiges Syndrom erst relativ spät entdeckt. Die mittlere Lebenserwartung lag 1820 bei etwa 30 Jahren und bei ungefähr 40 Jahren im Jahr 1900. Im Vergleich dazu liegt die mittlere Lebenserwartung von männlichen Patienten mit Morbus Fabry bei etwa 45 Jahren. Die Erkrankung ist somit nicht nur ausgesprochen selten, sondern war auch bei der allgemein kurzen Lebenserwartung klinisch unauffällig. Dermatologen konnten zum Ende des 18. Jahrhunderts Hautkrankheiten lediglich beschreiben. Die Bedeutung von Begleitsymptomen und die Verflechtung dieser untereinander war weitgehend unbekannt.[58]

Die ersten Veröffentlichungen über den Morbus Fabry stammen aus dem Jahr 1898. Der deutsche Dermatologe Johannes Fabry arbeitete zu dieser Zeit am Städtischen Krankenhaus Dortmund. Er veröffentlichte im Dezember im Archiv für dermatologische Forschung den Artikel Ein Beitrag zur Kenntniss der Purpura haemorrhagica nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae).[59] Im April desselben Jahres publizierte der britische Anatom William Anderson im British Journal of Dermatology einen fünfseitigen Fallbericht über eine Patienten mit einem Angiokeratom (A case of "Angeio-keratoma").[60]

Fabry nannte in seinem Artikel die durch die Angiokeratome verursachten Hautläsionen Purpura papulosa hemorrhagica Hebrae. Diese Bezeichnung wählte Fabry,

„…weil wir vor Allem vermeiden müssen, zu der grossen und vielumstrittenen Lichengruppe noch ein neues Krankheitsbild hinzuzufügen; dann aber vor Allem, weil die Hebra'sche Bezeichnung in dem Worte "Purpura" zugleich das Genus trifft und das Epitheton die klinische Abart und Eigenthümlichkeit der Knötchenform and des papulösen Exanthems.“

– Johannes Fabry, 1898[59]

Fabry war sich der Erstbeschreibung aber bewusst. Er schrieb

„Doch zuvor der genaue Krankenbericht des interessanten und, wie ich glaube, in der Literatur ohne ein Analogon dastehenden Falles.“

– Johannes Fabry 1898[59]
Emil Honke im Alter von 13 Jahren. Deutlich sichtbar die durch Angiokeratome hervorgerufenen Hautveränderungen. Originalaufnahme von Johannes Fabry von 1897.

Nachfolgend beschrieb er die Krankengeschichte von Emil Honke, einem 13jährigen Jungen aus Langendreer. Dessen Eltern bemerkten bei ihm im Alter von neun Jahren kleine Knötchen in der Kniekehlengegend. Der Ausschlag breitete sich im Laufe der Jahre an der Rückseite der Oberschenkel bis zum Stamm hin aus. Mit zwölf traten die Knötchen dann auch an der linken Kniekehle auf. In den ersten Jahren blieben weitere Symptome aus, doch dann wurde Emil immer schwächlicher und appetitloser. Das Hautleiden selbst führte bei ihm zu keinen Beschwerden – kein Jucken, kein Stechen, kein Schmerz und kein Unbehagen. Die beiden Eltern – Anfang 40 – waren gesund. Der Großvater väterlicherseits verstarb im Alter von 49 Jahren an einem Nierenversagen.[58] Den Befund erstellte Fabry am 15. April 1897. Er behielt Emil mehrere Tage auf der Hautstation des städtischen Krankenhauses von Dortmund und entnahm Gewebeproben der Haut. Fabry verschrieb ihm Eisentropfen und sah von einer örtlichen Behandlung ab. Die Knötchen schilderte Fabry als dunkelblau bis ins Schwarze gehend. Das Tastgefühl beim Streichen über die Haut der Brust beschrieb Fabry als „das typische Gefühl des Reibeisens“, ähnlich wie beispielsweise beim Morbus Darier.

Vor seiner Veröffentlichung präsentierte Fabry 1897 den bei Emil Honke erhaltenen histopathologischen Befund auf der Versammlung der Ärzte des Regierungsbezirks Arnsberg und in der dermatologischen Sektion der Braunschweiger Naturforscherversammlung.[61]

Emil Honke im Alter von 30 Jahren. Man erkennt die fortgeschrittene Ausbreitung der Angiokeratome. Originalaufnahme von Johannes Fabry von 1915.

Nach 17 Jahren, am 11. Februar 1915, kam Emil Honke wegen seines Leidens wieder zu Fabry. Dieser hatte den Fall inzwischen völlig aus den Augen verloren.

„Wir hatten nun diesen Fall ganz aus dem Auge verloren und waren natürlich sehr überrascht, als [der] Patient sich in diesem Jahre erneut zur Untersuchung vorstellte. Aus der Anamnese ist hervorzuheben, daß das Hautleiden ihn nicht gehindert hat, seinem Beruf nachzugehen.“

– Johannes Fabry, 1916[62]

Honke arbeitete früher Anstreicher und dann drei Jahre als Bergmann. Fabry veröffentliche 1916 in einem Artikel über Angiokeratome das Untersuchungsergebnis mit zwei Bildern seines Patienten. Darauf kann man die, im Vergleich zur Aufnahme von 1898, fortschreitende Ausbreitung der Angiokeratome, speziell am Rücken und den Armen erkennen. Im Urin konnte Fabry Albumin, das heißt eine Proteinurie, nachweisen. Diesem Befunde schenkte er aber keine weitere Beachtung. Fabry stellte die Prognose auf, dass aufgrund des bisherigen Krankheitsverlaufes keine bedrohliche Entwicklung zu erwarten sei. Das Allgemeinbefinden wäre nicht gestört und würde sich wohl auch in absehbarer Zeit nicht verändern. Eine Heilung erwartete er ebenfalls nicht, da die Hautveränderungen im Laufe der Jahre progressiv zunahmen. Von einer Behandlung sah Fabry ab, zumal sie auch von seinem Patienten nicht gewünscht war. Er hätte allerdings gerne einen Behandlungsversuch mit Röntgenstrahlung und Radium unternommen. Fabry ging in dieser Veröffentlichung davon aus, dass sein Fall eines universellen Angiokeratoms in der Literatur kein Analogon habe.

„Der einzige Fall, der in Frage käme, der Andersonsche, ist kein Angiokeratom, sondern es handelt sich um multiple Angiome.“

– Johannes Fabry, 1916[62]

In diesem Punkt irrte sich Fabry.

1930, in seinem Todesjahr, veröffentlichte Fabry einen Artikel über das Angiokeratoma naeviforme. Darin ging er noch einmal auf den Fall seines Patienten ein. Emil Honke verstarb 1928 im Alter von 43 Jahren an einer nicht näher klassifizierten Lungenerkrankung, aber nicht an Tuberkulose[58].[63]

Von William Anderson angefertigte Skizze der Angiokeratome seines Patienten W. H.

William Anderson sah seinen Patienten (W. H.) erstmals im Dezember 1897. Dieser war zu diesem Zeitpunkt 39 Jahre alt. Bei ihm begannen die Hautveränderungen im Alter von elf Jahren; zunächst an den Knien, dann breiteten sie sich auf der Stamm und die Extremitäten aus. Mit 17 war die maximale Ausbreitung erreicht.[58] Anderson hielt in einer Skizze, die Teil seiner Veröffentlichung war, die Ausbreitung der Angiokeratoma corporis diffusum fest. Bei der Familienanamnese stellten sich gleichartige Hautveränderungen bei der Mutter, der Schwester und drei von vier Kindern heraus. Bei der ersten Untersuchung fand Anderson etwas Albumin im Urin des Patienten. Danach war der Urin normal. Nach einigen Tagen im Krankenhaus nahmen die Läsionen etwas ab. Eine Behandlung erfolgte auf Wunsch des Patienten nicht. W. H. verstarb 1911 an einer Kachexie, die durch eine tuberkulöse Enteritis verursacht wurde. Eine Tochter und zwei Enkelkinder erkrankten ebenfalls an Morbus Fabry[64].[61]

In der Folgezeit wurde der Morbus Fabry zunächst als Angiokeratoma corporis diffusum bezeichnet. Die Bezeichnung Angiokeratom geht auf Ernest Wyndham Cottle (?–1919) zurück, der 1877 erstmals einen Fall von Angiokeratomen bei insgesamt acht Patienten mit ‚warzenartigen Geschwülsten‘ (warty growths) beschrieb.[65] Mit der Zeit bürgerte sich die heutige Bezeichnung Morbus Fabry ein, wobei Morbus Anderson-Fabry vor dem historischen Hintergrund angemessener wäre.[61].

Johannes Weicksel (1882–?) erkannte 1925 als erster die charakteristischen Veränderungen an der Retina und der Bindehaut als ein Symptom von Morbus Fabry.[66] Bei einem Brüderpaar wurde 1947 erstmals die Beteiligung der Nieren an der Progression von Morbus Fabry festgestellt. Bei der Autopsie entdeckte die Arbeitsgruppe um den Groninger Dermatologen Maximilian Ruiter (1900–1974) abnorme Vakuolen in den Blutgefäßen. Sie äußerten als erste den Verdacht, dass der Morbus Fabry eine systematisierte Speicherkrankheit ist.[67] In einigen Werken wird der Morbus Fabry daher auch als Ruiter-Pompen-Weyers-Syndrom bezeichnet.[68] Der deutsche Pathologe Karl Scriba (1907–1978) vom Universitätklinikum Hamburg-Eppendorf identifizierte in den Vakuolen im Jahr 1950 Lipide.[69] Drei Jahre später konnte er zusammen mit Hans Hornbostel die endothelialen Fellablagerungen erstmals bei einem lebenden Morbus-Fabry-Patienten nachweisen.[70] Charles C. Sweeley und Bernard Klionsky von der University of Pittsburgh charakterisierten 1963 die Fettablagerungen in den Nieren eines verstorbenen 28jährigen Morbus-Fabry-Patienten und identifizierten dabei das Globotriaosylceramid. Sie klassifizierten die Krankheit als Sphingolipidose.[71] Im gleichen Jahr wurde erstmals ein Fall von Morbus Fabry bei einer Frau beschrieben.[72] Dass die Erkrankung einen X-chromosomal-rezessiven Erbgang aufweist, wurde 1965 von einer Arbeitsgruppe um John Opitz an der University of Wisconsin-Madison durch Stammbaumanalyse bewiesen.[73] 1967 wurde von einer Arbeitsgruppe am National Institute of Neurological Diseases and Blindness entdeckt, dass ein Defizit an Ceramidtrihexosidase die genetische Ursache von Morbus Fabry ist.[74] Drei Jahre später wurde das Enzym α-Galactosidase identifiziert,[75] von dem 1978 die beiden Varianten A und B aus menschlichen Plazenten isoliert werden konnte, von denen ein Mangel an der Variante A für die Entstehung von Morbus Fabry verantwortlich ist.[76] Mit diesen Erkenntnissen konnten 1973 die Merkmalsträger – auch pränatal – auf biochemischem Weg anhand der Enzymaktivität bestimmt werden.[77] Auch war damit die Grundlage für die Enzymersatztherapie gelegt. Man begann zunächst mit der aufwändigen Isolierung des Enzyms aus humaner Plazenta,[78] Milz,[79] sowie Plasma[80] und konnte nach der Infusion der α-Galactosidase A bei Morbus-Fabry-Patienten in deren Blut eine Reduzierung von Globotriaosylceramid feststellen. Die Fortschritte der Gentechnik ermöglichten die Erzeugung von gentechnisch veränderten Organismen. Einer interdisziplinären Arbeitsgruppe unter dem Dach der National Institutes of Health gelang 1996 beim Modellorganismus Farbmaus der Knockout des α-Gal-A-Gens, wodurch die erste „Fabry-Maus“ geschaffen wurde.[81] Mit der Entwicklung der DNA-Sequenzierung konnten weitere Erfolge in der Erforschung des Morbus Fabry erzielt werden. So ermöglichte die Kenntnis der Sequenz des GLA-Gens erstmals die Lokalisierung und Charakterisierung der Mutationen, sowie die Herstellung rekombinanter DNA.[82][83][15] Mit der in Bakterien eingeschleusten rekombinanten DNA konnte die α-Galactosidase A als rekombinantes Protein produziert und so in ausreichenden Mengen für präklinische und klinische Studien verwendet werden. Die ersten präklinischen Studien erfolgten 1996 an Fabry-Mäusen. 1999 erhielten im Rahmen einer klinischen Studie erstmals Patienten die gentechnisch produzierte α-Galactosidase A.[84] Anfang August 2001 erfolgte in der Europäischen Union die zeitgleiche Zulassung von Agalsidase beta (Genzyme Corporation) und von Agalsidase alfa (Transkaryotic Therapies, jetzt Shire Pharmaceuticals) nach dem Orphan-Drug-Gesetz zur Behandlung des Morbus Fabry.[85][86] Am 15. August 2001 wurde Fabrazyme und Mitte Oktober desselben Jahres Replagal in Deutschland auf den Markt gebracht.[87]

Literatur

Fachliteratur

Sachbücher und populärwissenschaftliche Literatur

Weblinks

Einzelnachweise

<references> [60] [48] [31] [65] [3] [59] [62] [63] [19] [30] [61] [18] [27] [14] [13] [85] [87] [68] [69] [8] [66] [20] [9] [76] [79] [83] [15] [17] [82] [78] [77] [80] [75] [74] [28] [81] [2] [1] [84] [53] [47] [64] [55] [36] [58] [37] [86] [10] [49] [70] [71] [72] [46] [33] [23] [42] [39] [38] [41] [24] [29] [5] [43] [40] [50] [35] [54] [73] [26] [52] [44] [25] [67] [56] [57] [6] [11] [12] [45] [4] [32] [21] [34] [7] [51] [22] [16]

  1. ↑ a b B. J. Poorthuis, R. A. Wevers u.a.: The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. In: Human genetics Band 105, Nummer 1–2, 1999 Jul-Aug, S. 151–156, ISSN 0340-6717. PMID 10480370.
  2. ↑ a b P. J. Meikle, J. J. Hopwood u.a.: Prevalence of lysosomal storage disorders. In: JAMA : the journal of the American Medical Association Band 281, Nummer 3, Januar 1999, S. 249–254, ISSN 0098-7484, doi:10.1001/jama.281.3.249, PMID 9918480.
  3. ↑ a b c R. J. Desnick, Y. A.Ioannou, C. M. Eng: a-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: C. R. Scriver, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (Hrsg.): The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8. Ausgabe, Verlag McGraw-Hill, 2001, S. 3733–3774. ISBN 0-079-13035-6
  4. ↑ a b D. Marsden, H. Levy: Newborn screening of lysosomal storage disorders. In: Clinical chemistry Band 56, Nummer 7, Juli 2010, S. 1071–1079, ISSN 1530-8561. doi:10.1373/clinchem.2009.141622. PMID 20489136. (Review).
  5. ↑ a b M. Spada, S. Pagliardini u.a.: High incidence of later-onset fabry disease revealed by newborn screening. In: American journal of human genetics Band 79, Nummer 1, Juli 2006, S. 31–40, ISSN 0002-9297. doi:10.1086/504601. PMID 16773563. PMC 147413 (freier Volltext).
  6. ↑ a b c W. L. Hwu, Y. H. Chien u.a.: Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). In: Human mutation Band 30, Nummer 10, Oktober 2009, S. 1397–1405, ISSN 1098-1004. doi:10.1002/humu.21074. PMID 19621417. PMC 276955 (freier Volltext).
  7. ↑ a b c d e f g h i D. P. Germain: Fabry disease. In: Orphanet journal of rare diseases Band 5, 2010, S. 30, ISSN 1750-1172. doi:10.1186/1750-1172-5-30. PMID 21092187. PMC 300961 (freier Volltext). (Review).
  8. ↑ a b Das Kompetenzzentrum für Morbus Fabry stellt sich vor. Uniklinik Köln, abgerufen am 1. September 2011
  9. ↑ a b c C. Vetter: Repetitorium: Morbus Fabry. In: ZM 101, Nr. 1A, vom 1. Januar 2011, S. 41–45.
  10. ↑ a b K. F. Gold, G. M. Pastores u.a.: Quality of life of patients with Fabry disease. In: Qual Life Res Band 11, Nummer 4, Juni 2002, S. 317–327, ISSN 0962-9343. PMID 12086117.
  11. ↑ a b H. Y. Lin, K. W. Chong u.a.: High incidence of the cardiac variant of Fabry disease revealed by newborn screening in the Taiwan Chinese population. In: Circulation. Cardiovascular genetics Band 2, Nummer 5, Oktober 2009, S. 450–456, ISSN 1942-3268. doi:10.1161/CIRCGENETICS.109.862920. PMID 20031620.
  12. ↑ a b P. Gaspar, J. Herrera u.a.: Frequency of Fabry disease in male and female haemodialysis patients in Spain. In: BMC medical genetics Band 11, 2010, S. 19, ISSN 1471-2350. doi:10.1186/1471-2350-11-19. PMID 20122163. PMC 283701 (freier Volltext).
  13. ↑ a b M. Pavelka, J. Roth: Funktionelle Ultrastruktur: Atlas der Biologie und Pathologie von Geweben. Verlag Springer, 2005, ISBN 3-211-83563-6, S. 104–105, doi:10.1007/3-211-30826-1_56 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  14. ↑ a b omim.org: OMIM Gene/Loci: 413 - 422 of 718 on Chromosome X. Abgerufen am 1. September 2011
  15. ↑ a b c D. F. Bishop, R. Kornreich, R. J. Desnick: Structural organization of the human alpha-galactosidase A gene: further evidence for the absence of a 3' untranslated region. In: PNAS Band 85, Nummer 11, Juni 1988, S. 3903–3907, ISSN 0027-8424. PMID 2836863. PMC 280328 (freier Volltext).
  16. ↑ a b c d e A. Gal, E. Schäfer, I. Rohard: The genetic basis of Fabry disease. In: A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassmann (Hrsg.): Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Kapitel 33, Oxford PharmaGenesis, 2006, PMID 21290673
  17. ↑ a b D. H. Calhoun, D. F. Bishop u.a.: Fabry disease: isolation of a cDNA clone encoding human alpha-galactosidase A. In: PNAS Band 82, Nummer 21, November 1985, S. 7364–7368, ISSN 0027-8424. PMID 2997789. PMC 391345 (freier Volltext).
  18. ↑ a b M. W. King: [http://themedicalbiochemistrypage.org/fabrydisease.html Introduction to Fabry Disease. Stand: 13. Februar 2011, abgerufen am 1. September 2011
  19. ↑ a b K. Falke: Untersuchungen zur Mikrostruktur der Cornea verticillata bei Morbus Fabry und Vergleich zur medikamentös induzierten Form der Cornea verticillata mittels konfokaler In-vivo-Mikroskopie. Dissertation, Universität Rostock, 2009
  20. ↑ a b H. F. Willard: The sex chromosomes and X chromosome inactivation. In: C. R. Scriver CR, A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (Hrsg.): The metabolic and molecular basis of inherited disease. Band 3, 8. Ausgabe, MacGraw-Hill, 2001, ISBN 0-071-36322-X, S. 1191–1211.
  21. ↑ a b c L. L. Pinto, T. A. Vieira u.a.: Expression of the disease on female carriers of X-linked lysosomal disorders: a brief review. In: Orphanet journal of rare diseases Band 5, 2010, S. 14, ISSN 1750-1172. doi:10.1186/1750-1172-5-14. PMID 20509947. PMC 288988 (freier Volltext). (Review). (Open Access)
  22. ↑ a b D. P. Germain, K. Benistan, L. Angelova: X-linked inheritance and its implication in the diagnosis and management of female patients in Fabry disease. In: La Revue de médecine interne Band 31 Suppl 2, Dezember 2010, S. S209–S213, ISSN 1768-3122. doi:10.1016/S0248-8663(10)70013-8. PMID 21211665.
  23. ↑ a b W. B. Dobyns, A. Filauro u.a.: Inheritance of most X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked. In: American journal of medical genetics. Part A Band 129A, Nummer 2, August 2004, S. 136–143, ISSN 1552-4825. doi:10.1002/ajmg.a.30123. PMID 15316978.
  24. ↑ a b W. B. Dobyns: The pattern of inheritance of X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked. In: Acta paediatrica Band 95, Nummer 451, April 2006, S. 11–15, ISSN 0803-5326. doi:10.1080/08035320600618759. PMID 16720459.
  25. ↑ a b B. R. Migeon: X inactivation, female mosaicism, and sex differences in renal diseases. In: Journal of the American Society of Nephrology Band 19, Nummer 11, November 2008, S. 2052–2059, ISSN 1533-3450. doi:10.1681/ASN.2008020198. PMID 18448583. (Review).
  26. ↑ a b M. Kobayashi, T. Ohashi u.a.: Clinical manifestations and natural history of Japanese heterozygous females with Fabry disease. In: Journal of inherited metabolic disease [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Januar 2008, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-007-0740-6. PMID 18202903.
  27. ↑ a b B. R. Migeon: Females Are Mosaics: X Inactivation and Sex Differences in Disease. New York, Oxford University, 2007, ISBN 0-195-18812-8
  28. ↑ a b I. Redonnet-Vernhet, J. K. Ploos van Amstel u.a.: Uneven X inactivation in a female monozygotic twin pair with Fabry disease and discordant expression of a novel mutation in the alpha-galactosidase A gene. In: Journal of medical genetics Band 33, Nummer 8, August 1996, S. 682–688, ISSN 0022-2593. PMID 8863162. PMC 105070 (freier Volltext).
  29. ↑ a b E. M. Maier, S. Osterrieder u.a.: Disease manifestations and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease. In: Acta paediatrica Band 95, Nummer 451, April 2006, S. 30–38, ISSN 0803-5326. doi:10.1080/08035320600618809. PMID 16720462.
  30. ↑ a b A. Gal: Molecular genetics of Fabry disease and Genotype-phenotype correlation. D. Elstein, G. Altarescu, M. Beck (Hrsg.): Fabry disease. Verlag Springer, 2010, ISBN 9-048-19032-0, S. 3–19. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  31. ↑ a b R. O. Brady: Fabry Disease - An Overview. In: D. Elstein, G. Altarescu, M. Beck (Hrsg.): Fabry Disease. Verlag Springer, 2010, ISBN 9-048-19032-0, S. XIX eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  32. ↑ a b c M. D. Sanchez-Niño, A. B. Sanz u.a.: Globotriaosylsphingosine actions on human glomerular podocytes: implications for Fabry nephropathy. In: Nephrology, dialysis, transplantation Band 26, Nummer 6, Juni 2011, S. 1797–1802, ISSN 1460-2385. doi:10.1093/ndt/gfq306. PMID 20504837.
  33. ↑ a b A. H. Futerman, G. van Meer: The cell biology of lysosomal storage disorders. In: Nature reviews. Molecular cell biology Band 5, Nummer 7, Juli 2004, S. 554–565, ISSN 1471-0072. doi:10.1038/nrm1423. PMID 15232573. (Review).
  34. ↑ a b M. Fuller: Sphingolipids: the nexus between Gaucher disease and insulin resistance. In: Lipids in health and disease Band 9, 2010, S. 113, ISSN 1476-511X. doi:10.1186/1476-511X-9-113. PMID 20937139. PMC 296472 (freier Volltext). (Review im Open Access).
  35. ↑ a b A. C. Vedder, G. E. Linthorst u.a.: Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. In: PloS one Band 2, Nummer 7, 2007, S. e598, ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0000598. PMID 17622343. PMC 191355 (freier Volltext). (Open Access)
  36. ↑ a b K. D. MacDermot, A. Holmes, A. H. Miners: Natural history of Fabry disease in affected males and obligate carrier females. In: Journal of inherited metabolic disease Band 24 Suppl 2, 2001, S. 13–14, ISSN 0141-8955. PMID 11758673.
  37. ↑ a b C. Whybra, C. Kampmann u.a.: Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes. In: Journal of inherited metabolic disease Band 24, Nummer 7, Dezember 2001, S. 715–724, ISSN 0141-8955. PMID 11804208.
  38. ↑ a b P. B. Deegan, A. F. Baehner u.a.: Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. In: Journal of medical genetics Band 43, Nummer 4, April 2006, S. 347–352, ISSN 1468-6244. doi:10.1136/jmg.2005.036327. PMID 16227523. PMC 256323 (freier Volltext).
  39. ↑ a b S. Gupta, M. Ries u.a.: The relationship of vascular glycolipid storage to clinical manifestations of Fabry disease: a cross-sectional study of a large cohort of clinically affected heterozygous women. In: Medicine Band 84, Nummer 5, September 2005, S. 261–268, ISSN 0025-7974. PMID 16148726.
  40. ↑ a b c A. C. Vedder, G. E. Linthorst u.a.: The Dutch Fabry cohort: diversity of clinical manifestations and Gb3 levels. In: Journal of inherited metabolic disease Band 30, Nummer 1, Februar 2007, S. 68–78, ISSN 1573-2665. doi:10.1007/s10545-006-0484-8. PMID 17206462.
  41. ↑ a b A. C. Vedder, A. Strijland u.a.: Manifestations of Fabry disease in placental tissue. In: Journal of inherited metabolic disease Band 29, Nummer 1, Februar 2006, S. 106–111, ISSN 0141-8955. doi:10.1007/s10545-006-0196-0. PMID 16601876.
  42. ↑ a b E. Young, K. Mills u.a.: Is globotriaosylceramide a useful biomarker in Fabry disease? In: Acta paediatrica Band 94, Nummer 447, März 2005, S. 51–54, ISSN 0803-5326. PMID 15895713.
  43. ↑ a b S. Bekri, O. Lidove u.a.: The role of ceramide trihexoside (globotriaosylceramide) in the diagnosis and follow-up of the efficacy of treatment of Fabry disease: a review of the literature. In: Cardiovascular & hematological agents in medicinal chemistry Band 4, Nummer 4, Oktober 2006, S. 289–297, ISSN 1871-5257. PMID 17073606. (Review).
  44. ↑ a b J. M. Aerts, J. E. Groener u.a.: Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 105, Nummer 8, Februar 2008, S. 2812–2817, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.0712309105. PMID 18287059. PMC 226854 (freier Volltext).
  45. ↑ a b C. L. Marchesoni, N. Roa u.a.: Misdiagnosis in Fabry disease. In: The Journal of pediatrics Band 156, Nummer 5, Mai 2010, S. 828–831, ISSN 1097-6833. doi:10.1016/j.jpeds.2010.02.012. PMID 20385321.
  46. ↑ a b A. Mehta, R. Ricci u.a.: Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. In: European journal of clinical investigation Band 34, Nummer 3, März 2004, S. 236–242, ISSN 0014-2972. doi:10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x. PMID 15025684.
  47. ↑ a b c K. D. MacDermot, A. Holmes, A. H. Miners: Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. In: Journal of medical genetics Band 38, Nummer 11, November 2001, S. 750–760, ISSN 1468-6244. PMID 11694547. PMC 173476 (freier Volltext).
  48. ↑ a b N. Siegmund-Schultze: Morbus Fabry ist selten, die Symptomatik unspezifisch - Vor der Diagnose steht oft eine Odyssee von Arzt zu Arzt. In: Ärzte Zeitung vom 15. Dezember 2004
  49. ↑ a b A. J. Grau, M. Schwaninger u.a.: Eine lysosomale Stoffwechselerkrankung mit neuen therapeutischen Möglichkeiten. In: Der Nervenarzt Band 74, Nummer 6, Juni 2003, S. 489–496, ISSN 0028-2804. doi:10.1007/s00115-003-1513-6. PMID 12799787.
  50. ↑ a b R. J. Desnick: Prenatal diagnosis of Fabry disease. In: Prenatal diagnosis Band 27, Nummer 8, August 2007, S. 693–694, ISSN 0197-3851. doi:10.1002/pd.1767. PMID 17533632. (Review).
  51. ↑ a b A. P. Burlina, K. B. Sims u.a.: Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. In: BMC neurology Band 11, 2011, S. 61, ISSN 1471-2377. doi:10.1186/1471-2377-11-61. PMID 21619592. PMC 312670 (freier Volltext).
  52. ↑ a b G. M. Pastores: Miglustat: Substrate Reduction Therapy for Lysosomal Storage Disorders Associated with Primary Central Nervous System Involvement. In: Recent Patents on CNS Drug Discovery 1, 2006, S. 77–82. PMID 18221193
  53. ↑ a b C. M. Eng, N. Guffon u.a.: Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A–replacement therapy in Fabry's disease. In: The New England journal of medicine Band 345, Nummer 1, Juli 2001, S. 9–16, ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJM200107053450102. PMID 11439963.
  54. ↑ a b H. Tahir, L. L. Jackson, D. G. Warnock: Antiproteinuric therapy and fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. In: JASN Band 18, Nummer 9, September 2007, S. 2609–2617, ISSN 1046-6673. doi:10.1681/ASN.2006121400. PMID 17656478.
  55. ↑ a b K. D. MacDermot, A. Holmes, A. H. Miners: Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females. In: Journal of medical genetics Band 38, Nummer 11, November 2001, S. 769–775, ISSN 1468-6244. PMID 11732485. PMC 173475 (freier Volltext).
  56. ↑ a b R. Schiffmann, D. G. Warnock u.a.: Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. In: Nephrology, dialysis, transplantation Band 24, Nummer 7, Juli 2009, S. 2102–2111, ISSN 1460-2385. doi:10.1093/ndt/gfp031. PMID 19218538. PMC 269809 (freier Volltext).
  57. ↑ a b A. Mehta, J. T. Clarke u.a.: Natural course of Fabry disease: changing pattern of causes of death in FOS – Fabry Outcome Survey. In: Journal of medical genetics Band 46, Nummer 8, August 2009, S. 548–552, ISSN 1468-6244. doi:10.1136/jmg.2008.065904. PMID 19473999.
  58. ↑ a b c d e H. Fabry: An historical overview of Fabry disease. In: Journal of inherited metabolic disease Band 24 Suppl 2, 2001, S. 3–7, ISSN 0141-8955. PMID 11758677.
  59. ↑ a b c d J. Fabry: Ein Beitrag zur Kenntnis der Purpura haemorragica nodularis (Purpura papulosa hemorrhagica Hebrae). In: Arch Dermatol Syphilol Band 42, 1898, S. 187-200.
  60. ↑ a b W. Anderson: A case of "Angeio-keratoma". In: Br J Dermatol Band 10, 1898, S. 113–117.
  61. ↑ a b c d T. Jansen, F. G. Bechara, P. Altmeyer: Angiokeratome - Klinik, Diagnostik und Therapie. TKT - Europe 5S, 2003, ISBN 3-000-11357-6
  62. ↑ a b c J. Fabry: Zur Klinik und Ätiologie des Angiokeratoma. In: Archiv für dermatologische Forschung Band 123, Nummer 2, 1916, S. 294–307.
  63. ↑ a b J. Fabry: Weiterer Beitrag zur Klinik des Angiokeratoma naeviforme (Naevus angiokeratosus). In: Dermatol Wochenschr 90, 1930, S. 339–341.
  64. ↑ a b H. J. Wallace: Angiokeratoma corporis diffusum. In: Br J Dermatol 70, 1968, S. 354–360. doi:10.1111/j.1365-2133.1958.tb13796.x PMID 13584689
  65. ↑ a b W. Cottle: Warty growths. In: St. Georges Hospital Reports 9, 1877–1878, S. 753–762.
  66. ↑ a b J. Weicksel: Angiomatosis bzw. Angiokeratosis universalis (eine sehr seltene Haut- und Gefäßkrankheit). In: Dtsch Med Wochenschr Band 51, 1925, S. 898–900.
  67. ↑ a b A. W. Pompen, M. Ruiter, H. J. Wyers: Angiokeratoma corporis diffusum (universale) Fabry, as a sign of an unknown internal disease; two autopsy reports. In: Acta medica Scandinavica Band 128, Nummer 3, Juni 1947, S. 234–255, ISSN 0001-6101. PMID 18897399.
  68. ↑ a b P. Reuter: Springer Großwörterbuch Medizin. Verlag Springer, 2004, ISBN 3-540-21352-X, S. 1186. eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  69. ↑ a b K. Scriba: Zur Pathogenese des Angiokeratoma corporis diffusum Fabry mit cardio-vasorenalem Symptomenkomplex. In: Verh Dtsch Ges Pathol 34, 1950, S. 221–226.
  70. ↑ a b H. Hornbostel, K. Scriba: Zur Diagnostik des Angiokeratoma Fabry mit kardiovasorenalem Symptomenkomplex als Phosphatidspeicherkrankheit durch Probeexcision der Haut. In: Klinische Wochenschrift Band 31, Nummer 3–4, Januar 1953, S. 68–69, ISSN 0023-2173. PMID 13062573.
  71. ↑ a b C. C. Sweeley, B. Klionsky: Fabry’s disease. Classification as sphingolipidosis and partial characterization of a novel glycolipid. In: The Journal of biological chemistry Band 238, September 1963, S. 3148–3150, ISSN 0021-9258. PMID 14081947.
  72. ↑ a b G. Chieregato: [The first case of diffuse angiokeratoma (fabry type) appearing in a female subject]. In: Minerva dermatologica Band 38, Juli 1963, S. 229–236, PMID 14086960. (italienisch)
  73. ↑ a b J. M. Opitz, F. C. Stiles u.a.: The Genetics of Angiokeratoma Corporis Diffusum (Fabry's Disease) and Its Linkage Relations with the Xg Locus. In: American journal of human genetics Band 17, Nummer 4, Juli 1965, S. 325–342, ISSN 0002-9297. PMID 17948499. PMC 193261 (freier Volltext).
  74. ↑ a b R. O. Brady, A. E. Gal u.a.: Enzymatic defect in Fabry's disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. In: The New England journal of medicine Band 276, Nummer 21, Mai 1967, S. 1163–1167, ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJM196705252762101. PMID 6023233.
  75. ↑ a b J. A. Kint: Fabry's disease: alpha-galactosidase deficiency. In: Science Band 167, Nummer 922, Februar 1970, S. 1268–1269, ISSN 0036-8075. PMID 5411915.
  76. ↑ a b J. W. Kusiak, J. M. Quirk, R. O. Brady: Purification and properties of the two major isozymes of alpha-galactosidase from human placenta. In: The Journal of biological chemistry Band 253, Nummer 1, Januar 1978, S. 184–190, ISSN 0021-9258. PMID 201618.
  77. ↑ a b R. J. Desnick, K. Y. Allen u.a.: Fabry's disease: enzymatic diagnosis of hemizygotes and heterozygotes. Alpha-galactosidase activities in plasma, serum, urine, and leukocytes. In: The Journal of laboratory and clinical medicine Band 81, Nummer 2, Februar 1973, S. 157–171, ISSN 0022-2143. PMID 4683418.
  78. ↑ a b R. O. Brady, J. F. Tallman u.a.: Replacement therapy for inherited enzyme deficiency. Use of purified ceramidetrihexosidase in Fabry's disease. In: The New England journal of medicine Band 289, Nummer 1, Juli 1973, S. 9–14, ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJM197307052890103. PMID 4196713.
  79. ↑ a b R. J. Desnick, K. J. Dean u.a.: Enzyme therapy in Fabry disease: differential in vivo plasma clearance and metabolic effectiveness of plasma and splenic alpha-galactosidase A isozymes. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 76, Nummer 10, Oktober 1979, S. 5326–5330, ISSN 0027-8424. PMID 228284. PMC 413135 (freier Volltext).
  80. ↑ a b C. A. Mapes, R. L. Anderson u.a.: Enzyme replacement in Fabry's disease, an inborn error of metabolism. In: Science (New York, N.Y.) Band 169, Nummer 949, September 1970, S. 987–989, ISSN 0036-8075. PMID 4914726.
  81. ↑ a b T. Ohshima, G. J. Murray u.a.: alpha-Galactosidase A deficient mice: a model of Fabry disease. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 94, Nummer 6, März 1997, S. 2540–2544, ISSN 0027-8424. PMID 9122231. PMC 20124 (freier Volltext).
  82. ↑ a b D. F. Bishop, D. H. Calhoun u.a.: Human alpha-galactosidase A: nucleotide sequence of a cDNA clone encoding the mature enzyme. In: PNAS Band 83, Nummer 13, Juli 1986, S. 4859–4863, ISSN 0027-8424. PMID 3014515. PMC 323842 (freier Volltext).
  83. ↑ a b R. Kornreich, R. J. Desnick, D. F. Bishop: Nucleotide sequence of the human alpha-galactosidase A gene. In: Nucleic acids research Band 17, Nummer 8, April 1989, S. 3301–3302, ISSN 0305-1048. PMID 2542896. PMC 317741 (freier Volltext).
  84. ↑ a b R. Schiffmann, G. J. Murray u.a.: Infusion of alpha-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 97, Nummer 1, Januar 2000, S. 365–370, ISSN 0027-8424. PMID 10618424. PMC 26669 (freier Volltext).
  85. ↑ a b Agalsidase beta (Fabrazyme® Trockensubstanz; Genzyme GmbH). Abgerufen am 1. September 2011
  86. ↑ a b M. Beck: Agalsidase alfa – a preparation for enzyme replacement therapy in Anderson-Fabry disease. In: Expert opinion on investigational drugs Band 11, Nummer 6, Juni 2002, S. 851–858, ISSN 1354-3784. doi:10.1517/13543784.11.6.851. PMID 12036428. (Review).
  87. ↑ a b Agalsidase alfa (Replagal® Infusionslösung; TKT Europe). Abgerufen am 1. September 2011
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