Diabetische Nephropathie

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Klassifikation nach ICD-10
N08.3* Glomeruläre Krankheiten bei Diabetes mellitus
ICD-10 online (WHO-Version 2013)
Noduläre Glomerulosklerose

Die diabetische Nephropathie (Nephropathia diabetica), auch Kimmelstiel-Wilson-Syndrom, interkapilläre Glomerulonephritis, noduläre Glomerulosklerose oder diabetische Glomerulosklerose, ist eine progressive Nierenerkrankung aufgrund einer Angiopathie der Kapillaren des Nierenkörperchens. Das charakteristische histologische Merkmal ist eine knötchenförmige (lat. noduläre)Bindegewebsvermehrung (noduläre Sklerose). Ursache der diabetischen Nephropathie ist ein langjähriger Diabetes mellitus. Die diabetische Nephropathie ist in Deutschland die häufigste Ursache eines dialysepflichtigen Nierenversagens.

Geschichte[Bearbeiten]

Das Syndrom wurde von dem britischen Arzt Clifford Wilson (1906–1997) und dem aus Deutschland stammenden und später in den USA lebenden Arzt Paul Kimmelstiel (1900–1970) entdeckt und 1936 zum ersten Mal publiziert.[1]

Epidemiologie[Bearbeiten]

Das Syndrom kann bei Patienten mit langjährig schlecht eingestelltem Diabetes mellitus (d. h. dauerhaft zu hohe Blutzuckerwerte) auftreten, unabhängig von der Ursache der diabetischen Stoffwechselstörung. Die Erkrankung ist progredient und kann, falls sie nicht behandelt wird, innerhalb von zwei bis drei Jahren nach dem Auftreten der ersten Veränderungen zum vollständigen Verlust der Nierenfunktion führen. In Deutschland war im Jahr 2005 die diabetische Nephropathie mit einem Anteil von 35 % häufigste Ursache einer neu aufgetretenen dialysepflichtigen Niereninsuffizienz.[2] In Entwicklungsländern ist in den letzten Jahren vor allem in ärmeren Schichten bei Übernahme eines westlichen Lebensstils mit billiger, energiereicher Nahrung und Bewegungsmangel ein dramatischer Anstieg des Diabetes mellitus Typ 2 und damit der diabetischen Nephropathie zu beobachten. Da in diesen Ländern eine Dialysebehandlung nicht allgemein zur Verfügung steht, kommt die Diagnose meist einem Todesurteil gleich. Besonders betroffen sind Indien und China.[3]

Pathologie[Bearbeiten]

Veränderungen an den Nierenkörperchen (Glomerulum) treten bei Patienten mit langjährigem Diabetes bereits vor dem Nachweis von Albumin im Urin auf.

2010 wurde eine Klassifikation der diabetischen Nephropathie nach Schweregrad der histologisch nachweisbaren Gewebsveränderungen veröffentlicht:[4]

  • Klasse I: Verdickung der glomerulären Basalmembran (bei Frauen >395 nm, bei Männern >430 nm).
  • Klasse IIa: Milde Verbreiterung in mehr als 25 % des beobachteten Mesangium (Bindegewebe zwischen den Kapillarschlingen des Nierenkörperchens): Das Mesangium ist nicht breiter als das Lumen der Kapillarschlingen.
  • Klasse IIb: Schwere Verbreiterung in mehr als 25 % des beobachteten Mesangium: Das Mesangium ist breiter als das Lumen der Kapillarschlingen.
  • Klasse III: Noduläre Sklerose: Mindestens eine typische knötchenförmige (noduläre) Vernarbung (Sklerose) der Kapillarschlingen mit Einlagerung von strukturlosem Material (Hyalin) (Klassische Kimmelstiel-Wilson-Läsion).
  • Klasse IV: Fortgeschrittene diabetische Glomerulosklerose: Mehr als 50 % der Nierenkörperchen sind komplett vernarbt.

Pathogenese[Bearbeiten]

Es werden mehrere Mechanismen diskutiert, die zur diabetischen Nephropathie führen können:

Mikroalbuminurie[Bearbeiten]

Das früheste Anzeichen einer diabetischen Nephropathie ist der Nachweis einer erhöhten Ausscheidung von Albumin im Urin.[9] Im Normalfall scheiden die Nieren 20 mg Albumin innerhalb von 24 Stunden aus (Normalbuminurie). Die Ausscheidung von 30 bis 300 mg Albumin pro Tag wird als Mikroalbuminurie bezeichnet, die Ausscheidung von über 300 mg Albumin pro Tag als Makroalbuminurie oder Proteinurie. Eine Mikroalbuminurie ist mit herkömmlichen Urinteststreifen nicht nachweisbar. Goldstandard ist die Bestimmung des Albumins in Urin, der über 24 Stunden gesammelt wurde. Durch gleichzeitige Bestimmung von Albumin und Kreatinin im Urin und Berechnung des Albumin-Kreatinin-Quotienten kann auf das Sammeln des Urins verzichtet werden: Mikroalbuminurie ist definiert durch einen Albumin/Kreatinin-Quotienten von 30 bis 300 mg/g, Makroalbuminurie durch einen Albumin/Kreatinin-Quotienten >300 mg/g. Zur Früherkennung werden spezielle Teststreifen zum Nachweis geringer Albuminkonzentrationen im Urin eingesetzt (sogenannter Mikraltest).

Früherkennung und Diagnose[Bearbeiten]

Bei Patienten mit Diabetes mellitus (DM) kann eine chronische Nierenkrankheit durch eine diabetische Nephropathie, aber auch durch andere Nierenkrankheiten hervorgerufen werden. Daher sollte bei Patienten mit DM und Nierenerkrankung nach der Ursache der Nierenbeteiligung gesucht werden. Patienten mit DM sollten jährlich auf das Vorhandensein einer diabetischen Nephropathie untersucht werden, sofort nach Diagnose eines Typ 2 Diabetes und ab dem 5. Jahr nach Diagnose eines Typ 1 Diabetes. Im Rahmen der Früherkennungsuntersuchung werden der Albumin/Kreatinin-Quotient im Urin und das Kreatinin im Serum bestimmt. Aus dem Serum-Kreatinin wird mit Hilfe einer Näherungsformel die glomeruläre Filtrationsrate als Maß der Nierenfunktion geschätzt. Wird in 2 von 3 Urinproben eine Mikro- oder Makroalbuminurie festgestellt, liegt eine chronische Nierenschädigung vor. Eine diabetische Nephropathie liegt mit großer Wahrscheinlichkeit vor bei Makroalbuminurie, bei Mikroalbuminurie nach mindestens 10-jähriger Dauer eines Typ 1 Diabetes oder bei Mikroalbuminurie und gleichzeitig bestehender diabetischer Netzhautschädigung (diabetische Retinopathie). Liegt keine diabetische Retinopathie vor, sollte an eine andere Ursache der Nierenschädigung gedacht werden. Eine andere Ursache kommt auch in Betracht bei schlechter oder sich schnell verschlechternder Nierenfunktion, schnell ansteigender Eiweißausscheidung (Proteinurie) oder nephrotischem Syndrom, nicht behandelbarem Bluthochdruck, roten Blutkörperchen (Erythrozyten) oder Erythrozytenzylindern im Urin, Anzeichen oder Symptomen von anderen Systemerkrankungen oder einem Abfall der glomerulären Filtrationsrate von mehr als 30 % innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beginn einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten.

Risikofaktoren[Bearbeiten]

Nicht alle Diabetiker entwickeln eine diabetische Nephropathie. Familienuntersuchungen zeigen einen starken Einfluss der Erbanlagen (genetische Prädisposition)[10]. Männer tragen ein höheres Risiko als Frauen. Das Erkrankungsrisiko steigt bei schlechter Einstellung des Blutzuckers. Ist eine diabetische Nephropathie bereits eingetreten, hängt der weitere Verlauf in erster Linie von einer konsequenten Senkung des Blutdrucks ab, eine Stoffwechseloptimierung sollte zusätzlich angestrebt werden. Der Anstieg der Eiweißausscheidung im Urin zeigt das Voranschreiten der Erkrankung an. Eine Halbierung der Eiweißausscheidung durch medikamentöse Therapie halbiert das Risiko eines Nierenversagens. Weitere Risikofaktoren sind erhöhte Blutfette und Nikotinabusus.

Verlauf der Erkrankung[Bearbeiten]

10 Jahre nach Erkrankungsbeginn ist bei 25 % aller Diabetiker eine Mikroalbuminurie nachweisbar, bei 5 % eine Proteinurie, 0,8 % weisen eine Nierenfunktionseinschränkung auf. Wird die Nierenfunktionseinschränkung nicht behandelt, schreitet diese im Allgemeinen schnell fort. Das dialysepflichtige Endstadium ist im Median innerhalb von 25 Jahren erreicht.[11]

Stadieneinteilung[Bearbeiten]

Vergleich der Stadieneinteilungen nach Mogensen und KDOQI[12]
Stadium Einteilung nach Mogensen Einteilung nach KDOQI (GFR ml/min/1,73 m²)
1 Hyperfiltration ≥ 90
2 Normoalbuminurie 60–89
3 Mikroalbuminurie 30–59
4 Makroalbuminurie 15–29
5 Nierenversagen < 15

Die diabetische Nephropathie kann sowohl nach dem Ausmaß der Eiweißausscheidung als auch nach der Nierenfunktionseinschränkung eingeteilt werden. In der Stadieneinteilung nach Mogensen von 1983 ist die Hyperfiltration das früheste Stadium. Mit Fortschreiten der Erkrankung kommt es zu einer Pseudonormalisierung der Nierenfunktion. In diesem Stadium ist die Nierenfunktion normal, eine Eiweißausscheidung ist nicht nachweisbar. Bei der feingeweblichen Untersuchung einer Nierenprobe finden sich aber charakteristische morphologische Veränderungen. Stadium 3 ist charakterisiert durch das Auftreten einer Mikroalbuminurie, Stadium 4 durch eine Proteinurie von >0,5 g/d und im Stadium 5 ist die Notwendigkeit der chronischen Dialysebehandlung gegeben.[13]

Die Stadieneinteilung der KDOQI von 2002 teilt die chronische Nierenkrankheit nach der glomerulären Filtrationsrate in fünf Stadien ein.[14]

Häufig geht dem Abfall der Nierenfunktion ein Anstieg der Eiweiß-Ausscheidung voraus, bei ca. einem Drittel der Patienten kommt es aber zu einem zunehmenden Verlust der Nierenfunktion, ohne dass zuvor eine erhöhte Eiweiß-Ausscheidung nachgewiesen werden konnte.[15][16]

Symptome[Bearbeiten]

  • Im Stadium der Mikroalbuminurie und im frühen Stadium der Proteinurie bestehen keine Beschwerden, es kann allerdings zu einem Blutdruckanstieg kommen. In diesem Stadium kann die Erkrankung nur durch Bestimmung der Mikroalbuminurie erkannt werden.
  • Steigt die Eiweißausscheidung (Proteinurie) im Verlauf der Erkrankung weiter an, kann es zum Auftreten eines nephrotischen Syndroms kommen. Das nephrotische Syndrom ist definiert durch eine Eiweißausscheidung von über 3,5 g pro 24 Stunden, Wassereinlagerungen in den Geweben (Ödeme) und erhöhte Blutfette (Hyperlipidämie). Als sichtbare Folge des erhöhten Eiweißgehaltes für den Patienten schäumt der Urin. Die Wassereinlagerungen führen zu Schwellungen vorwiegend im Bereich der Beine und Augenlider, durch die Wassereinlagerungen kommt es zum Gewichtsanstieg. Als Komplikation können Blutgerinnsel (Beinvenenthrombosen) und Infektionen der Harnwege auftreten.
  • Im weiteren Verlauf der Erkrankung kommt es zum chronischen Nierenversagen. Bereits im Stadium der Mikroalbuminurie ist das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen des Herz-Kreislauf-Systems erhöht und steigt mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung dramatisch an. Symptome des chronischen Nierenversagens treten erst im Endstadium der Urämie auf. Das urämische Syndrom äußert sich in abnehmender Leistungsfähigkeit, allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Juckreiz, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Prävention und Therapie[Bearbeiten]

Zur Vorbeugung (Prävention) einer diabetischen Nephropathie werden folgende Maßnahmen empfohlen:[17][18]

  • Strikte Einstellung des Blutzuckers, ggf. Einstellung auf eine intensivierte Insulintherapie. Zur Therapiekontrolle wird im Blut der HbA1c-Wert bestimmt. Dieser sollte unter 6,5–7,5 % liegen, je nach Alter und Begleiterkrankungen des Patienten.[17]
  • Medikamentöse Senkung des Blutdrucks auf Werte unter 130/80 mmHg. Als Mittel der ersten Wahl werden ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten, üblicherweise in Kombination mit einem Diuretikum empfohlen. Selbst bei Patienten mit einem Ausgangsblutdruck unter 120/80 kann eine weitere Senkung des Blutdrucks das Risiko einer diabetischen Nephropathie weiter vermindern.[19]
  • Vorbeugung gegen Herz-Kreislauf-Komplikationen durch Senkung der Blutfette, z. B. durch Gabe eines Statins und Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS).

Die Behandlung (Therapie) der diabetischen Nephropathie verfolgt im Wesentlichen zwei Ziele:

  • Senkung des Risikos von Herz-Kreislauf-Komplikationen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall
  • Hemmung des Fortschreitens (der Progression) einer Nierenfunktionseinschränkung.

Der günstige Einfluss von ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten wird durch eine Hemmung von Hyperfiltration und Narbenbildung im Nierenkörperchen erklärt. Liegt die Eiweißausscheidung über 1 g/24h, sollte der Blutdruck sogar auf Werte unter 125/75 mmHg gesenkt werden. Behandlungsziel ist, die Eiweißausscheidung unter 0,5–1 g/24h zu senken, da eine höhere Eiweißausscheidung zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion führt. Ist dieses Therapieziel mit konventionellen Maßnahmen nicht zu erreichen, wird neuerdings eine Kombination von ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten oder eine Behandlung in sehr hoher Dosierung[20] empfohlen. Möglicherweise hat auch eine Kombinationsbehandlung bestehend aus AT1-Antagonist und Aliskiren einen günstigen Effekt. Allerdings ist die Kombinationsbehandlung von Aliskiren mit AT1-Antagonisten oder ACE-Hemmern seit Februar 2012 aufgrund der Resultate der ALTITUDE-Studie kontraindiziert.[21] Liegt eine Makroalbuminurie vor, soll sogar bei normalem Blutdruck mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten behandelt werden, bei Mikroalbuminurie sollte diese Behandlung zumindest in Betracht gezogen werden. Therapieziel bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und normalem Blutdruck ist die Senkung der Albumin-Ausscheidung im Urin.

Im Stadium 1-4 einer diabetischen Nierenerkrankung sollte das LDL-Cholesterin auf Werte unter 100 mg/dl (optional <70 mg/dl) gesenkt werden, Mittel der ersten Wahl ist ein Statin. Wird bei Patienten mit Typ 2 Diabetes die Therapie mit einem Statin erst im dialysepflichtigen Stadium 5 der Nierenerkrankung begonnen, hat die medikamentöse Senkung der Blutfette allerdings keinen Nutzen mehr.

Möglicherweise kann durch Bardoxolon, einem Derivat der Oleanolsäure, der Verlauf der diabetischen Nephropathie günstig beeinflusst werden. Bardoxolon moduliert oxidativen Stress und damit verbundene Entzündungsvorgänge im Nierenkörperchen. Diese Therapie befindet sich derzeit noch in Erprobung.[22]

Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung sollten die tägliche Eiweißzufuhr moderat einschränken, empfohlen wird die Zufuhr von 0,8 g Eiweiß pro kg Körpergewicht. Das Körpergewicht sollte normalisiert werden, anzustreben ist ein Body-Mass-Index zwischen 18,5 und 24,9 kg/m².

Patienten mit Diabetes und Nierenbeteiligung können aktiv zum Behandlungserfolg beitragen durch

  • regelmäßige Blutzucker-Selbst-Kontrollen und ggf. Anpassung der Medikation,
  • regelmäßige Blutdruck-Selbst-Kontrollen,
  • Einhaltung der Ernährungsempfehlungen (geringer Anteil tierischer Fette, Natrium-reduziert),
  • Einstellung des Rauchens,
  • regelmäßige körperliche Betätigung,
  • regelmäßige Medikamenteneinnahme.

Sinkt die Nierenfunktion unter 60 % der Norm, können Störungen des Knochenstoffwechsels, der Blutbildung, des Säure-Basen- und des Elektrolythaushalts auftreten. Zu Vorbeugung und Therapie dieser Folgekrankheiten siehe Chronisches Nierenversagen.

Bei einer Nierenfunktion unter 15 % der Norm wird ein Nierenersatzverfahren notwendig, zur Auswahl stehen Blutwäsche (Hämodialyse), Bauchfelldialyse (Peritonealdialyse) oder Transplantation. Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 kommt bei den Transplantationen nur die Transplantation einer Niere in Frage, bei Patienten mit Diabetes Typ 1 ist unter Umständen auch die kombinierte Transplantation von Niere und Pankreas (Bauchspeicheldrüse) möglich.

Schwangerschaft und diabetische Nephropathie[Bearbeiten]

Schwangerschaften bei Patientinnen mit diabetischer Nephropathie sind Hochrisikoschwangerschaften und sollten multidisziplinär (Gynäkologe, Diabetologe, Nephrologe) betreut werden. ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten können, vor der Schwangerschaft eingenommen, das mütterliche und fetale Risiko vermindern. Beide Substanzklassen müssen aber sofort nach der ersten ausgefallenen Periodenblutung oder nach einem positiven Schwangerschaftstest abgesetzt werden, da sie, während einer Schwangerschaft eingenommen, das Risiko kindlicher Fehlbildungen erhöhen. Ist bei einer Patientin mit Diabetes und Nierenkrankheit eine medikamentöse Therapie des Diabetes während einer Schwangerschaft erforderlich, muss diese mit Insulin erfolgen. Zur Blutdruckeinstellung wird in erster Linie Alpha-Methyldopa verwendet, Alternativsubstanzen sind Selektive β-1-Rezeptorblocker oder Dihydralazin.[23]

Literatur[Bearbeiten]

  • Christoph Hasslacher: Diabetische Nephropathie - Prävention und Therapie. 2. Auflage. Verlag Uni-Med, 2006, ISBN 3-89599-944-X
  • Christoph Hasslacher: Diabetes und Niere - Vorbeugen, Erkennen, Behandeln. Verlag Kirchheim, Mainz 2001, ISBN 978-3-87409-335-4

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. P. Kimmelstiel, C. Wilson: Benign and malignant hypertension and nephrosclerosis. A clinical and pathological study. In: Am J Pathol 12, 1936, S. 45–48.
  2. Frei, U., Schober-Halstenberg, H.-J.: Nierenersatztherapie in Deutschland. QuaSi-Niere Jahresbericht 2005/2006, Berlin, Deutschland.
  3. Hossain, Parvez, Kawar, Bisher, El Nahas, Meguid: Obesity and Diabetes in the Developing World – A Growing Challenge. In: N Engl J Med, 2007, 356, S. 213–215
  4. Thijs W Cohen Tervaert, et al.: Pathologic classification of diabetic nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 21, Nr. 4, 2010, S. 556-563. doi:10.1681/ASN.2010010010. PMID 20167701. Abgerufen am 22. Mai 2011.
  5.  S. Hakroush et al.: Effects of Increased Renal Tubular Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) on Fibrosis, Cyst Formation, and Glomerular Disease. In: The American Journal of Pathology. Nr. 175(5), 2009, S. 1883–1895.
  6. Juan F Navarro-González, Carmen Mora-Fernández: The role of inflammatory cytokines in diabetic nephropathy. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 19, Nr. 3, 2008, S. 433-42. doi:10.1681/ASN.2007091048. PMID 18256353. Abgerufen am 8. November 2008.
  7.  Luigi Gnudi et al.: Mechanical Forces in Diabetic Kidney Disease: A Trigger for Impaired Glucose Metabolism. In: J Am Soc Nephrol. Nr. 18, 2007, S. 2226–2232 (Abstract).
  8.  B. Isermann et al.: Activated protein C protects against diabetic nephropathy by inhibiting endothelial and podocyte apoptosis. In: Nat Med. Nr. 13(11), 2007, S. 1349–1358, PMID 17982464.
  9. Ralf Dikow, Eberhard Ritz: Mikroalbuminurie: Frühwarnsystem für den nierenkranken Diabetiker. In: Deutsches Ärzteblatt, 100, Ausgabe 17, 25. April 2003, Seite A-1100 / B-926 / C-870
  10.  B.I. Freedman et al.: Genetic Factors in Diabetic Nephropathy. In: Clin J Am Soc Nephrol. Nr. 2, 2007, S. 1306–1316 (Abstract).
  11. Adler et al.: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). In: Kidney Int, 2003, 63, S. 225.
  12. George Jerums, Sianna Panagiotopoulos, Erosha Premaratne, Richard J MacIsaac: Integrating albuminuria and GFR in the assessment of diabetic nephropathy. In: Nature Reviews Nephrology. 5, Nr. 7, 2009, S. 397-406. doi:10.1038/nrneph.2009.91. PMID 19556994. Abgerufen am 18. Januar 2010.
  13. C E Mogensen, C K Christensen, E Vittinghus: The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. In: Diabetes. 32 Suppl 2, 1983, S. 64-78. PMID 6400670. Abgerufen am 18. Januar 2010.
  14. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. In: American Journal of Kidney Diseases: The Official Journal of the National Kidney Foundation. 39, Nr. 2 Suppl 1, 2002, S. S1-266. PMID 11904577. Abgerufen am 18. Januar 2010.Volltext
  15. Bruce A Perkins, et al.: In patients with type 1 diabetes and new-onset microalbuminuria the development of advanced chronic kidney disease may not require progression to proteinuria. In: Kidney International. 77, Nr. 1, 2010, S. 57-64. doi:10.1038/ki.2009.399. PMID 19847154. Abgerufen am 19. September 2010.
  16. Richard J MacIsaac, et al.: Nonalbuminuric renal insufficiency in type 2 diabetes. In: Diabetes Care. 27, Nr. 1, 2004, S. 195-200. PMID 14693989. Abgerufen am 18. Januar 2010.
  17. a b Werner Scherbaum, Eberhard Ritz: Prävention und Therapie der diabetischen Nephropathie. (PDF) In: Deutsches Ärzteblatt, 102, Ausgabe 3, 21. Januar 2005, Seite A-137 / B-113 / C-109
  18. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. In: Am J Kidney Dis, Vol. 49, Nr. 2, Suppl. 2, Februar 2007 PDF - 4,5 MB
  19. Bastiaan E de Galan, Vlado Perkovic, Toshiharu Ninomiya, Avinesh Pillai, Anushka Patel, Alan Cass, Bruce Neal, Neil Poulter, Stephen Harrap, Carl-Erik Mogensen, Mark Cooper, Michel Marre, Bryan Williams, Pavel Hamet, Giuseppe Mancia, Mark Woodward, Paul Glasziou, Diederick E Grobbee, Stephen MacMahon, John Chalmers: Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 20, Nr. 4, 2009, S. 883-892. doi:10.1681/ASN.2008070667. PMID 19225038. Abgerufen am 4. November 2009.
  20. Ellen Burgess, Norman Muirhead, Paul Rene de Cotret, Anthony Chiu, Vincent Pichette, Sheldon Tobe: Supramaximal dose of candesartan in proteinuric renal disease. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 20, Nr. 4, 2009, S. 893-900. doi:10.1681/ASN.2008040416. PMID 19211712. Abgerufen am 4. November 2009.
  21. Hans-Henrik Parving, Frederik Persson, Julia B Lewis, Edmund J Lewis, Norman K Hollenberg: Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. In: The New England Journal of Medicine. 358, Nr. 23, 5. Juni 2008, S. 2433-46. doi:10.1056/NEJMoa0708379. PMID 18525041. Abgerufen am 9. Januar 2009.
  22. Pablo E Pergola, et al.: Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes. In: The New England Journal of Medicine. 365, Nr. 4, 28. Juli 2011, S. 327-336. doi:10.1056/NEJMoa1105351. PMID 21699484. Abgerufen am 20. August 2011.
  23. Diagnostik und Therapie hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen AWMF Leitlinie, abgerufen 8. Oktober 2010
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