Flavonoide

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Die Grundstruktur der Flavonoide, Flavan

Die Flavonoide sind eine Gruppe sekundärer Pflanzenstoffe, zu denen ein Großteil der Blütenfarbstoffe gehört. Sie leiten sich chemisch vom Grundgerüst des Flavan (2-Phenylchroman) ab und bestehen aus zwei aromatischen Ringen, die durch einen Tetrahydropyran-Ring verbunden sind. In der Natur gibt es rund 8000 Verbindungen, deren Vielfalt durch verschiedene Oxidationsstufen im sauerstoffhaltigen Ring, unterschiedliche Substitutionen an den aromatischen Ringen und das Anhängen von Zuckern (Glykosid-Bildung) entsteht. Die Biosynthese verläuft über den Shikimisäureweg.

Flavonoide sind universell in Pflanzen vorhanden, somit auch in der menschlichen Nahrung. Ihnen werden besonders antioxidative Eigenschaften zugeschrieben. Etliche flavonoidhaltige Pflanzen werden medizinisch genutzt.

Die Flavonoide wurden in den 1930er-Jahren durch den Nobelpreisträger Albert von Szent-Györgyi Nagyrapolt entdeckt und zunächst als Vitamin P bezeichnet. Das „P“ im Vitamin P steht für „Permeabilitätsfaktor“.

Name[Bearbeiten]

Einige Pflanzen wie die Färber-Eiche (Quercus tinctoria), der Färberwau (Reseda lutea) oder der Färbermaulbeerbaum (Maclura tinctoria) wurden in der Vergangenheit zum Gelbfärben verwendet. Nachdem man ihre Inhaltsstoffe identifiziert hatte, nannte man diese Gruppe von Farbstoffen Flavone, nach dem lateinischen Wort flavus für gelb. Als man erkannte, dass sehr viele Inhaltsstoffe gleichartig aufgebaut waren, von denen viele anders gefärbt oder farblos sind, nannte man die Stoffgruppe Flavonoide.[1]

Vorkommen[Bearbeiten]

Farn

Flavonoide sind im Pflanzenreich universell verbreitet und kommen sowohl in Samenpflanzen als auch in Moosen und Farnen vor. Nur von wenigen Mikroorganismen ist die Bildung von Flavonoiden bekannt, so etwa vom Gießkannenschimmel Aspergillus candidus. Tiere können keine Flavonoide bilden. Das Vorkommen in manchen Tierarten, etwa in den Flügeln mancher Schmetterlinge, ist auf die Aufnahme pflanzlicher Flavonoide mit der Nahrung und ihre Einlagerung in den Körper zurückzuführen.[2] Nach anderen Angaben sind die Flavonoide auf die Pflanzen beschränkt.[1]

Struktur, Vielfalt und Untergruppen[Bearbeiten]

Flavan als Grundstruktur mit Kennzeichnung der Ringe

Das Grundgerüst der Flavonoide besteht aus zwei aromatischen Ringen, die über eine C3-Brücke verbunden sind. Ring A zeigt meist das Substitionsmuster des Phloroglucins auf, was auf seine Acetogeninherkunft hinweist. Ring B und die C3-Brücke stammen aus dem Shikimisäureweg, Ring B ist dabei meist an 4' hydroxyliert, häufig auch an 3' oder 3' und 5'. Die C3-Brücke ist bei den allermeisten Flavonoide (Ausnahme Chalkone) zu einem O-heterozyklischen Ring geschlossen (Ring C). Die Grundstruktur der Flavonoide ist somit das Flavan (2-Phenylchroman). Seltener ist Ring B versetzt auf die Position 3 (Isoflavan, abgeleitet davon die Isoflavone), oder 4 (Neoflavan).[1]

Insgesamt sind bereits über 8000 verschiedene Flavonoide beschrieben worden (Stand 2006). Die Ausgestaltung, besonders der Oxidationsgrad an der C3-Brücke, dient zur Gliederung der Flavonoide in die verschiedenen Untergruppen.[1]

Die Flavonoide werden nach dem Oxidationsgrad der C3-Brücke in verschiedene Gruppen unterteilt. Sechs große Untergruppen kommen in den meisten höheren Pflanzen vor: Chalkone, Flavone, Flavonole, Flavandiole, Anthocyanidine und Kondensierte Tannine. Die Aurone sind sehr weit verbreitet, aber nicht ubiquitär. Auf wenige Gruppen beschränkt sind etwa die Isoflavone (v.a. in Fabaceae), und 3-Deoxy-Anthocyanidine, die als Vorstufe der Phlobaphene bspw. von Vitis vinifera, Arachis hypogaea und Pinus sylvestris gebildet werden.[3]

Die strukturelle Vielfalt der Flavonoide geht zurück auf die Vielzahl der Substitutionsmuster an den Ringen A und B, sowie darauf, dass die Flavonoide meist nicht frei, sondern als Glykoside vorliegen. Es sind über 80 verschiedene Zucker nachgewiesen. Für das Quercetin sind 179 verschiedene Glykoside beschrieben worden.[4]

Untergruppe Grundstruktur Beispiele
Flavanole Flavonole Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechingallat
Flavanonole Flavanonole Taxifolin
Chalkone Chalkone Isoliquiritigenin, Xanthohumol (R2 = OH)
Anthocyanidine (Anthocyane)
("Flavenole")
Anthocyanidine Cyanidin, Delphinidin, Malvidin, Pelargonidin, Peonidin, Petunidin (R3 = OH)
Flavonole Flavonole Morin, Quercetin (Glycosid Rutin und Methylether Isorhamnetin), Kaempferol, Myricetin, Fisetin
Aurone Aurone Aureusidin
Flavone Flavon num.svg Luteolin, Apigenin
Flavanone Flavanone Hesperetin, Naringenin, Eriodictyol
Isoflavone Isoflavone Genistein, Daidzein, Licoricidin

Biosynthese[Bearbeiten]

Biosynthese der Flavonoide

Ausgangspunkt für die Biosynthese der Flavonoide ist die aromatische Aminosäure Phenylalanin, die über den Shikimisäureweg gebildet wird. Phenylalanin wird durch die Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (PAL) in trans-Zimtsäure umgewandelt. Diese wird wiederum durch die Zimtsäure-4-Hydroxylase zu p-Cumarsäure hydroxyliert. Dieser Weg ist allen Phenylpropanoiden gemeinsam. Die p-Cumarsäure wird zu Cinnamoyl-Coenzym A aktiviert.[5]

Im nächsten Schritt wird der zweite aromatische Ring gebildet: das Enzym Chalcon-Synthase (CHS) bildet aus dem Cinnamoyl-CoA und drei Molekülen Malonyl-Coenzym A, die aus dem Fettsäuresyntheseweg stammen, das Chalcon. Chalcon steht durch die Wirkung der Chalcon-Isomerase (CHI) mit dem Flavanon im Gleichgewicht. Damit erfolgt der Ringschluss des dritten Ringes.[5]

Die drei Schlüsselenzyme (PAL, CHS und CHI) sowie teilweise die Enzyme der weiteren Syntheseschritte liegen als Enzymkomplexe vor. Wahrscheinlich befindet sich der Komplex an der cytosolischen Seite des Endoplasmatischen Reticulums.[3]

Vom Flavanon führen die verschiedenen Wege zu den Flavonen, Flavonolen, Isoflavonen und Anthocyanidinen.[5]

Die Biosynthese der Flavonoide wird durch Licht induziert, die Speicherung erfolgt vorwiegend in der Vakuole.[6]

Der Großteil der Enzyme für die Flavonoid-Biosynthese stammt aus drei Enzymklassen, die in allen Organismen vorkommen: Oxoglutarat-abhängige Dioxygenasen, NADPH-abhängige Reduktasen und Cytochrom-P450-Hydroxylasen. Die beiden Schlüsselenzyme CHS und CHI gehören zu anderen Familien. CHI dürfte sowohl bezüglich Sequenz wie dreidimensionaler Struktur einzigartig für die Pflanzen sein. CHS wiederum gehört zur Superfamilie der pflanzlichen Polyketid-Synthasen.[3]

Bedeutung[Bearbeiten]

Die verschiedenen Flavonoide erfüllen in den Pflanzen eine Vielzahl von Funktionen.

Die blaue Blütenfarbe von Ipomoea tricolor beruht auf einem Zusammenspiel von Anthocyanidinen und Hydroxy-Zimtsäuren, die das Chromophor vor hydrolytischem Abbau schützen. Beide sind über Zuckergruppen miteinander verbunden.[7]

Flavonoide bilden die wichtigste Gruppe unter den Blütenfarbstoffen und dienen hier der Anlockung von Bestäubern. Die Anthocyanidine liefern eine Vielfalt von Farben, die von orange über rot bis blau reichen. In allen anthocyanidinhaltigen Blüten sind auch Flavone und/oder Flavonole enthalten, die der Stabilisierung der Anthocyanidine dienen, in höheren Konzentrationen aber auch eine Verschiebung der Blütenfarbe in den Blaubereich bewirken. Gelbe Blütenfarbe wird seltener durch Flavonoide verursacht. Flavonole wie Gossypetin und Quercetagetin sind für die gelbe Blütenfarbe in Gossypium hirsutum, Primula vulgaris und einigen Korbblütlern wie Chrysanthemum segetum verantwortlich. Chalcone und Aurone bedingen die gelbe Blütenfarbe in einigen anderen Korbblütlern wie Coreopsis und Dahlia und in neun weiteren Pflanzenfamilien. Häufig kommen in Korbblütlern gelbe Flavonoide zusammen mit den ebenfalls gelben Carotenoiden vor. Weiße Blütenfarbe wird zu 95 % durch Flavonoide bedingt: Flavone wie Luteolin und Apigenin, und Flavonole wie Kaempferol und Quercetin, wobei Flavonole etwas weiter im langwelligen Bereich absorbieren.[7]

Die kondensierten Tannine interagieren mit den Glykoproteinen im Speichel von Herbivoren und wirken adstringierend. Sie vermindern die Verdaubarkeit der Pflanzen und schrecken so viele potentielle Herbivoren ab.[2]

Andere Flavonoide fungieren als Fraßschutz gegen Herbivoren (Repellent). Für spezialisierte Insekten sind solche Flavonoide wiederum Fraß-Stimulantien.[2] Besonders Flavon- und Flavonol-Glykoside, etwa basierend auf Rutin, Quercitrin und Isoquercitrin, sind für Insekten toxisch, während sie für höhere Tiere ungiftig sind. Das Wachstum verschiedener Schmetterlingsraupen reduziert sich bei Anwesenheit von bspw. Isoquercitrin in der Nahrung dramatisch, auf 10 % der Kontrollgruppen. Diese Flavonoide kommen vorwiegend in krautigen Pflanzen vor und dürften hier die kondensierten Tannine der Holzpflanzen ersetzen.[8]

Besonders Flavone und Flavonole fungieren als Schutz gegen UV-Strahlung und kurzwelliges Licht.[2] Sie werden in freier Form von Pflanzen an extremen Standorten wie in ariden oder alpinen Gebieten an der Blattoberfläche abgelagert, häufig in Form von mehlartigen Belagen. Sie verhindern so die photooxidative Zerstörung von Membranen und Photosynthesepigmenten. Aufgrund ihrer Lipophilie reduzieren sie auch die Besiedlung der Blattoberfläche mit Mikroorganismen. Die Flavonoide haben aber auch direkt antivirale, antibakterielle und antifungale Wirkung.[9]

Bestimmte Pflanzenflavonoide spielen eine Rolle in der Regulation der Genexpression des Knöllchenbakteriums Rhizobium.[2]

Stark methoxylierte Flavonoide finden sich häufig in Knospen-Exsudaten und anderen lipophilen Sekreten. Sie wirken fungizid, ebenso das Nobiletin in Citrus-Blättern.[2]

Flavonoide dienen als strukturelles Leitmotiv zur Entwicklung selektiver GABAA-Rezeptor-Liganden.[10]

Flavonoide in Nahrung und Medizin[Bearbeiten]

Die Flavonoide im Apfel wie in vielen anderen Früchten sind in der Schale konzentriert.[4]

Nahrung[Bearbeiten]

Der Mensch nimmt Flavonoide mit der Nahrung in größeren Mengen auf. Rund zwei Drittel der rund ein Gramm umfassenden phenolischen Substanzen, die der Mensch zu sich nimmt, sind Flavonoide. „Es wird angenommen, dass sie dank ihrer antioxidativen Wirkung, die in vitro z. T. stärker ist als diejenige von bekannten Antioxidanzien wie Vitamin E, einen signifikanten Einfluss auf die Gesundheit des Menschen haben.“[1]

Epidemiologische Studien zeigten ein geringeres Risiko für verschiedene Krankheiten bei höherer Flavonoidaufnahme, darunter etwa Sterblichkeit durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Flavonoide wirken auf den Arachidonsäure-Stoffwechsel und damit auf die Blutgerinnung. Für Krebs zeigten die epidemiologischen Studien keinen Zusammenhang, mit Ausnahme von Lungenkrebs, dessen Risiko vor allem durch Flavonoidaufnahme über Äpfel verringert wird.[4]

Für einige Verbindungen wurde in in-vitro-Tests eine mutagene oder genotoxische Wirkung gezeigt. Es gibt aber keine Hinweise auf eine Toxizität beim Menschen, Tierversuche zeigten keine kanzerogene Wirkung von Flavonoiden.[4]

Bestimmte Flavonoide führen zu einer starken Hemmung der Cytochrom P450-abhängigen Monooxygenasen (Phase-I-Enzyme), andere wiederum zu einer Aktivierung. Es kann auch eine dosisabhängige Aktivierung von Phase-II-Enzymen kommen. All dies kann zu Wechselwirkungen mit Arzneistoffen führen, etwa bei Grapefruit.[4]

Medizinische Nutzung[Bearbeiten]

Buchweizenkraut wird zur technischen Gewinnung von Rutin verwendet.[1]

Etliche flavonoidhaltige Arzneidrogen werden therapeutisch genutzt, daneben auch einige Reinstoffe. Sie werden als Venenmittel eingesetzt aufgrund ihrer gefäßschützenden, ödemprotektiven Wirkung, als Herz-Kreislaufmittel wegen ihrer positiv inotropen, antihypertensiven Wirkung, als Diuretika, als Spasmolytika bei Magen-Darm-Beschwerden sowie als Lebertherapeutika. Ihre Wirkung wird hauptsächlich auf ihre antioxidativen Eigenschaften sowie die Hemmung von Enzymen zurückgeführt.[1]

Epidemiologische, wie auch die meisten in vivo-Studien deuten an, dass Flavonoide einen positiven Einfluss auf verschiedene Herz-Kreislauferkrankungen haben. Traditionell wurden diese Effekte nur ihren antioxidativen Aktivitäten zugeschrieben. Jedoch gibt es neben der unmittelbaren Bindung Reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) eine Vielzahl anderer Effekte, die in pharmakologisch erreichbaren Konzentrationen auch für den positiven kardiovaskulären Einfluss der Flavonoide wie z. B. Taxifolin verantwortlich sein kann. Dazu gehören insbesondere die Hemmung der ROS-bildenden Enzyme, Hemmung der Thrombozytenfunktion, Hemmung der Leukozyten-Aktivierung und gefäßerweiternde Eigenschaften.[11]

Unter den zahlreichen Wirkungen von Flavonoiden, die in in vitro- und in vivo-Versuchen nachgewiesen wurden, sind die wichtigsten:[1]

Flavonoide wirken über mehrere Wirkungsmechanismen. Im Vordergrund stehen dabei die Interaktion mit DNA und Enzymen, die Aktivierung von Zellen, ihre Eigenschaft als Radikalfänger, sowie die Beeinflussung verschiedener Signaltransduktionswege in den Zellen (NF-κB, MAPK). Flavonoide hemmen über dreißig Enzyme im menschlichen Körper. Sie aktivieren verschiedenste Zelltypen des Immunsystems. Die beiden letzten Eigenschaften sind etwa für die entzündungshemmende Wirkung von Flavonoiden verantwortlich.[1]

Folgende Flavonoide werden als Reinstoffe als Venenmittel genutzt:[1]

Unter den Arzneidrogen überwiegen solche, die Flavonolglykoside und Glykosylflavone enthalten. Wichtige Arzneidrogen, die größere Mengen an Flavonoiden enthalten, sind:[1]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d e f g h i j k Rudolf Hänsel, Otto Sticher (Hrsg.): Pharmakognosie. Phytopharmazie. 9. Auflage, Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2009, ISBN 978-3-642-00962-4, S. 1098-1152.
  2. a b c d e f Martin Luckner: Secundary Metabolism in Microorganisms, Plants and Animals. 3. Auflage, VEB Gustav Fischer Verlag, Jena 1990,ISBN 3-334-00322-1, S. 406-415.
  3. a b c Brenda Winkel-Shirley: Flavonoid Biosynthesis. A Colorful Model for Genetics, Biochemistry, Cell Biology, and Biotechnology. Plant Physiology, Band 126, 2001, S. 485–493.
  4. a b c d e Bernhard Watzl, Gerhard Rechkemmer. Basiswissen aktualisiert: Flavonoide. Ernährungs-Umschau, Band 48 , 2001, Heft 12 (PDF; 60 kB)
  5. a b c Hans-Walter Heldt: Pflanzenbiochemie. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1996, ISBN 3-8274-0103-8, S. 423–437.
  6. Dieter Schlee: Ökologische Biochemie. 2. Auflage, Gustav Fischer Verlag, Jena 1992, ISBN 3-334-60393-8, S. 67f.
  7. a b J. B. Harborne: Introduction to Ecological Biochemistry. Dritte Auflage, Academic Press, London 1988, ISBN 0-12-324684-9, S. 47–53.
  8. J. B. Harborne: Introduction to Ecological Biochemistry. Dritte Auflage, Academic Press, London 1988, ISBN 0-12-324684-9, S. 95, 175f.
  9. Dieter Schlee: Ökologische Biochemie. 2. Auflage, Gustav Fischer Verlag, Jena 1992, ISBN 3-334-60393-8, S. 271f.
  10. Hanrahan JR, Chebib M, Johnston GA: Flavonoid modulation of GABA(A) receptors. In: Br. J. Pharmacol.. 163, Nr. 2, 2011, S. 234–45. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01228.x. PMID 21244373. PMC: 3087128 (freier Volltext).
  11. Mladenka P, Zatloukalová L, Filipský T, Hrdina R. Cardiovascular effects of flavonoids are not caused only by direct antioxidant activity. Free Radic Biol Med. 2010 Sep 15;49(6):963–975, PMID 20542108.

Weiterführende Literatur[Bearbeiten]

  • Ø. M. Andersen, K. R. Markham: Flavonoids: Chemistry, Biochemistry and Applications. CRC Press, Taylor and Francis, Boca Raton 2006, ISBN 978-0849320217