Methylphenidat

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Strukturformel
Strukturformel von Methylphenidat
Vereinfachte Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname Methylphenidat
Andere Namen
  • 2-Phenyl-2-(2-piperidyl)essigsäure-methylester (IUPAC)
  • Methylphenidati hydrochloridum
Summenformel C14H19NO2
CAS-Nummer
  • 113-45-1 (Methylphenidat)
  • 298-59-9 [(2RS,2′RS)-Methylphenidat·Hydrochlorid]
PubChem 4158
ATC-Code

N06BA04

DrugBank APRD00657
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Sympathomimetikum, Stimulans

Wirkmechanismus

Dopamin-Wiederaufnahmehemmer

Eigenschaften
Molare Masse 233,31 g·mol−1
Schmelzpunkt
  • 224–226 °C [(2RS,2′RS)-Methylphenidat·Hydrochlorid][1]
  • 74–75 °C (Base)[2]
Siedepunkt

135–137 °C (79,98 Pa) (Methylphenidat)[1]

Löslichkeit

gut in Wasser, Ethanol und Chloroform [(2RS,2′RS)-Methylphenidat·Hydrochlorid][3]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
07 – Achtung 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​334
P: 261​‐​342+311 [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][4]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 22​‐​42
S: 22​‐​26​‐​36
Toxikologische Daten

350 mg·kg−1 (LD50Ratteoral, Hydrochlorid)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Methylphenidat (kurz: MPH; Handelsname u. a. Ritalin) ist ein Arzneistoff mit stimulierender Wirkung. Er gehört zu den Derivaten von Amphetamin. Methylphenidat findet bei der medikamentösen Therapie der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) sowie der Narkolepsie Anwendung.

Methylphenidat unterliegt betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften: In Deutschland ist es als verkehrs- und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel eingestuft[6] und unterliegt einer gesonderten Verschreibungspflicht.

Geschichte[Bearbeiten]

Methylphenidat wurde erstmals 1944 von Leandro Panizzon, einem Angestellten der schweizerischen Firma Ciba (heute Novartis), synthetisiert. Zu der damaligen Zeit war es auch üblich, Selbstversuche mit neu entwickelten Substanzen durchzuführen – so probierten Leandro Panizzon und seine Ehefrau Marguerite („Rita“) Methylphenidat aus. Besonders beeindruckt war Marguerite davon, dass sich ihre Leistung im Tennisspiel nach Einnahme von Methylphenidat steigerte. Von ihrem Spitznamen Rita leitet sich der bekannte Handelsname Ritalin für Methylphenidat ab.[7] Ritalin wurde 1954 von Ciba auf dem deutschsprachigen Markt eingeführt.[8]

Das Medikament wurde in Deutschland zunächst rezeptfrei abgegeben, aber 1971 dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt.[9]

Pharmakologie[Bearbeiten]

Methylphenidat wirkt anregend und aufregend (psychoanaleptisch). Es unterdrückt Müdigkeit und Hemmungen und steigert kurzfristig die körperliche Leistungsfähigkeit. Normalerweise bei körperlicher Überlastung auftretende Warnsignale wie Schmerz und Erschöpfungsgefühl werden vermindert. Methylphenidat hemmt den Appetit.

Pharmakokinetik[Bearbeiten]

Methylphenidat wird rasch und fast vollständig resorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat keine relevante Wirkung auf die Absorption. Die Bioverfügbarkeit beträgt 22 ± 8 % für das d-Enantiomer und 5 ± 3 % für das l-Enantiomer p.o. in unretardierter Form. Die maximale Plasmakonzentration ist nach ca. 2 Stunden erreicht und liegt bei 11 ng/ml. Methylphenidat wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 2 h aus dem Plasma eliminiert und die systemische Clearance beträgt 0,40 ± 0,12 l/h/kg für D-Methylphenidat und 0,73 ± 0,28 l/h/kg für L-Methylphenidat. Die absolute Wirkdauer beträgt ca. 4 Stunden.[10]

Wirkungsweise[Bearbeiten]

Methylphenidat hemmt die Funktion von Transportern für die Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin. In seinem Wirkungsmechanismus hinsichtlich der Blockade der Dopamintransporter (DAT) ähnelt es dem Kokain.[11] Diese Transporter sitzen in der Zellmembran der präsynaptischen Nervenzelle und dienen einer schnellen Wiederaufnahme der Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt. Infolge der Wiederaufnahmehemmung (Reuptake-Inhibition) ist die Konzentration dieser Neurotransmitter erhöht und länger andauernd. Dies führt zu erhöhtem Signalaufkommen am Rezeptor und unter anderem zu einer Erhöhung des Sympathikotonus. In geringem Maße sorgt Methylphenidat für die Freisetzung von Katecholaminen, die große Erhöhung der Dopaminkonzentration wird aber in erster Linie durch Wiederaufnahmehemmung erreicht.[12] Methylphenidat wirkt außerdem als Agonist am Serotonin-Rezeptor 5-HT1A und 5-HT2B.[13]

Chemie[Bearbeiten]

Isomerie[Bearbeiten]

Stereoisomere von Methylphenidat

Methylphenidat besitzt zwei stereogene Zentren. Es gibt also vier Konfigurationsisomere: (2R,2′R)-Form, (2S,2′S)-Form, (2R,2′S)-Form und die (2S,2′R)-Form. Bei der nicht-stereoselektiven Synthese entstehen die (2R,2′R)-Form und die (2S,2′S)-Form als Racemat in gleicher Menge sowie das Racemat aus der (2R,2′S)-Form und der (2S,2′R)-Form. Arzneilich verwendet werden sowohl das Racemat der threo-Form, das [(2RS,2′RS)-Methylphenidat], als auch die reine D-threo-Form, das für die pharmakologische Wirkung ist hauptsächlich verantwortliche Dexmethylphenidat. Erythro-Methylphenidat [(2RS,2′SR)-Methylphenidat] ist in Deutschland als verkehrsfähiges, aber nicht verschreibungsfähiges Betäubungsmittel eingestuft.[14]

Synthese[Bearbeiten]

Klassische Syntheseroute von Methylphenidat
Selektive Synthese von threo-Methylphenidat

Für die Herstellung von Methylphenidat sind verschiedene Synthesewege bekannt.[15] Bereits 1944 stellte Pannizon einen Syntheseweg vor, der zu einem Diastereomerengemisch von Methylphenidat führt.[16] Neuere Synthesewege ermöglichen die selektive Herstellung von threo-Methylphenidat oder Dexmethylphenidat.

Synthese nach Pannizon[Bearbeiten]

Die von Pannizon beschriebene Syntheseroute und die zahlreichen bekannten Abwandlungen dieses Synthesewegs stellen den klassischen Weg zur Herstellung von Methylphenidat dar. Im ersten Schritt dieser Synthese wird im basischen Milieu Benzylcyanid mit 2-Chlorpyridin aryliert. Das erhaltene Phenyl-(2-pyridyl)-acetonitril wird im Sauren hydrolysiert und mit Methanol zum entsprechenden Methylester verestert. Die abschließende Reduktion des Pyridinrings mit Wasserstoff unter Platin-Katalyse in wässriger Essigsäure führt zu einem Diastereomerengemisch von Methylphenidat.[17] Die energetisch begünstigten threo-Isomere lassen sich aus den erythro-Isomeren des Diastereomerengemischs durch Epimerisierung gewinnen.

Synthese von threo-Methylphenidat[Bearbeiten]

Eine Möglichkeit der selektiven Darstellung von threo-Methylphenidat besteht in einer Kondensation von Phenylglyoxylsäureestern mit Piperidin und einer anschließenden Lactamspaltung.[18]

Synthese von Dexmethylphenidat[Bearbeiten]

Als anspruchsvoller gilt die Synthese des Eutomers Dexmethylphenidat.[19] Eine Enantiomerenanreicherung durch Rekristallisation erlaubt die Isolierung von Dexmethylphenidat unter Substanzverlust.[20] Die Enantiomerentrennung gelingt auch während der Synthese beispielsweise mit Hilfe von (S)-(-)-α-Methylbenzylamin auf der Stufe der intermediär gebildeten (±)-threo-Ritalinsäure oder unter Verwendung von Dibenzoyl-D-tartrat auf der Stufe des Amids. Eine Enantiomerentrennung aus (±)-threo-Methylphenidat ist unter anderem mit (R)-(-)-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphat, (-)-Menthoxyessigäure, O,O'-Di-p-toluoyl-D-Weinsäure oder O,O'-Dibenzoyl-D-Weinsäure möglich.[20][21]

Ausgehend von L-erythro-2-Phenyl-2-(2-piperidyl)acetamid wurde 1958 erstmals eine stereoselektive Synthese beschrieben. Weitere stereoselektive Synthesewege für Dexmethylphenidat gehen unter anderem von R-Pipercolinsäure und Phenyllithium[22] oder Phenyldiazoessigsäuremethylester und N-BOC-Piperidin unter Rh2(5R-MEPY)4-Katalyse[18] aus.

Struktur-Aktivitäts-Beziehungen[Bearbeiten]

Zur Ergründung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (engl. SAR) wurden zahlreiche MPD-Analoga synthetisiert. Die Einführung eines einzelnen Bromatoms im Aromaten erhöht am stärksten in meta-Stellung die Hemmung bestimmter Monoamin-Transporter (Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET), Affinitätserhöhung etwa jeweils 20-fach).[23][24] Wie anderweitig gezeigt, ist die elektrostatische Eigenschaft des Amino-Stickstoffs für die Monoamintransporter-Bindung (MAT-Bindung) von geringer Bedeutung; dass dagegen das räumliche Profil von entscheidendem Einfluss ist, zeigt der Ersatz durch Bausteine ähnlicher räumlicher Gestalt (Isostere).[25] Durch Ringverengung zum Pyrrolidinyl können zum Serotonintransporter affine (SERT-affine) Verbindungen erzeugt werden.[26] Die Ester-Gruppe ist nach bewährtem Muster austauschbar gegen Alkyle oder Carbonyle.[27]

Klinische Angaben[Bearbeiten]

Anwendungsgebiete[Bearbeiten]

Methylphenidat ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren und Jugendlichen angezeigt, wenn sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Die Diagnose darf sich nicht allein auf das Vorhandensein von Symptomen stützen, sondern muss auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten anhand der DSM-IV-Kriterien oder der ICD-10-Richtlinien basieren. Eine therapeutische Gesamtstrategie beinhaltet sowohl psychologische, pädagogische, soziale als auch medikamentöse Maßnahmen und zielt auf eine Stabilisierung der Patienten mit einem Verhaltenssyndrom ab, das beispielsweise durch folgende Symptome charakterisiert ist: chronisch kurze Aufmerksamkeitsspanne, Ablenkbarkeit, Impulsivität, mäßige bis starke Hyperaktivität, emotionale Labilität, geringfügige neurologische Anzeichen und abnormales Elektroenzephalogramm. Die Lernfähigkeit kann gegebenenfalls beeinträchtigt sein. Ein Spezialist für Verhaltensstörungen muss die Behandlung beaufsichtigen.[28]

Das Anwendungsgebiet wurde im Juni 2006 in Umsetzung einer Entscheidung der EU-Kommission nach einem europäischen Risikobewertungsverfahren europaweit eingeschränkt. Bei therapiebedürftigem ADHS ist also regelmäßig eine multimodale Therapieform angezeigt;[29] die ausschließlich medikamentöse Behandlung mit Methylphenidat ist normalerweise nicht ausreichend und als unsachgemäß zu betrachten.

In Deutschland hat der Gemeinsame Bundesausschuss dies im September 2010 nachvollzogen und in der Arzneimittel-Richtlinie festgelegt, dass Methylphenidat auch nur in der bestimmungsgemäßen, zugelassenen Anwendung zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden darf.[30][31] Im April 2011 wurde das zugelassene Anwendungsgebiet für ein Methylphenidat-haltiges Medikament (Medikinet adult) um die Behandlung Erwachsener mit ADHS erweitert,[32][33] deren Therapie bis dahin nur „off label“ möglich und somit auch nicht erstattungsfähig war. Die Zulassung umfasst sowohl die Weiterbehandlung über das Kinder- bzw. Jugendalter hinaus als auch die Neueinstellung mit Methylphenidat im Erwachsenenalter, sofern ein seit der Kindheit fortbestehendes ADHS vorliegt und sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben.[33] Die Markteinführung von Medikinet adult erfolgte am 1. Juli 2011.[34] Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit war es notwendig, für Kinder bzw. Jugendliche und Erwachsene unterschiedliche Präparate zur Verfügung zu stellen. Die Packungsbeilagen bzw. Fachinformationen unterscheiden sich wesentlich aufgrund unterschiedlicher Anwendungsdetails wie etwa bezüglich der jeweils empfohlenen Höchstdosis und Einnahmezeitpunkte.

Zudem findet Methylphenidat bei der Therapie der Narkolepsie Anwendung.

Dosierung[Bearbeiten]

Die Dosierung erfolgt individuell nach einer sorgfältigen Diagnosestellung, da die optimale Wirkung bei unterschiedlichen Dosen erreicht wird. Die individuell optimale Wirkung lässt sich weder auf das Körpergewicht noch auf die Plasmakonzentration allein zurückführen.

Methylphenidatpräparate verschiedener Hersteller

Arzneilich verwendet wird das Methylphenidat-Hydrochlorid. Für die Therapie stehen Tabletten oder Kapseln in verschiedenen Stärken und mit entweder rascher, verlangsamter (retardierter) oder kombinierter (anfangs rasch, danach verlangsamt) Wirkstofffreisetzung zur Verfügung. Entsprechend resultiert eine unterschiedliche Wirkdauer, die von ein bis vier Stunden (nicht retardierte Formen)[35] bis zu zwölf Stunden (retardierte Formen) reichen kann. Nach Ende der Wirkungsdauer können sich die Symptome von ADHS verstärkt zeigen (ein sogenannter Rebound).

Die medikamentöse Therapie wird mit einer niedrigen Einzeldosis (z. B. 2,5 oder 5 mg bei Kindern) begonnen und wöchentlich um 5−10 mg pro Tag gesteigert (sog. Titrationsmethode), bis die optimale Dosis erreicht ist. Die durchschnittliche Dosis für Kinder liegt bei 10−20 mg/Tag[36], für Erwachsene bei 20−30 mg/Tag[10]. In vielen Fällen ist nach einigen Monaten eine neue Einstellung auf eine höhere Dosis erforderlich. Die Höchstdosis liegt bei 1 mg pro kg Körpergewicht, höchstens jedoch 60 mg bei Kindern bzw. 80 mg bei Erwachsenen pro Tag.[37] Zu Beginn der Therapie wird Methylphenidat in einer rasch freisetzenden, kurzwirksamen Form verabreicht, weil es so besser zu steuern ist. Später kann dann auf ein Retard-Präparat umgestellt werden. Eine grundsätzliche Aussage über die richtige Dosis zu treffen ist nicht möglich: in manchen Fällen genügt bereits eine Tagesdosis von 5−10 mg, während in anderen Fällen bis zu 60 mg (MPH-HCl) erforderlich sind. Gewöhnlich wird die Tagesdosis auf zwei bis drei Einzeldosen einer kurzwirksamen Arzneiform oder eine bis zwei Dosen einer retardierten Form verteilt. Zur Behandlung von ADHS im Erwachsenenalter wird anfangs gewöhnlich eine Einzeldosis von 10 mg gegeben. Eine Steigerung auf höhere Dosierungen als die für Kinder empfohlene Obergrenze von 60 mg/Tag ist keine Seltenheit. Verschreibungen von mehr als 92,5 mg/Tag (MPH-HCl, entsprechen 80 mg/Tag MPH) sind nach BtMVV nur in begründeten Einzelfällen und unter Wahrung der erforderlichen Sicherheit des Betäubungsmittelverkehrs zulässig.

Seit Juni 2006 ist in den USA als eine weitere Darreichungsform ein transdermales Pflaster (Daytrana von Shire Pharmaceuticals) zur Applikation von Methylphenidat über die Haut erhältlich.[38] Das Pflaster wird täglich für bis zu neun Stunden getragen, wobei sich eine Wirkdauer von bis zu zwölf Stunden erreichen lässt. Wirkung und Nebenwirkungen von transdermal appliziertem Methylphenidat sind mit denen der Retardkapseln vergleichbar. Zusätzlich können am Applikationsort Hautreizungen und allergische Reaktionen auftreten, aus denen sich eine generelle Methylphenidatüberempfindlichkeit entwickeln kann.[39]

Früher wurde empfohlen, Methylphenidat nur an Schultagen zu verwenden. Heute ist vielfach auch die durchgehende Medikation (d. h. auch an schulfreien Tagen) praktikabel,[40][41][29] wenn zusätzlich das außerschulische Sozialverhalten im Ziel der Therapie steht.

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Wachstum[Bearbeiten]

Bei Kindern kann die Langzeitanwendung von Methylphenidat auch bei angemessener Dosierung zu einer Wachstumsverzögerung und zu reduzierter Gewichtszunahme führen,[10] wobei sich nach dem Absetzen der Medikation in den meisten Fällen der Wachstumsverlauf der Kinder später wieder normalisiert.

Appetit[Bearbeiten]

Rückgang des Appetits und der Flüssigkeitsaufnahme ist eine häufige Nebenwirkung. Dies kann dadurch gemildert werden, dass das Methylphenidat nach dem Essen verabreicht wird oder die Hauptmahlzeit auf den Abend verlegt wird, wenn die Wirkung abgeklungen ist. Gewöhnlich verliert sich diese Nebenwirkung innerhalb einiger Monate.[10]

Gastrointestinale Störungen[Bearbeiten]

Da Methylphenidat in der Regel als Hydrochlorid vorliegt, reagiert es beim Lösen leicht sauer. Wenn Methylphenidattabletten ohne Flüssigkeit eingenommen werden, kann es zu Übelkeit oder Brennen in der Speiseröhre kommen. Zu Beginn der Behandlung treten häufig Bauchschmerzen oder Erbrechen auf.[10]

Haut, Unterhaut[Bearbeiten]

Vermehrtes Schwitzen, Dermatitis (entzündliche Reaktion der Haut), Juckreiz, Quincke-Ödem können bei der Behandlung von Kindern auftreten,[42] ebenso kann es zu Haarausfall kommen. Des Weiteren können schuppende Hauterkrankungen und Nesselsucht auftreten.

Psychische und neurologische Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Sehr häufige Nebenwirkungen (>1:10) sind verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Nervosität und Übelkeit zu Beginn der Behandlung. Sie können in der Regel durch Reduktion der Dosis und/oder durch Auslassen der Nachmittags- oder Abenddosis kontrolliert werden.[10]

Häufig (1:100 bis 1:10): Appetitlosigkeit, Angstgefühle, anfängliche Schlafstörungen, depressive Verstimmung, Nervosität, Unruhe, Agitiertheit, Aggressionen, Zähneknirschen, Depressionen, verminderte Libido, Verwirrung, Spannung, Schwindelgefühl, Zittern, Ameisenlaufen (Kribbeln), Dämpfung (Sedierung), Spannungskopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Drehschwindel, Schmerzen in Nasen-Rachenraum, Aufstoßen (Dyspepsie), Erbrechen, Verstopfung, übermäßiges Schwitzen, Muskelspannung, Reizbarkeit, Gewichtsverlust, Muskelzuckungen (Tic), emotionale Labilität. Bei Kindern und Jugendlichen außerdem Entzündung des Nasen-Rachenraums, Schwindel, Husten, Oberbauchschmerzen und Fieber.

Sehr selten (<1:10000) treten Orientierungslosigkeit, akustische und visuelle Halluzinationen, Manien und beginnende Psychosen, Zorn, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, depressive Verstimmung, Traurigkeit, Lethargie oder Schläfrigkeit auf.

Suizidalität

Bei Methylphenidat-haltigen Zubereitungen wurden neben erfolgtem Suizid, Suizidversuche und Suizidgedanken beobachtet.[43]

Herz-Kreislauf-System[Bearbeiten]

Häufig (1:100 bis 1:10) kommt es zu Tachykardie (Herzrasen), Palpitationen (Herzklopfen), Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen) und Veränderungen (meist Erhöhung) von Blutdruck und Herzfrequenz. Selten (1:10000 bis 1:1000) tritt Angina Pectoris auf.[10]

Wegen Berichten über teilweise schwere unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen wurde für methylphenidathaltige Arzneimittel ein Stufenplanverfahren zur Abwehr von Arzneimittelrisiken eingeleitet,[44] in dessen Folge die Produktinformationstexte hinsichtlich entsprechender Sicherheitshinweise überarbeitet wurden.

Eine Untersuchung der Deutschen Gesellschaft für Kinderkardiologie kommt zum Ergebnis, dass die Verabreichung von Ritalin im Einzelfall eine Steigerung des Blutdrucks zur Folge haben kann.[45]

In einer Studie wurde ein Zusammenhang mit ungeklärten Todesfällen gesehen.[46]

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen[Bearbeiten]

Bei der Behandlung mit Methylphenidat können Schläfrigkeit und Schwindel auftreten. Dies kann beim Bedienen von Maschinen und beim Autofahren zu Beeinträchtigungen führen.[10] Grundsätzlich erlaubt der Gesetzgeber das Führen von Kraftfahrzeugen unter Einwirkung von Methylphenidat. In einigen Studien wurde nachgewiesen, dass durch die Einnahme von Methylphenidat die Fahrtauglichkeit von Menschen mit ADHS merklich verbessert wird.[47]

Anwendung in der Schwangerschaft[Bearbeiten]

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, aus denen hervorgeht, ob die Anwendung von Methylphenidat während der Schwangerschaft sicher ist. Methylphenidat sollte aus diesem Grunde von Schwangeren nur eingenommen werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.[10]

Abhängigkeitsgefahr[Bearbeiten]

Methylphenidat wird seit Jahrzehnten in der Therapie von ADHS verwendet. Bei fachgerechter medikamentöser Therapie von ADHS mittels Methylphenidat konnte bisher kein Fall von Abhängigkeit festgestellt werden. Das plötzliche (eigenmächtige) Absetzen von Methylphenidat sollte jedoch unterlassen werden, da dies unter Umständen zu so genannten Absetzerscheinungen wie etwa verstärkter Hyperaktivität, Gereiztheit oder depressiver Verstimmung führen kann.

Studien zeigen, dass der Einsatz von Stimulanzien wie Methylphenidat die ADHS-bedingte Suchtgefährdung bei Betroffenen senkt.

Bei ADHS-Betroffenen wird teilweise eine generell erhöhte Suchtneigung angenommen. Ursächlich hierfür ist jedoch nicht die Behandlung mittels Methylphenidat, sondern der gestörte Dopaminhaushalt. Die Betroffenen versuchten, sich mittels Nikotin und anderer Drogen, die sich auf den Dopaminhaushalt auswirken, selbst zu behandeln.[48]

Priapismus[Bearbeiten]

Die FDA warnt aktuell vor der seltenen Nebenwirkung Priapismus.[49] Diese meist schmerzhafte Dauererektion kann unbehandelt auch zu einer erektilen Dysfunktion führen und zählt deswegen zu den medizinischen Notfällen. Von 1997 bis 2012 sind bisher 15 Fälle von Priapismus in Zusammenhang mit Methylphenidat gemeldet worden, bei vier Patienten jedoch erst nach Absetzen des Medikamentes. Die genaue Erhebung ist aber schwierig, weil davon ausgegangen werden muss, dass manche Betroffene die Nebenwirkung aus Scham verschweigen.

Überdosierung[Bearbeiten]

Eine moderate Überdosierung (zum Beispiel durch eine versehentlich doppelt eingenommene Dosis) von Methylphenidat kann zu Schwindel, Herzklopfen, Schlafstörungen, erhöhter Vigilanz („Wachheit“) oder auch zu übermäßiger Beruhigung führen. Durch die kurze Wirkungsdauer von wenigen Stunden ist normalerweise keine Behandlung erforderlich.

Eine starke Überdosierung kann zu Übererregtheit des zentralen Nervensystems, Krämpfen und Delirium bis zum Koma führen. Es können Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen auftreten. Ärztliche Behandlung ist in solchen Fällen dringend notwendig. Ein Delirium kann nur bei starkem Missbrauch über mehrere Wochen durch plötzliches Absetzen des Medikamentes auftreten.

Wechselwirkungen[Bearbeiten]

Methylphenidat darf nicht zu einem nichtselektiven irreversibel wirkenden Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) ergänzt werden (bis 14 Tage nach dessen letzter Einnahme), da die Gefahr einer hypertensiven Krise bestehen kann.[10]

Bei gleichzeitiger Anwendung kann Methylphenidat die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere von Guanethidin, herabsetzen. Andererseits kann die anfängliche sympathomimetische Wirkung von Guanethidin und Amantadin verstärkt werden.

Da Methylphenidat den Abbau von Antikoagulanzien des Cumarintyps, Antiepileptika (zum Beispiel Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva (zum Beispiel Imipramin, Desipramin) sowie Phenylbutazon im Organismus hemmt, muss deren Dosis bei gemeinsamer Gabe reduziert werden.

Bei der Einnahme von Alkohol gemeinsam mit Methylphenidat kann es eventuell zu einer überhöhten Dopaminkonzentration im Gehirn kommen. Außerdem kann der Abbau von Alkohol erschwert oder deutlich verzögert werden. Während der Einnahme von Methylphenidat sollte daher auf Alkoholkonsum verzichtet werden.

Einige retardierte Formulierungen von Methylphenidat sollten nicht zusammen mit Antazida oder H₂-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden, da es dabei zu einer rascheren Freisetzung kommen kann.[35]

Missbrauch als Rauschmittel[Bearbeiten]

Bei hochdosierter Anwendung, insbesondere wenn es nasal oder intravenös konsumiert wird, wirkt Methylphenidat stark antriebssteigernd und kann zu überschwänglicher Euphorie führen. Bei intravenösem Konsum besteht die Gefahr einer Embolie durch die Tablettenstoffe (Talkumembolie) nebst anderen Nebenwirkungen. Aufgrund seiner Wirkung, der eingeschränkten Verfügbarkeit und seines Rufes als angebliches Sedativum hat Methylphenidat in der Drogenszene kaum eine Bedeutung. Eine solche Entwicklung kann aber langfristig nicht ausgeschlossen werden.

Methylphenidat wird nach Medienberichten missbräuchlich eingesetzt, um die Lern- beziehungsweise Berufsleistung, v. a. unter Studenten aber auch Professoren, zu steigern. Eine Review aus dem Jahr 2013 untersuchte die Nutzung von Methylphenidat durch Medizinstudierende anhand englischer, spanischer und portugiesischer Publikationen der Jahre 1990 bis 2012. Der Anteil der Medizinstudierenden, welche innerhalb des letzten Jahres Methylphenidat konsumiert hatten wurde je nach Publikation mit 3% bis 16% beziffert, ohne Unterschiede zwischen den Geschlechtern. Die zitierten Gründe der Studierenden subsumieren unter Steigerung ihrer akademischen Leistungsfähigkeit. Die Review kam zu dem Schluss, dass es keine Evidenz für gesteigerte Lern- oder Gedächtnisleistung gäbe. Die Nutzung steigere schlicht die generelle Wachheit und Aufmerksamkeit und verkürze die Schlafdauer. Somit überstiegen die Erwartungen positiver Effekte den tatsächlichen Nutzen.[50]

Handelsnamen[Bearbeiten]

Concerta (D, A, CH, USA), Daytrana (USA), Equasym (D, A, CH), Medikinet (D, A, CH), Medikinet adult (D), Metadate (USA), Ritalin (D, A, CH, USA) sowie diverse Generika.

Siehe auch[Bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten]

  • Michael Schulte-Markwort (Hrsg.): Methylphenidat. Thieme Georg Verlag, Stuttgart/New York 2004, ISBN 978-3-13-133441-1.
  • Michael Huss: Medikamente und ADS gezielt einsetzen – umfassend begleiten – planvoll absetzen. Urania, Berlin 2002, ISBN 3-332-01347-5.
  • Gerald Hüther, Helmut Bonney: Neues vom Zappelphilipp: ADS: verstehen, vorbeugen und behandeln. 8. Auflage, Patmos, Düsseldorf/Zürich, 2007, ISBN 3-491-40121-6.
  • Johanna Krause, Klaus-Henning Krause: ADHS im Erwachsenenalter. Schattauer, Stuttgart/New York 2005, ISBN 3-7945-2371-7.
  • Roswita Spallek: Große Hilfe für kleine Chaoten. Ein ADS-Ratgeber. Patmos Paperback, Düsseldorf/Zürich 2005, ISBN 3-491-69813-8.

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c Methylphenidat. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 1. Juni 2014.
  2.  Royal Pharmaceutical Society (Hrsg.): Clarke's Analysis of Drugs and Poisons FOURTH EDITION. Pharmaceutical Press, London/Chicago 2011, ISBN 978-0-85369-711-4.
  3. CliniPharm -Wirkstoffdaten Methylphenidat.
  4. a b c Datenblatt Methylphenidate hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).
  5. Seit dem 1. Dezember 2012 ist für Stoffe ausschließlich die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Bis zum 1. Juni 2015 dürfen noch die R-Sätze dieses Stoffes für die Einstufung von Gemischen herangezogen werden, anschließend ist die EU-Gefahrstoffkennzeichnung von rein historischem Interesse.
  6. Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes.
  7. Jörg Auf dem Hövel: Stefan und die Geschichte vom Ritalin
  8. Psychopharmaka Zeittafel
  9. Fünfte Verordnung über die den Betäubungsmitteln gleichgestellten Stoffe (Fünfte Betäubungsmittel-Gleichstellungsverordnung – 5. BtMGlV), vom 6. April 1971, einsehbar bei Eve & Rave (www.eve-rave.net).
  10. a b c d e f g h i j Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Ritalin®/- SR/- LA; Stand der Informationen: März 2012. Neueste Fassung hier
  11. Nora Volkow u. a.: Methylphenidate and cocaine have a similar in vivo potency to block dopamine transporters in the human brain. In: Life Sciences, 65. Jg., Nr. 1, 1999, PMID 10403500, S. 7–12 (Volltext als PDF).
  12. Datenblatt Methylphenidat bei Vetpharm, abgerufen am 18. April 2012.
  13. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology: A Comprehensive In Vitro Screening of d-, l-, and dl-threo-Methylphenidate: An Exploratory Study.
  14. Gesetz über den Verkehr mit Betäubungsmitteln (BtMG). Anlage II (zu § 1 Abs. 1) (verkehrsfähige, aber nicht verschreibungsfähige Betäubungsmittel). Abgerufen am 16. Juni 2013.
  15. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  16. Pannizon L: La preparazione di piridil- e piperidil-arilacetonitrili e di alcuni prodotti di trasformazione (Parte Ia). In: Helv. Chim. Acta. 27, 1944, S. 1748–1756. doi:10.1002/hlca.194402701222.
  17. Gray D. L.: Approved treatments for attention deficit hyperactivity disorder. In: Johnson D. S., Li J. J. (Hrsg.): The Art of Drug Synthesis. John Wiley & Sons, 2013, ISBN 1-118-67846-X.
  18. a b Jeffrey M. Axten, Lori Krim, Hank F. Kung, Jeffrey D. Winkler: A Stereoselective Synthesis of dl-threo-Methylphenidate: Preparation and Biological Evaluation of Novel Analogues. In: The Journal of Organic Chemistry. 63, 1998, S. 9628–9629, doi:10.1021/jo982214t.
  19. Mahavir Prashad: Approaches to the Preparation of Enantiomerically Pure (2R, 2'R)-(+)-threo-Methylphenidate Hydrochloride. In: Advanced Synthesis & Catalysis. 343, 2001, S. 379–392, doi:10.1002/1615-4169(200107)343:5<379::AID-ADSC379>3.0.CO;2-4.
  20. a b Patrick KS, Caldwell RW, Ferris RM, Breese GR: Pharmacology of the enantiomers of threo-methylphenidate. In: J. Pharmacol. Exp. Ther.. 241, Nr. 1, April 1987, S. 152–8. PMID 3572779.
  21. Mahavir Prashad, Denis Har, Oljan Repic, Thomas J. Blacklock, Peter Giannousis: An efficient large scale resolution of (±)-threo-methylphenidate hydrochloride (Ritalin® hydrochloride). In: Tetrahedron: Asymmetry. 10, 1999, S. 3111–3116, doi:10.1016/S0957-4166(99)00335-3.
  22. Thai DL, Sapko MT, Reiter CT, Bierer DE, Perel JM: Asymmetric synthesis and pharmacology of methylphenidate and its para-substituted derivatives. In: J. Med. Chem.. 41, Nr. 4, Februar 1998, S. 591–601. doi:10.1021/jm970620j. PMID 9484508.
  23. Vorlage:Internetquelle/Wartung/Datum nicht im ISO-FormatL. A. Duckworth, G. W. Van Horn: A Computational Investigation of the Structures and Properties of Derivatives of Methylphenidate and Cocaine with Comparisons to Experimental Activity Data. In: Proceedings of The National Conference On Undergraduate Research (NCUR) 2002. University of Wisconsin–Whitewater, April 25-27, 2002, S. 7, archiviert vom Original am 17. Dezember 2014, abgerufen am 14. Februar 2014 (pdf, englisch).
  24. D. Pan, S. J. Gatley, S. L. Dewey et al: Binding of bromine-substituted analogs of methylphenidate to monoamine transporters. In: European Journal of Pharmacology. 264, Nr. 2, 1994, S. 177–182. PMID 7851480.
  25. P. C. Meltzer, P. Wang, P. Blundell, B. K. Madras: Synthesis and evaluation of dopamine and serotonin transporter inhibition by oxacyclic and carbacyclic analogues of methylphenidate. In: Journal of Medical Chemistry. 46, Nr. 8, 2003, S. 1538–1545. doi:10.1021/jm0205292. PMID 12672255.
  26. H. M. Davies, D. W. Hopper, T. Hansen, Q. Liu, S. R. Childers: Synthesis of methylphenidate analogues and their binding affinities at dopamine and serotonin transport sites. In: Bioorg. Med. Chem. Lett.. 14, Nr. 7, 2004, S. 1799–1802. doi:10.1016/j.bmcl.2003.12.097. PMID 15026075.
  27. M. Froimowitz, Y. Gu, L. A. Dakin et al.: Slow-onset, long-duration, alkyl analogues of methylphenidate with enhanced selectivity for the dopamine transporter. In: Journal of Medical Chemistry. 50, Nr. 2, 2007, S. 219–232. doi:10.1021/jm0608614. PMID 17228864.
  28. Annexe II-IV zur Entscheidung der Europäischen Kommission vom 27. Mai 2009.
  29. a b Leitlinie Nr. 028/019, Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie, online auf den Seiten der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF).
  30. Bundesministerium für Gesundheit: Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage III Nummer 44 Stimulantien vom 16. September 2010. In: Bundesanzeiger Nr. 181, 30. November 2010, S. 3975: „Die Änderungen in der arzneimittelrechtlichen Zulassung von Stimulantien zur Anwendung bei hyperkinetischen Störungen bzw. Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörungen (ADS/ADHS) werden in Bezug auf die Regelung in Anlage III Nummer 44 nachvollzogen.“
  31. Gemeinsamer Bundesausschuss: Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage III Nummer 44 Stimulantien, Berlin, 16. September 2010.
  32. Methylphenidat auch für Erwachsene: BfArM erweitert Zulassung. In: Pressemitteilung 02/11. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 15. April 2011, archiviert vom Original am 1. September 2011, abgerufen am 21. Dezember 2013.
  33. a b  Pharmazeutische Zeitung (Hrsg.): Methylphenidat: Zulassung auf Erwachsene ausgeweitet. PZ Nachrichten. Govi-Verlag, Eschborn 18. April 2011 (http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=37610, abgerufen am 18. April 2011).
  34. ADHS-Forum: Medikinet Adult, Kostenerstattung durch Krankenkassen
  35. a b Fachinformation Medikinet 5/10/20 mg. Stand Mai 2009.
  36. E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, P. Ruth, M. Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X.
  37. Änderungen des Betäubungsmittelrechts: BTM-Pflicht ab 1. Januar 2013 für flüssige Tilidin-haltige Fertigarzneimittel, Änderung von Höchstmengen ab 26. Juli 2012. Kassenärztliche Vereinigung Sachsen, 17. September 2012, abgerufen am 5. Dezember 2012; vgl. auch Fachinformation Medikinet adult Mai 2013, abgerufen am 21. Dezember 2013 (RTF-Datei).
  38. Shire's transdermales Pflaster DAYTRANA(TM) erhält FDA-Zulassung für Behandlung von ADHS.
  39. Fachinformation zu Daytrana von Shire Pharmaceuticals.
  40. B. Blanz, C. Filz: Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn der Kindheit, aus: Kasper et. al: Psychiatrie und Psychotherapie, Thieme Verlag 2008.
  41. W. Kiess (Herausgeber) et al.: Therapie in der Kinder- und Jugendmedizin: Strategien für Klinik und Praxis. Elsevier, München, 2007, S. 284 hier online einsehbar
  42. Rote Liste 2003.
  43. Annexe II-IV zur Entscheidung der Kommission, vom 27. Mai 2009.
  44. Methylphenidat-haltige Arzneimittel: Artikel 31-Verfahren, Schreiben des BfArM vom 4. März 2008.
  45. Medical Observer: Einfluss auf den Blutdruck
  46. M. S. Gould, B. T. Walsh, J. L. Munfakh, M. Kleinman, N. Duan, M. Olfson, L. Greenhill, T. Cooper: Sudden death and use of stimulant medications in youths. In: The American journal of psychiatry. Band 166, Nummer 9, September 2009, S. 992–1001, ISSN 1535-7228. doi:10.1176/appi.ajp.2009.09040472. PMID 19528194.
  47. Maria Hofecker Fallahpour: Psychostimulanzien und Fahrtauglichkeit – Wie beeinflusst Methylphenidat das Fahrverhalten?. (PDF) In: INFO Neurologie & Psychiatrie. 6, Nr. 3, 2005, S. 16–21. Abgerufen am 1. Oktober 2012.
  48. Martin Winkler: ADHS und Drogensucht. Web4health.info, 21. April 2005 (geändert am 1. November 2005), abgerufen am 4. April 2013.
  49. FDA Drug Safety Communication: FDA warns of rare risk of long-lasting erections in males taking methylphenidate ADHD medications and has approved label changes
  50. Guilherme Finger, Emerson Rodrigues da Silva & Asdrubal Falavigna: Use of methylphenidate among medical students: a systematic review. In: Revista da Associacao Medica Brasileira (1992). 59, Nr. 3, Mai-Juni 2013, S. 285–289. doi:10.1016/j.ramb.2012.10.007. PMID 23680277.
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