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„Glioblastom“ – Versionsunterschied

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}}[[Datei:Glioblastoma - MR coronal with contrast.jpg|mini|240px|[[Magnetresonanztomographie|MRT]] mit [[Kontrastmittel]] eines Glioblastoms bei einem 15 Jahre alten Jungen; deutlich ist in der [[Frontalebene|coronalen Schnittführung]] der raumfordernde Effekt an der Verlagerung der Mittellinie (''[[Falx cerebri]]'') erkennbar.]]
}}[[Datei:Glioblastoma - MR coronal with contrast.jpg|mini|240px|[[Magnetresonanztomographie|MRT]] mit [[Kontrastmittel]] eines Glioblastoms bei einem 15 Jahre alten Jungen; deutlich ist in der [[Frontalebene|coronalen Schnittführung]] der raumfordernde Effekt an der Verlagerung der Mittellinie (''[[Falx cerebri]]'') erkennbar.]]


Das '''Glioblastom''' (früher '''''Glioblastoma multiforme''''') ist der häufigste [[Malignität|bösartige]] [[Hirntumor|hirneigene Tumor]] bei Erwachsenen. Das Glioblastom weist [[Histologie|feingewebliche]] Ähnlichkeiten mit den [[Gliazelle]]n des Gehirns auf und wird aufgrund der sehr schlechten Prognose nach der [[WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems]] als Grad 4 eingestuft.<ref name="Louis21">{{Literatur |Autor=David N Louis, Arie Perry, Pieter Wesseling, Daniel J Brat, Ian A Cree |Titel=The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary |Sammelwerk=Neuro-Oncology |Band=23 |Nummer=8 |Datum=2021-08-02 |ISSN=1522-8517 |DOI=10.1093/neuonc/noab106 |PMC=8328013 |PMID=34185076 |Seiten=1231–1251 |Online=https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/23/8/1231/6311214 |Abruf=2021-10-06}}</ref> Die Behandlung besteht in operativer Reduktion der Tumormasse, [[Strahlentherapie|Bestrahlung]] und [[Chemotherapie]]. Eine endgültige Heilung kann derzeit nicht erreicht werden. Die [[Median|mittlere]] Überlebenszeit liegt bei wenigen Monaten ohne Behandlung und rund 15 Monaten bei aktuell gängigen Therapiemethoden.<ref>Derek R. Johnson, Brian Patrick O’Neill: ''Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era.'' In: ''[[Journal of Neuro-Oncology]]'', 2011, 107 (2), S. 359–364. [[doi:10.1007/s11060-011-0749-4]]. PMID 22045118.</ref> Manche Erkrankte überleben länger,<ref>D. Krex, B. Klink, C. Hartmann, A. von Deimling, T. Pietsch, M. Simon, M. Sabel, J. P. Steinbach et al.: ''Long-term survival with glioblastoma multiforme''. In: ''Brain'', 130, 2007, (10), S. 2596–2606. [[doi:10.1093/brain/awm204]].</ref> nur wenige jedoch mehrere Jahre. In seltenen Fällen haben Betroffene noch über 20 Jahre gelebt.<ref>S. Fukushima, Y. Narita, Y. Miyakita, M. Ohno, T. Takizawa, Y. Takusagawa, M. Mori, K. Ichimura, H. Tsuda, S. Shibui: ''A case of more than 20 years survival with glioblastoma, and development of cavernous angioma as a delayed complication of radiotherapy.'' In: ''Neuropathology: official journal of the Japanese Society of Neuropathology.'' Band 33, Nummer 5, Oktober 2013, S.&nbsp;576–581, [[doi:10.1111/neup.12022]], PMID 23406431.</ref><ref>F. W. Floeth, K. J. Langen, G. Reifenberger, F. Weber: ''Tumor-free survival of 7 years after gene therapy for recurrent glioblastoma''. In: ''Neurology'', 2003, 61, S.&nbsp;270–271.</ref>
Das '''Glioblastom, IDH-Wildtyp''' (früher '''''Glioblastoma multiforme''''') ist der häufigste [[Malignität|bösartige]] [[Hirntumor|hirneigene Tumor]] bei Erwachsenen. Das Glioblastom weist [[Histologie|feingewebliche]] Ähnlichkeiten mit den [[Gliazelle]]n des Gehirns auf und wird aufgrund der sehr schlechten Prognose nach der [[WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems]] als Grad 4 eingestuft.<ref name="Louis21">{{Literatur |Autor=David N Louis, Arie Perry, Pieter Wesseling, Daniel J Brat, Ian A Cree |Titel=The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary |Sammelwerk=Neuro-Oncology |Band=23 |Nummer=8 |Datum=2021-08-02 |ISSN=1522-8517 |DOI=10.1093/neuonc/noab106 |PMC=8328013 |PMID=34185076 |Seiten=1231–1251 |Online=https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/23/8/1231/6311214 |Abruf=2021-10-06}}</ref> Die Behandlung besteht in operativer Reduktion der Tumormasse, [[Strahlentherapie|Bestrahlung]] und [[Chemotherapie]]. Eine endgültige Heilung kann derzeit nicht erreicht werden. Die [[Median|mittlere]] Überlebenszeit liegt bei wenigen Monaten ohne Behandlung und rund 15 Monaten bei aktuell gängigen Therapiemethoden.<ref>Derek R. Johnson, Brian Patrick O’Neill: ''Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era.'' In: ''[[Journal of Neuro-Oncology]]'', 2011, 107 (2), S. 359–364. [[doi:10.1007/s11060-011-0749-4]]. PMID 22045118.</ref> Manche Erkrankte überleben länger,<ref>D. Krex, B. Klink, C. Hartmann, A. von Deimling, T. Pietsch, M. Simon, M. Sabel, J. P. Steinbach et al.: ''Long-term survival with glioblastoma multiforme''. In: ''Brain'', 130, 2007, (10), S. 2596–2606. [[doi:10.1093/brain/awm204]].</ref> nur wenige jedoch mehrere Jahre. In seltenen Fällen haben Betroffene noch über 20 Jahre gelebt.<ref>S. Fukushima, Y. Narita, Y. Miyakita, M. Ohno, T. Takizawa, Y. Takusagawa, M. Mori, K. Ichimura, H. Tsuda, S. Shibui: ''A case of more than 20 years survival with glioblastoma, and development of cavernous angioma as a delayed complication of radiotherapy.'' In: ''Neuropathology: official journal of the Japanese Society of Neuropathology.'' Band 33, Nummer 5, Oktober 2013, S.&nbsp;576–581, [[doi:10.1111/neup.12022]], PMID 23406431.</ref><ref>F. W. Floeth, K. J. Langen, G. Reifenberger, F. Weber: ''Tumor-free survival of 7 years after gene therapy for recurrent glioblastoma''. In: ''Neurology'', 2003, 61, S.&nbsp;270–271.</ref>
Die Glioblastom-[[Zelllinie]] U87MG war die erste Krebszelllinie, deren [[Genom]] vollständig [[Nukleotidsequenz|sequenziert]] wurde.
Die Glioblastom-[[Zelllinie]] U87MG war die erste Krebszelllinie, deren [[Genom]] vollständig [[Nukleotidsequenz|sequenziert]] wurde.


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== Verbreitung ==
== Verbreitung ==
Glioblastome sind bei Erwachsenen die häufigsten bösartigen hirneigenen Tumoren. Unter den aus dem Hirngewebe entstehenden ([[neuroepithel]]ialen) Tumoren machen sie etwa die Hälfte aller Fälle aus.<ref>CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004–2006 [http://www.cbtrus.org/2010-NPCR-SEER/Table5.pdf Volltext] (PDF; 14&nbsp;kB)</ref> Der [[Tumor]] tritt am häufigsten bei älteren Erwachsenen zwischen dem 55. und 85. Lebensjahr auf. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen (Verhältnis 1,5:1). Daten des amerikanischen Hirntumorregisters zeigen, dass Glioblastome bei Weißen mindestens doppelt so häufig sind wie in der schwarzen Bevölkerung. Im Vergleich zu Erwachsenen sind Glioblastome bei Kindern sehr selten. Die [[Inzidenz (Medizin)|Inzidenz]] wurde in Europa, Nordamerika und Australien mit drei bis sechs Neuerkrankungen pro Jahr auf 100.000 Einwohner ermittelt und ist in Entwicklungsländern geringer.<ref>[[Webster K. Cavenee|W. K. Cavenee]] et al.: ''Glioblastoma'', in: WHO Classification of Tumours. Lyon, IARC Press, 2000.</ref><ref name="cbtrus">[http://www.cbtrus.org/ Amerikanisches Hirntumorregister]</ref><ref name="ohgaki">H. Ohgaki, P. Kleihues: ''Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas.'' J Neuropathol Exp Neurol 2005, 64(6):479-89; PMID 15977639.</ref> Als einziger gesicherter ursächlicher ([[Ätiologie (Medizin)|ätiologischer]]) Umweltfaktor gilt derzeit eine [[Exposition (Medizin)|Exposition]] durch [[ionisierende Strahlung]], beispielsweise durch [[Strahlentherapie]] oder [[Kernwaffenexplosion|Kernwaffenexplosionen]]. Diagnostische Bestrahlungen, beispielsweise [[Schädel-CT|Schädel-CTs]], oder Mobiltelefone erhöhen das Risiko vermutlich nicht.<ref name=":3" />
Glioblastome sind bei Erwachsenen die häufigsten bösartigen hirneigenen Tumoren. Unter den aus dem Hirngewebe entstehenden ([[neuroepithel]]ialen) Tumoren machen sie etwa die Hälfte aller Fälle aus.<ref>CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004–2006 [http://www.cbtrus.org/2010-NPCR-SEER/Table5.pdf Volltext] (PDF; 14&nbsp;kB)</ref> Der [[Tumor]] tritt am häufigsten bei älteren Erwachsenen zwischen dem 55. und 85. Lebensjahr auf. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen (Verhältnis 1,5:1). Daten des amerikanischen Hirntumorregisters zeigen, dass Glioblastome bei Weißen mindestens doppelt so häufig sind wie in der schwarzen Bevölkerung. Im Vergleich zu Erwachsenen sind Glioblastome bei Kindern sehr selten. Die [[Inzidenz (Medizin)|Inzidenz]] wurde in Europa, Nordamerika und Australien mit drei bis sechs Neuerkrankungen pro Jahr auf 100.000 Einwohner ermittelt und ist in Entwicklungsländern geringer.<ref>[[Webster K. Cavenee|W. K. Cavenee]] et al.: ''Glioblastoma'', in: WHO Classification of Tumours. Lyon, IARC Press, 2000.</ref><ref name="cbtrus">[http://www.cbtrus.org/ Amerikanisches Hirntumorregister]</ref><ref name="ohgaki">H. Ohgaki, P. Kleihues: ''Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas.'' J Neuropathol Exp Neurol 2005, 64(6):479-89; PMID 15977639.</ref> Als einziger gesicherter ursächlicher ([[Ätiologie (Medizin)|ätiologischer]]) Umweltfaktor gilt derzeit eine [[Exposition (Medizin)|Exposition]] durch [[ionisierende Strahlung]], beispielsweise durch [[Strahlentherapie]] oder [[Kernwaffenexplosion|Kernwaffenexplosionen]]. Diagnostische Bestrahlungen, beispielsweise [[Schädel-CT|Schädel-CTs]], oder Mobiltelefone erhöhen das Risiko vermutlich nicht.<ref name=":3">{{Literatur |Titel=Central Nervous System Tumours |Hrsg=WHO Classification of Tumours Editorial Board |Nummer= |Auflage=5th ed |Verlag=International Agency for Research on Cancer |Ort=Lyon |Datum=2021 |Sprache=en |Reihe=World Health Organization Classification of Tumours |ISBN=978-92-832-4508-7 |Seiten= |Abruf=}}</ref>


Bei der Mehrzahl der Glioblastome handelt es sich um sporadisch auftretende Fälle ohne Hinweis auf eine Erblichkeit.
Bei der Mehrzahl der Glioblastome handelt es sich um sporadisch auftretende Fälle ohne Hinweis auf eine Erblichkeit.
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== Krankheitsentstehung ==
== Krankheitsentstehung ==
Glioblastome können völlig neu (''[[de novo]]'') oder durch fortschreitende Entdifferenzierung aus weniger bösartigen [[Astrozytom]]en entstehen. Als Ursprungszelle werden einerseits neurale [[Stammzelle|Stammzellen]] in der [[Subventrikuläre Zone|subventrikulären Zone]] vermutet, im [[Mausmodell]] können jedoch auch [[Glioblast|Glioblasten]], [[Astrozyt|Astrozyten]], [[Neuroblast|Neuroblasten]] oder [[Neuronen]] zu Glioblastomen transformiert werden. Welche Zellart tatsächlicher Ursprung ist steht mit Stand 2021 nicht fest. [[Genmutation|Genmutationen]] von [[TERT]], [[Grün fluoreszierendes Protein|EGFP]], [[CCDC26]], [[CDKN2B]], [[PHLDB1]], [[TP53]] und [[RTEL1]] sind mit Glioblastomen assoziiert.<ref name=":3" />
Glioblastome können völlig neu (''[[de novo]]'') oder durch fortschreitende Entdifferenzierung aus weniger bösartigen [[Astrozytom]]en entstehen. Als Ursprungszelle werden einerseits neurale [[Stammzelle|Stammzellen]] in der [[Subventrikuläre Zone|subventrikulären Zone]] vermutet, im [[Mausmodell]] können jedoch auch [[Glioblast|Glioblasten]], [[Astrozyt|Astrozyten]], [[Neuroblast|Neuroblasten]] oder [[Neuronen]] zu Glioblastomen transformiert werden. Welche Zellart tatsächlicher Ursprung ist steht mit Stand 2021 nicht fest. [[Genmutation|Genmutationen]] von [[Telomerase Reverse Transkriptase|TERT]], [[Grün fluoreszierendes Protein|EGFP]], [[CCDC26]], [[CDKN2A]], [[CDKN2B]], [[PHLDB1]], [[TP53]] und [[RTEL1]] sind mit Glioblastomen assoziiert.<ref name=":3" /><ref name=":4">{{Literatur |Autor=Damian Stichel, Azadeh Ebrahimi, David Reuss et al. |Titel=Distribution of EGFR amplification, combined chromosome 7 gain and chromosome 10 loss, and TERT promoter mutation in brain tumors and their potential for the reclassification of IDHwt astrocytoma to glioblastoma |Sammelwerk=Acta Neuropathologica |Band=136 |Nummer=5 |Datum=2018-11 |ISSN=0001-6322 |DOI=10.1007/s00401-018-1905-0 |Seiten=793–803 |Online= |Abruf=}}</ref><ref name=":7">{{Literatur |Autor=Elena Verdugo, Iker Puerto, Miguel Ángel Medina |Titel=An update on the molecular biology of glioblastoma, with clinical implications and progress in its treatment |Sammelwerk=Cancer Communications |Band=42 |Nummer=11 |Datum=2022-11 |ISSN=2523-3548 |DOI=10.1002/cac2.12361 |PMC=9648390 |PMID=36129048 |Seiten=1083–1111 |Online= |Abruf=}}</ref>


Es kommt nicht selten vor, dass therapierte Astrozytome sich im [[Rezidiv]] als Glioblastom manifestieren. Diese sogenannten sekundären Glioblastome treten eher bei jüngeren Patienten auf und haben ein anderes Spektrum genetischer Veränderungen als neuentstandene (siehe [[#Molekularpathologie|Molekularpathologie]]). In einer in der Schweiz durchgeführten epidemiologischen Studie waren primäre Glioblastome im [[Kanton Zürich]] etwa zwanzigmal häufiger als sekundäre.<ref name="ohgaki" />
Es kommt nicht selten vor, dass therapierte Astrozytome sich im [[Rezidiv]] als Glioblastom manifestieren. Diese sogenannten sekundären Glioblastome treten eher bei jüngeren Patienten auf und haben ein anderes Spektrum genetischer Veränderungen als neuentstandene (siehe [[#Molekularpathologie|Molekularpathologie]]). In einer in der Schweiz durchgeführten epidemiologischen Studie waren primäre Glioblastome im [[Kanton Zürich]] etwa zwanzigmal häufiger als sekundäre.<ref name="ohgaki" />
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=== Histologie ===
=== Histologie ===
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Feingeweblich ([[Histologie|histologisch]]) handelt es sich um zelldichte [[astrozyt]]är differenzierte Tumoren, die diffus das umgebende reaktiv veränderte Hirngewebe infiltrieren. Die Tumorzellen sind mit multipolaren feinen Fortsätzen fibrillär-astrozytär differenziert oder weisen mit einem aufgeblähten [[Zytoplasma]] eine gemästet-zellige Differenzierung auf. Auch Riesenzellen mit bizarren Kernen oder kleinzellige Areale mit wenig ausgedehnten [[Zytoplasma|Zellkörpern]] kommen vor. Die Zellkerne sind meist [[chromatin]]<nowiki/>reich und vielgestaltig (polymorph). [[Mitose|Mitotische]] und proliferative Aktivität sind erhöht.
[[Datei:Glioblastoma (3).jpg|mini|240px|Glioblastom (histologisches Präparat mit typischen strichförmigen Nekrosen und palisadenartiger Anordnung pleomorpher Tumorzellen um die Nekrosen) <small>([[Hämatoxylin-Eosin-Färbung]])</small>]]

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Feingeweblich ([[Histologie|histologisch]]) handelt es sich um zelldichte [[astrozyt]]är differenzierte Tumoren, die diffus das umgebende reaktiv veränderte Hirngewebe infiltrieren. Die Tumorzellen sind mit multipolaren feinen Fortsätzen fibrillär-astrozytär differenziert oder weisen mit einem aufgeblähten [[Zytoplasma]] eine gemästet-zellige Differenzierung auf. Auch Riesenzellen mit bizarren Kernen oder kleinzellige Areale mit wenig ausgedehnten [[Zytoplasma|Zellkörpern]] kommen vor. Die Zellkerne sind meist [[chromatin]]<nowiki/>reich und vielgestaltig (polymorph). [[Mitose|Mitotische]] und proliferative Aktivität sind erhöht. Häufig sind auch


Histologische diagnostische Kriterien sind mikrovaskuläre Proliferation, also das Wachstum von Blutgefäßen, und Nekrosen, welche häufig von Zellen palisadenartig umgeben sind.<ref name=":3" />
Histologische diagnostische Kriterien sind mikrovaskuläre Proliferation, also das Wachstum von Blutgefäßen, und Nekrosen, welche häufig von Zellen palisadenartig umgeben sind.<ref name=":3" />

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=== Varianten ===
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Bei [[Gliosarkom]]en handelt es sich um Glioblastome, die neben den oben beschriebenen astrozytären Tumoranteilen auch bindegewebsreiche [[sarkom]]atöse Abschnitte mit spindelzelligen Tumorzellen aufweisen. Ein [[Epitheloides Glioblastom]] weist große [[Epitheloidzelle]]n mit reichlich [[Eosinophilie|eosinophilem]] [[Zytoplasma]] auf. Als [[Riesenzellglioblastom]]e werden Glioblastome mit einer ausgeprägten riesenzelligen Komponente bezeichnet. Ebenfalls abzugrenzen sind Glioblastome mit [[Oligodendrogliom|oligodendroglialer]] Komponente, die möglicherweise eine etwas günstigere Prognose haben.<ref name="PMID16957578">T. Homma, T. Fukushima u.&nbsp;a.: ''Correlation among pathology, genotype, and patient outcomes in glioblastoma.'' In: ''[[Journal of Neuropathology & Experimental Neurology]]'', Band 65, Nummer 9, September 2006, S.&nbsp;846–854. [[doi:10.1097/01.jnen.0000235118.75182.94]]. PMID 16957578.</ref>


=== Immunhistochemie ===
=== Immunhistochemie ===
[[Datei:Glioblastoma GFAP.jpg|mini|Immunhistochemische Färbung der Tumorzellen für [[GFAP]]]]
[[Datei:Glioblastoma (3).jpg|mini|240px|Glioblastom (histologisches Präparat mit typischen strichförmigen Nekrosen und palisadenartiger Anordnung pleomorpher Tumorzellen um die Nekrosen) <small>([[Hämatoxylin-Eosin-Färbung]])</small>]][[Datei:Glioblastoma GFAP.jpg|mini|Immunhistochemische Färbung der Tumorzellen für [[GFAP]]]]

[[Immunhistochemie|Immunhistochemisch]] findet sich zwischen den Tumoren und auch innerhalb eines Tumors ein vielgestaltiges Bild. Häufig ist das [[Saures Gliafaserprotein|saure Gliafaserprotein]] (GFAP), [[S-100-Proteine|S-100]], [[EGF-Rezeptor|EGFR]] und der Gliommarker [[OLIG2]] nachweisbar. Der Zellteilungsmarker [[Ki-67]] kann in über der Hälfte der Zellen exprimiert sein.<ref name=":3" /><ref name=":4" />

[[Datei:Glioblastoma P53.jpg|mini|Immunhistochemische Färbung für [[p53]]. Ansammlung von (defektem) p53-Protein in den Tumorzellkernen eines sekundären Glioblastoms mit Mutation des TP53 Gens. Die Kerne mitbetroffener Blutgefäßwandzellen sind ungefärbt.]]

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=== Genetik ===
Tumorzellen eines Glioblastom weisen häufig [[Copy number variation|Kopienzahlveränderungen]] auf, meist handelt es sich hierbei um Zugewinne auf oder zusätzliche Kopien von [[Chromosom 7 (Mensch)|Chromosom 7]] und Verluste auf oder Verlust von [[Chromosom 10 (Mensch)|Chromosom 10]] (+7/-10). Auf Chromosom 7 finden sich unter anderem EGFR, auf Chromosom 10 beispielsweise [[PTEN]] und der [[O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase|MGMT]]-[[Promotor (Genetik)|Promotor]]. Neben zahlreichen [[Genmutation]]en finden sich seltener auch auch Genfusionen, vor allem des EGFR-Gens.<ref name=":3" /><ref name=":4" />

Die [[Telomerase Reverse Transkriptase]] (TERT) ist für die Erhaltung der [[Telomere]] und damit die Stabilität der Chromosomen veranwortlich. Mutationen des Promotors liegen bei den meisten Glioblastomen vor.<ref name=":3" /><ref>{{Literatur |Autor=Nathalie Olympios, Vianney Gilard, Florent Marguet et al. |Titel=TERT Promoter Alterations in Glioblastoma: A Systematic Review |Sammelwerk=Cancers |Band=13 |Nummer=5 |Datum=2021-01 |ISSN=2072-6694 |DOI=10.3390/cancers13051147 |PMC=7962450 |PMID=33800183 |Seiten=1147 |Online= |Abruf=}}</ref>

Das [[Retinoblastom-Protein]] auf [[Chromosom 13 (Mensch)|Chromosom 13]] ist ein [[Tumorsuppressorgen]], reguliert also das Zellteilung. Durch Verlust von [[CDKN2A]], CDKN2B oder [[RB1]] oder Amplifikation von [[CDK4]] kann diese Hemmung gestört werden und ein unkontrolliertes Zellwachstum auftreten. Gleichzeitig kann durch Veränderungen bei [[TP53]] ([[Chromosom 17]]), PTEN, [[MDM2]], [[MDM4]] oder CDKN2A die [[Apoptose|Apoptoserate]] gesenkt werden.<ref name=":3" /><ref name=":7" />

Der Transkriptionsregulator [[ATRX]] ist in etwa drei Viertel der Fälle erhalten. Rezidive sind mit einer höheren Gesamtzahl von Mutationen und TP53-Mutationen assoziiert, vorrangig verursacht durch Mutation oder Verlust von [[DNA-Mismatch-Reparaturproteine|DNA-Mismatch-Reparaturproteinen]].<ref name=":3" /><ref>{{Literatur |Autor=David E. Reuss, Annekathrin Kratz, Felix Sahm et al. |Titel=Adult IDH wild type astrocytomas biologically and clinically resolve into other tumor entities |Sammelwerk=Acta Neuropathologica |Band=130 |Nummer=3 |Datum=2015-09 |ISSN=0001-6322 |DOI=10.1007/s00401-015-1454-8 |Seiten=407–417 |Online= |Abruf=}}</ref><ref name=":8">{{Literatur |Autor=Huy Gia Vuong, Ian F. Dunn |Titel=Primary versus secondary gliosarcoma: a systematic review and meta-analysis |Sammelwerk=Journal of Neuro-Oncology |Band=159 |Nummer=1 |Datum=2022-08 |ISSN=0167-594X |DOI=10.1007/s11060-022-04057-w |Seiten=195–200 |Online=https://link.springer.com/10.1007/s11060-022-04057-w |Abruf=2023-12-11}}</ref>

=== Epigenetik ===
[[O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase]] repariert alkylierte DNA und schützt den Körper damit vor der Entstehung von Tumoren. In knapp der Hälfte der Glioblastome ist durch die [[Methylierung|Hypermethylierung]] des MGMT-Promotors das Enzym weitesgehend [[Gen-Silencing|inaktiv]]. Da beim Glioblastom eingesetzte Zytostatika jedoch vorwiegend über [[Alkylanzien|DNA-Alkylierung]] wirken sind seine Mutation oder Verlust mit deutlich besseren Ansprechen auf Chemotherapien assoziiert.<ref name=":3" /><ref name=":5">{{Literatur |Autor=Olga Gusyatiner, Monika E. Hegi |Titel=Glioma epigenetics: From subclassification to novel treatment options |Sammelwerk=Seminars in Cancer Biology |Band=51 |Datum=2018-08 |DOI=10.1016/j.semcancer.2017.11.010 |Seiten=50–58 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1044579X17302584 |Abruf=2023-12-11}}</ref><ref name=":6">{{Literatur |Autor=Md. Sahab Uddin, Abdullah Al Mamun, Badrah S. Alghamdi, Devesh Tewari, Philippe Jeandet, Md. Shahid Sarwar, Ghulam Md. Ashraf |Titel=Epigenetics of glioblastoma multiforme: From molecular mechanisms to therapeutic approaches |Sammelwerk=Seminars in Cancer Biology |Band=83 |Datum=2022-08 |DOI=10.1016/j.semcancer.2020.12.015 |Seiten=100–120 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1044579X20302753 |Abruf=2023-12-11}}</ref>

Von den über 500 assoziierten [[Histonmodifikation|Histonmodifikationen]] sind nur wenige genauer erforscht.<ref name=":3" /><ref name=":5" /><ref name=":6" />

=== Diagnostische Kriterien ===
Diagnostische Hauptkriterien sind ein diffuses, astrozytäres Gliom mit IDH- und H3-Wildtyp, sowie zumindest ein Nebenkriterium (mikrovaskuläre Proliferation, Nekrosen, TERT-Promoter-Mutation, EGFR-[[Amplifikation (Genetik)|Gen-Amplifikation]] oder Kopienzahlveränderungen vom +7/-10-Typ).


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[[Per definitionem]] liegen die [[Isocitrat-Dehydrogenase]] (IDH) und [[Histon H3]] als [[Wildtyp]] vor, sind also nicht mutiert. Früher als Glioblastom klassifizierte Tumoren mit solchen Mutationen werden seit 2021 als „[[Astrozytom|Astrozytom, IDH-mutiert, WHO-Grad 4]]“ <ref name=":1">{{AWMF|https://register.awmf.org/assets/guidelines/030-099l_S2k_Gliome_2021-07-verlaengert.pdf|Gliome|S2k|[[Deutsche Gesellschaft für Neurologie]]|01.02.2021, inhaltlich überprüft am 31.10.2023}}</ref>{{Rp|46}} beziehungsweise als „[[Diffuses Mittelliniengliom, H3 K27-alteriert]]“ bezeichnet.<ref name=":3" />
[[Immunhistochemie|Immunhistochemisch]] ist in den Tumorzellen – wie in denen anderer glialer Hirntumoren – das [[Saures Gliafaserprotein|saure Gliafaserprotein]] (''glial fibrillary acidic protein'', [[GFAP]]) nachweisbar, was in den meisten Fällen die Abgrenzung gegenüber [[Hirnmetastase]]n erlaubt.<ref name="PMID6243508">M. E. Velasco, D. Dahl u.&nbsp;a.: ''Immunohistochemical localization of glial fibrillary acidic protein in human glial neoplasms.'' In: ''[[Cancer (Zeitschrift)|Cancer]].'' Band 45, Nummer 3, Februar 1980, S.&nbsp;484–494, {{ISSN|0008-543X}}. PMID 6243508.</ref>


=== Molekularpathologie ===
== Subtypen ==
Die WHO unterscheidet drei Subtypen, die durch [[Metaplasie|metaplastische]] Umwandlung entstehen.<ref name=":3" />


=== Gliosarkom ===
[[Datei:Glioblastoma P53.jpg|mini|Immunhistochemische Färbung für [[p53]]. Ansammlung von (defektem) p53-Protein in den Tumorzellkernen eines sekundären Glioblastoms mit Mutation des TP53 Gens. Die Kerne mitbetroffener Blutgefäßwandzellen sind ungefärbt.]]Auf genetischer Ebene weisen Tumorzellen eines Glioblastom häufig [[Copy number variation|Kopienzahlveränderungen]] auf, meist handelt es sich hierbei um Zugewinne auf Chromosom 7 und Verluste auf Chromosom 10. Neben zahlreichen [[Genmutation]]en finden sich in einem Drittel der Tumoren auch Genfusionen. Zusätzlich zeigen Glioblastome ein eigenständiges [[DNA-Methylierung|epigenetisches Profil]]. Während das epigenetische Muster beim Glioblastom relativ konstant bleibt, sind Genveränderungen im Laufe des Tumorwachstums sehr variabel.
Bei [[Gliosarkom|Gliosarkomen]] handelt es sich um Glioblastome, die neben den oben beschriebenen astrozytären Tumoranteilen auch bindegewebsreiche [[Sarkom|sarkomatöse]] Abschnitte mit [[Fusiforme Zelle|spindelzelligen]] oder andersartig differenzierten Tumorzellen aufweisen. Sie können primär entstehen oder sich aus Glioblastomen, [[Ependymom|Ependymomen]] oder [[Oligodendrogliom|Oligodendrogliomen]] entwickeln und machen zwei bis fünf Prozent aller Glioblastome aus. Im Gegensatz zu Gliazellen exprimieren sie viel [[Reticulin]], jedoch kein GFAP. Wie andere Glioblastome zeigen sie häufig TP53 und CDKN2A Veränderungen, jedoch nur selten EGFR-Amplifikation oder PTEN-Mutationen. Gliosarkome neigen eher zu Fernmetastasierungen und weisen eine schlechtere Prognose auf.<ref name=":3" /><ref name=":8" />


=== Epitheloides Glioblastom ===
Die Genverluste ([[Deletion]]en), die das Glioblastom ausmachen, betreffen in den meisten Fällen das [[Tumorsuppressoren|Tumorsuppressor]]-Gen [[P53|TP53]] ([[Chromosom 17 (Mensch)|Chromosom 17]]), das Retinoblastom-Suppressorgen [[RB1|RB-1]] ([[Chromosom 13 (Mensch)|Chromosom 13]]) und Deletionen des [[Chromosom 22 (Mensch)|Chromosoms 22]] sowie den Komplettverlust des langen Arms von [[Chromosom 10 (Mensch)|Chromosom 10]]. Diese genetischen Schäden liegen häufig kombiniert vor. Bei neu entstandenen primären Glioblastomen, die überwiegend bei älteren Patienten auftreten, treten häufiger Verluste des [[PTEN]]-Gens oder eine Amplifikation des [[EGF-Rezeptor|EGFR]]<nowiki>-Gens</nowiki> auf.<ref name="PMID15466178">H. Ohgaki, P. Dessen u.&nbsp;a.: ''Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study.'' In: ''[[Cancer Research]].'' Band 64, Nummer 19, Oktober 2004, S.&nbsp;6892–6899. [[doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1337]]. PMID 15466178.</ref> Bei den überwiegend im mittleren Lebensalter auftretenden sekundären Glioblastomen, welche durch eine schrittweise Fortentwicklung (Progression) aus weniger bösartigen (weniger malignen) Astrozytomen entstandenen sind, liegen häufig [[Mutation]]en des ''[[P53|TP53]]''-Gens vor.<ref name="PMID1349850">A. von Deimling, R. H. Eibl, H. Ohgaki u.&nbsp;a.: ''p53 mutations are associated with 17p allelic loss in grade II and grade III astrocytoma.'' In: ''[[Cancer Research]].'' Band 52, Nummer 10, May 1992, S.&nbsp;2987–2990. PMID 1349850.</ref>
Ein [[Epitheloides Glioblastom]] weist große [[Epitheloidzelle|Epitheloidzellen]] mit reichlich [[Eosinophilie|eosinophilem]] [[Zytoplasma]] auf. Im Gegensatz zu anderen Subtypen finden sich in etwa der Hälfte der Fälle [[BRAF]]-Mutationen.<ref name="PMID16957578" />


=== Riesenzellglioblastom ===
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Die [[Isocitrat-Dehydrogenase]] (IDH) liegt als [[Wildtyp]] vor, ist also nicht mutiert. Früher als Glioblastom klassifizierte Tumoren mit IDH-Mutation werden seit 2021 als „[[Astrozytom]], IDH-mutiert, WHO-Grad 4“ bezeichnet.<ref name=":3">{{Literatur |Titel=Central Nervous System Tumours |Hrsg=WHO Classification of Tumours Editorial Board |Nummer= |Auflage=5th ed |Verlag=International Agency for Research on Cancer |Ort=Lyon |Datum=2021 |Sprache=en |Reihe=World Health Organization Classification of Tumours |ISBN=978-92-832-4508-7 |Seiten= |Abruf=}}</ref>{{Rp|19 ff.}}<ref name=":1">{{AWMF|https://register.awmf.org/assets/guidelines/030-099l_S2k_Gliome_2021-07-verlaengert.pdf|Gliome|S2k|[[Deutsche Gesellschaft für Neurologie]]|01.02.2021, inhaltlich überprüft am 31.10.2023}}</ref>{{Rp|46}}
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Als [[Riesenzellglioblastom|Riesenzellglioblastome]] werden Glioblastome mit einer ausgeprägten riesenzelligen Komponente bezeichnet. Riesenzellglioblastome sind mit einer verstärkten Expression von p53 assoziiert.<ref name=":3" /><ref name="PMID16957578">T. Homma, T. Fukushima u.&nbsp;a.: ''Correlation among pathology, genotype, and patient outcomes in glioblastoma.'' In: ''[[Journal of Neuropathology & Experimental Neurology]]'', Band 65, Nummer 9, September 2006, S.&nbsp;846–854. [[doi:10.1097/01.jnen.0000235118.75182.94]]. PMID 16957578.</ref>


== Behandlung ==
== Behandlung ==
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Die etabliertesten [[Zytostatikum|Zytostatika]] in der Behandlung des Glioblastoms sind [[Alkylanzien]],<ref name=":1" /><ref name=":0">{{Literatur |Autor=Theresa A Lawrie, Catherine McBain, Ewelina Rogozińska et al. |Titel=Treatment options for recurrent glioblastoma: a network meta-analysis |Sammelwerk=Cochrane Database of Systematic Reviews |Datum=2020-04-13 |DOI=10.1002/14651858.CD013579 |PMC=7153579 |Online=http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD013579 |Abruf=2023-12-05}}</ref> welche die [[DNA-Replikation]] stören und so insbesondere das Wachtstum sich schnell vermehrender Tumorzellen hemmen. Die Kombination aus Bestrahlung und [[Temozolomid]] ist die Standard-[[Radiochemotherapie]]. Während der Akutphase wird das Medikament täglich genommen, während der anschließenden etwa halbjährlichen Erhaltungstherapie alle vier Wochen an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Eine Therapie mit höheren Dosen oder längerer Erhaltungstherapie bringt keinen Überlebensvorteil. Dosislimitierende Nebenwirkung ist meist die [[Knochenmarkshemmung]] mit verringerter Zahl an [[Blutplättchen]].<ref name=":1" />
Die etabliertesten [[Zytostatikum|Zytostatika]] in der Behandlung des Glioblastoms sind [[Alkylanzien]],<ref name=":1" /><ref name=":0">{{Literatur |Autor=Theresa A Lawrie, Catherine McBain, Ewelina Rogozińska et al. |Titel=Treatment options for recurrent glioblastoma: a network meta-analysis |Sammelwerk=Cochrane Database of Systematic Reviews |Datum=2020-04-13 |DOI=10.1002/14651858.CD013579 |PMC=7153579 |Online=http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD013579 |Abruf=2023-12-05}}</ref> welche die [[DNA-Replikation]] stören und so insbesondere das Wachtstum sich schnell vermehrender Tumorzellen hemmen. Die Kombination aus Bestrahlung und [[Temozolomid]] ist die Standard-[[Radiochemotherapie]]. Während der Akutphase wird das Medikament täglich genommen, während der anschließenden etwa halbjährlichen Erhaltungstherapie alle vier Wochen an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Eine Therapie mit höheren Dosen oder längerer Erhaltungstherapie bringt keinen Überlebensvorteil. Dosislimitierende Nebenwirkung ist meist die [[Knochenmarkshemmung]] mit verringerter Zahl an [[Blutplättchen]].<ref name=":1" />


Insbesondere Patienten mit Nachweis [[Epigenetik|epigenetischer]] Veränderungen ([[Methylierung|Hypermethylierung]]) des [[Promotor (Genetik)|Promotors]] des DNS-Reparaturenzyms [[O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase]] (MGMT) profitieren von einer Chemotherapie mit einem [[Zytostatikum]].<ref name="PMID157580092">R. Stupp, W. P. Mason u.&nbsp;a.: ''Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.'' In: ''[[The New England journal of medicine]].'' Band 352, Nummer 10, März 2005, S.&nbsp;987–996. [[doi:10.1056/NEJMoa043330]]. PMID 15758009.</ref> Ob Temozolomid bei fehlender MGMT-Promoter-Methylierung einen Überlebensvorteil bringt ist umstritten, der Einsatz wird im Einzelfall abgewägt. Zur Bewertung der Kombinationstherapie aus Temozolomid und dem [[Nitrosoharnstoffe|Nitrosoharnstoff]] [[Lomustin]] (CCNU) bei Glioblastomen mit MGMT-Promoter-Methylierung gibt es unzureichende Daten.<ref name=":1" /><ref name=":2" />
Insbesondere Patienten mit Nachweis MGMT-Promoter-Hypermethylierung profitieren von einer Chemotherapie mit einem [[Zytostatikum]].<ref name="PMID157580092">R. Stupp, W. P. Mason u.&nbsp;a.: ''Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.'' In: ''[[The New England journal of medicine]].'' Band 352, Nummer 10, März 2005, S.&nbsp;987–996. [[doi:10.1056/NEJMoa043330]]. PMID 15758009.</ref> Ob Temozolomid ohne diese epigenetische Veränderung einen Überlebensvorteil bringt ist umstritten, der Einsatz wird im Einzelfall abgewägt. Zur Bewertung der Kombinationstherapie aus Temozolomid und dem [[Nitrosoharnstoffe|Nitrosoharnstoff]] [[Lomustin]] (CCNU) bei Glioblastomen mit MGMT-Promoter-Methylierung gibt es unzureichende Daten.<ref name=":1" /><ref name=":2" />


Selten wird eine lokale Chemotherapie mit dem Nitrosoharnstoff [[Carmustin]] mittels Polymerimplantat im Tumor durchgeführt. Der Überlebensvorteil ist gering.<ref name=":1" /><ref name=":2" />
Selten wird eine lokale Chemotherapie mit dem Nitrosoharnstoff [[Carmustin]] mittels Polymerimplantat im Tumor durchgeführt. Der Überlebensvorteil ist gering.<ref name=":1" /><ref name=":2" />

Version vom 11. Dezember 2023, 17:21 Uhr

Klassifikation nach ICD-10
C71 Bösartige Neubildung des Gehirns
C71.0 Zerebrum, ausgenommen Hirnlappen und Ventrikel
C71.1 Frontallappen
C71.2 Temporallappen
C71.3 Parietallappen
C71.4 Okzipitallappen
C71.5 Hirnventrikel
C71.6 Zerebellum
C71.7 Hirnstamm
C71.8 Gehirn, mehrere Teilbereiche überlappend
C71.9 Gehirn, nicht näher bezeichnet
ICD-10 online (WHO-Version 2019)
MRT mit Kontrastmittel eines Glioblastoms bei einem 15 Jahre alten Jungen; deutlich ist in der coronalen Schnittführung der raumfordernde Effekt an der Verlagerung der Mittellinie (Falx cerebri) erkennbar.

Das Glioblastom, IDH-Wildtyp (früher Glioblastoma multiforme) ist der häufigste bösartige hirneigene Tumor bei Erwachsenen. Das Glioblastom weist feingewebliche Ähnlichkeiten mit den Gliazellen des Gehirns auf und wird aufgrund der sehr schlechten Prognose nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems als Grad 4 eingestuft.[1] Die Behandlung besteht in operativer Reduktion der Tumormasse, Bestrahlung und Chemotherapie. Eine endgültige Heilung kann derzeit nicht erreicht werden. Die mittlere Überlebenszeit liegt bei wenigen Monaten ohne Behandlung und rund 15 Monaten bei aktuell gängigen Therapiemethoden.[2] Manche Erkrankte überleben länger,[3] nur wenige jedoch mehrere Jahre. In seltenen Fällen haben Betroffene noch über 20 Jahre gelebt.[4][5] Die Glioblastom-Zelllinie U87MG war die erste Krebszelllinie, deren Genom vollständig sequenziert wurde.

Historisches

Der Begriff Glioblastoma multiforme wurde 1926 von Percival Bailey und Harvey Cushing geprägt. Die Begriffsbildung basierte auf der Vorstellung, dass sich der Tumor aus primitiven Vorstufen von Gliazellen (Glioblasten) entwickelt, sowie der Beobachtung, dass das Erscheinungsbild mit Nekrosen, Einblutungen und Zysten sehr variabel (multiform) sein kann.[6] Der von dem Pathologen Frank Burr Mallory bereits 1914 verwendete Begriff Spongioblastoma multiforme konnte sich nicht durchsetzen.[7] Mit der fünften Edition der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems wurde der Tumor von Glioblastoma multiforme in Glioblastom umbenannt.[1]

Verbreitung

Glioblastome sind bei Erwachsenen die häufigsten bösartigen hirneigenen Tumoren. Unter den aus dem Hirngewebe entstehenden (neuroepithelialen) Tumoren machen sie etwa die Hälfte aller Fälle aus.[8] Der Tumor tritt am häufigsten bei älteren Erwachsenen zwischen dem 55. und 85. Lebensjahr auf. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen (Verhältnis 1,5:1). Daten des amerikanischen Hirntumorregisters zeigen, dass Glioblastome bei Weißen mindestens doppelt so häufig sind wie in der schwarzen Bevölkerung. Im Vergleich zu Erwachsenen sind Glioblastome bei Kindern sehr selten. Die Inzidenz wurde in Europa, Nordamerika und Australien mit drei bis sechs Neuerkrankungen pro Jahr auf 100.000 Einwohner ermittelt und ist in Entwicklungsländern geringer.[9][10][11] Als einziger gesicherter ursächlicher (ätiologischer) Umweltfaktor gilt derzeit eine Exposition durch ionisierende Strahlung, beispielsweise durch Strahlentherapie oder Kernwaffenexplosionen. Diagnostische Bestrahlungen, beispielsweise Schädel-CTs, oder Mobiltelefone erhöhen das Risiko vermutlich nicht.[12]

Bei der Mehrzahl der Glioblastome handelt es sich um sporadisch auftretende Fälle ohne Hinweis auf eine Erblichkeit. Bei bestimmten seltenen erblichen Erkrankungen, unter anderem bei dem Li-Fraumeni-Syndrom oder dem Turcot-Syndrom, können Glioblastome jedoch in Familien gehäuft auftreten.[12]

Krankheitsentstehung

Glioblastome können völlig neu (de novo) oder durch fortschreitende Entdifferenzierung aus weniger bösartigen Astrozytomen entstehen. Als Ursprungszelle werden einerseits neurale Stammzellen in der subventrikulären Zone vermutet, im Mausmodell können jedoch auch Glioblasten, Astrozyten, Neuroblasten oder Neuronen zu Glioblastomen transformiert werden. Welche Zellart tatsächlicher Ursprung ist steht mit Stand 2021 nicht fest. Genmutationen von TERT, EGFP, CCDC26, CDKN2A, CDKN2B, PHLDB1, TP53 und RTEL1 sind mit Glioblastomen assoziiert.[12][13][14]

Es kommt nicht selten vor, dass therapierte Astrozytome sich im Rezidiv als Glioblastom manifestieren. Diese sogenannten sekundären Glioblastome treten eher bei jüngeren Patienten auf und haben ein anderes Spektrum genetischer Veränderungen als neuentstandene (siehe Molekularpathologie). In einer in der Schweiz durchgeführten epidemiologischen Studie waren primäre Glioblastome im Kanton Zürich etwa zwanzigmal häufiger als sekundäre.[11]

Lokalisation und Wachstum

Schmetterlingsgliom

Das Glioblastom geht von der weißen Substanz aus. Die mit Abstand häufigste Lokalisation ist das Großhirn, wo es in allen Hirnlappen entstehen kann, aber den Frontal- und den Temporallappen bevorzugt. Im Bereich von Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark sind Glioblastome selten.

Glioblastome wachsen diffus infiltrierend vor allem entlang von Nervenbahnen, aber auch in der Großhirnrinde und der grauen Substanz. Über ein Wachstum entlang von Nerven, Blutgefäßen, der Pia Mater und seltener durch den Liquor kann sich der Tumor über weite Strecken ausbreiten. Diese vereinzelten Mikrometastasen sind nicht alle bildgebend darstellbar und liegen so tief in gesundem Gewebe, dass sie nicht operativ entfernt werden können. Bei ansonsten therapeutisch kontrolliertem Tumor ist eine Metastasierung in den Hirnstamm häufig todesursächlich. Eine Bildung von Fernmetastasen außerhalb des Gehirns ist selten.[12]

Oft wachsen hemisphärielle Glioblastome über den Balken auf die andere Seite hinüber. Solche Tumoren werden als „Schmetterlingsgliome“ bezeichnet. Bei einer großflächigen Durchwachsung des Gehirns spricht man von einer Gliomatosis cerebri.[12]

Klinische Erscheinungen

Wegen des raschen Wachstums entwickeln sich die Beschwerden meistens rasch innerhalb weniger Wochen bis Monate. Erste Symptome können anhaltende und ungewohnte Kopfschmerzen, aber auch neu auftretende epileptische Anfälle sein. Fokale neurologische Ausfälle wie Lähmungen, Aphasien und Sehstörungen können lokalisationsabhängig hinzukommen. Schließlich sind es oft auffällige Persönlichkeitsveränderungen, Apathie oder psychomotorische Verlangsamung, die den Patienten zum Arzt führen. Hirndruckzeichen wie Stauungspapille, Erbrechen, Somnolenz und Koma treten spät auf und sind prognostisch ungünstig.

Untersuchungsmethoden

Die Diagnose wird zunächst durch bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gestützt. In der CT-Bildgebung mit Kontrastmittel erscheint das Glioblastom unregelmäßig geformt mit randständig starker Kontrastmittelaufnahme (ringförmiges Enhancement). Bei kleineren Tumoren ist dieses ringförmig konfiguriert, bei größeren bildet es eine girlandenartige Formation aus. In der Umgebung des Tumors bildet sich typischerweise ein erhebliches Ödem aus. Der MRT-Befund ist recht typisch: die soliden Anteile des Glioblastoms reichern Kontrastmittel stark an, dagegen heben sich die Aussparungen durch zystische Anteile und die Blutungen ab. Letztendlich wird die Diagnose am Tumorgewebe, das bei einer stereotaktischen Hirnbiopsie oder Tumorresektion gewonnen wurde, neuropathologisch bestätigt. Im Einzelfall werden Supplementäruntersuchungen wie Elektroenzephalografie und Lumbalpunktion durchgeführt, die der Einschätzung der Anfallsneigung bzw. der differentialdiagnostischen Abgrenzung gegen Hirnabszesse oder Lymphome dienen.

Pathologie

Glioblastom (Makroskopisches Präparat). Koronare Schnittfläche eines formalinfixierten Gehirns. Der Tumor stellt sich als grau-roter, teils nekrotischer Bereich des linken Schläfen- und Frontallappens dar. Der Tumor hat sich außerdem in den Balken ausgebreitet (Bildmitte, dunkelgrauer Bereich).

Das Glioblastom ist durch seine inhomogene und vielfältige (daher: multiforme) Erscheinung gekennzeichnet: die Tumorschnittfläche weist häufig rötliche Einblutungen und gelbliche Gewebsuntergänge (Nekrosen) auf.

Histologie

Feingeweblich (histologisch) handelt es sich um zelldichte astrozytär differenzierte Tumoren, die diffus das umgebende reaktiv veränderte Hirngewebe infiltrieren. Die Tumorzellen sind mit multipolaren feinen Fortsätzen fibrillär-astrozytär differenziert oder weisen mit einem aufgeblähten Zytoplasma eine gemästet-zellige Differenzierung auf. Auch Riesenzellen mit bizarren Kernen oder kleinzellige Areale mit wenig ausgedehnten Zellkörpern kommen vor. Die Zellkerne sind meist chromatinreich und vielgestaltig (polymorph). Mitotische und proliferative Aktivität sind erhöht.

Histologische diagnostische Kriterien sind mikrovaskuläre Proliferation, also das Wachstum von Blutgefäßen, und Nekrosen, welche häufig von Zellen palisadenartig umgeben sind.[12]

Immunhistochemie

Glioblastom (histologisches Präparat mit typischen strichförmigen Nekrosen und palisadenartiger Anordnung pleomorpher Tumorzellen um die Nekrosen) (Hämatoxylin-Eosin-Färbung)
Immunhistochemische Färbung der Tumorzellen für GFAP

Immunhistochemisch findet sich zwischen den Tumoren und auch innerhalb eines Tumors ein vielgestaltiges Bild. Häufig ist das saure Gliafaserprotein (GFAP), S-100, EGFR und der Gliommarker OLIG2 nachweisbar. Der Zellteilungsmarker Ki-67 kann in über der Hälfte der Zellen exprimiert sein.[12][13]

Immunhistochemische Färbung für p53. Ansammlung von (defektem) p53-Protein in den Tumorzellkernen eines sekundären Glioblastoms mit Mutation des TP53 Gens. Die Kerne mitbetroffener Blutgefäßwandzellen sind ungefärbt.

Genetik

Tumorzellen eines Glioblastom weisen häufig Kopienzahlveränderungen auf, meist handelt es sich hierbei um Zugewinne auf oder zusätzliche Kopien von Chromosom 7 und Verluste auf oder Verlust von Chromosom 10 (+7/-10). Auf Chromosom 7 finden sich unter anderem EGFR, auf Chromosom 10 beispielsweise PTEN und der MGMT-Promotor. Neben zahlreichen Genmutationen finden sich seltener auch auch Genfusionen, vor allem des EGFR-Gens.[12][13]

Die Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) ist für die Erhaltung der Telomere und damit die Stabilität der Chromosomen veranwortlich. Mutationen des Promotors liegen bei den meisten Glioblastomen vor.[12][15]

Das Retinoblastom-Protein auf Chromosom 13 ist ein Tumorsuppressorgen, reguliert also das Zellteilung. Durch Verlust von CDKN2A, CDKN2B oder RB1 oder Amplifikation von CDK4 kann diese Hemmung gestört werden und ein unkontrolliertes Zellwachstum auftreten. Gleichzeitig kann durch Veränderungen bei TP53 (Chromosom 17), PTEN, MDM2, MDM4 oder CDKN2A die Apoptoserate gesenkt werden.[12][14]

Der Transkriptionsregulator ATRX ist in etwa drei Viertel der Fälle erhalten. Rezidive sind mit einer höheren Gesamtzahl von Mutationen und TP53-Mutationen assoziiert, vorrangig verursacht durch Mutation oder Verlust von DNA-Mismatch-Reparaturproteinen.[12][16][17]

Epigenetik

O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase repariert alkylierte DNA und schützt den Körper damit vor der Entstehung von Tumoren. In knapp der Hälfte der Glioblastome ist durch die Hypermethylierung des MGMT-Promotors das Enzym weitesgehend inaktiv. Da beim Glioblastom eingesetzte Zytostatika jedoch vorwiegend über DNA-Alkylierung wirken sind seine Mutation oder Verlust mit deutlich besseren Ansprechen auf Chemotherapien assoziiert.[12][18][19]

Von den über 500 assoziierten Histonmodifikationen sind nur wenige genauer erforscht.[12][18][19]

Diagnostische Kriterien

Diagnostische Hauptkriterien sind ein diffuses, astrozytäres Gliom mit IDH- und H3-Wildtyp, sowie zumindest ein Nebenkriterium (mikrovaskuläre Proliferation, Nekrosen, TERT-Promoter-Mutation, EGFR-Gen-Amplifikation oder Kopienzahlveränderungen vom +7/-10-Typ).

Per definitionem liegen die Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) und Histon H3 als Wildtyp vor, sind also nicht mutiert. Früher als Glioblastom klassifizierte Tumoren mit solchen Mutationen werden seit 2021 als „Astrozytom, IDH-mutiert, WHO-Grad 4“ [20]:46 beziehungsweise als „Diffuses Mittelliniengliom, H3 K27-alteriert“ bezeichnet.[12]

Subtypen

Die WHO unterscheidet drei Subtypen, die durch metaplastische Umwandlung entstehen.[12]

Gliosarkom

Bei Gliosarkomen handelt es sich um Glioblastome, die neben den oben beschriebenen astrozytären Tumoranteilen auch bindegewebsreiche sarkomatöse Abschnitte mit spindelzelligen oder andersartig differenzierten Tumorzellen aufweisen. Sie können primär entstehen oder sich aus Glioblastomen, Ependymomen oder Oligodendrogliomen entwickeln und machen zwei bis fünf Prozent aller Glioblastome aus. Im Gegensatz zu Gliazellen exprimieren sie viel Reticulin, jedoch kein GFAP. Wie andere Glioblastome zeigen sie häufig TP53 und CDKN2A Veränderungen, jedoch nur selten EGFR-Amplifikation oder PTEN-Mutationen. Gliosarkome neigen eher zu Fernmetastasierungen und weisen eine schlechtere Prognose auf.[12][17]

Epitheloides Glioblastom

Ein Epitheloides Glioblastom weist große Epitheloidzellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma auf. Im Gegensatz zu anderen Subtypen finden sich in etwa der Hälfte der Fälle BRAF-Mutationen.[21]

Riesenzellglioblastom

Als Riesenzellglioblastome werden Glioblastome mit einer ausgeprägten riesenzelligen Komponente bezeichnet. Riesenzellglioblastome sind mit einer verstärkten Expression von p53 assoziiert.[12][21]

Behandlung

Die Therapie des Glioblastoms ist vom Allgemeinzustand des Patienten, den Therapiezielen und molekularer Eigenschaften und Lokalisation des Tumors abhängig. Sie wird interdisziplinär im Rahmen eines Tumorboards zwischen der Neuroonkologie, Neuroradiologie, Neuropathologie, Neurochirurgie und Radioonkologie besprochen.[20][22]

Die Standardtherapie ist eine Kombination aus chirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie, ergänzt durch supportive Maßnahmen.[20][22]

Primärtherapie

Resektion

MRT-Bilder eines Glioblastoms vor (links) und nach (rechts) einer Operation.

Die neurochirurgische Operation mit Verminderung der Hauptmasse des Tumors (Tumorreduktion) kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen, aber nicht dauerhaft verhindern, da praktisch immer einzelne Tumorzellen das gesunde Gehirngewebe schon infiltrativ durchwandert haben und deswegen eine vollständige Tumorentfernung nicht möglich ist. Der Eingriff kann stereotaktisch oder offen durchgeführt werden.[20][22]

Ob ein chirurgischer Eingriff möglich ist hängt von der Lokalisation des Tumors und dem Allgemeinzustand des Patienten ab. Eine möglichst vollständige Entfernung ist mit längerem Überleben assoziiert.[20][22]

Ein innovatives Verfahren zusätzlich zur neurochirurgischen Behandlung von bösartigen Hirntumoren (z. B. dem Glioblastom) ist die fluoreszenz-gestützte Chirurgie mit 5-Aminolävulinsäure (5-ALA).[20] Dabei erhält der Patient etwa vier Stunden vor der Operation eine körpereigene Substanz (5-ALA) als Trinklösung, die sich im Hirntumor stark anreichert und dort in einen fluoreszierenden Farbstoff umgewandelt wird. Während der Operation kann dann dieser Farbstoff durch blau-violettes Licht (Wellenlänge 410 bis 440 nm) zum Leuchten (Fluoreszenz) angeregt werden, sodass sich der Tumor (dunkelblau) vom gesunden Hirngewebe (rosa) besonders deutlich abgrenzen lässt.[23] Durch dieses Verfahren ist eine weitgehend komplette Entfernung der Tumoren viel sicherer und effektiver möglich. Das führt zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Nachwachsen dieser Tumoren (rezidivfreies Intervall), wodurch die Prognose dieser Erkrankung deutlich verbessert wird. Das Verfahren wurde 2004 in Düsseldorf und München entwickelt und wird in vielen deutschen Kliniken angewandt.

Eine Gewebeentnahme zur genaueren pathologischen Untersuchung kann im Rahmen einer Operation oder als eigenständiger Eingriff durchgeführt werden.[20][22]

Radiotherapie

Bestrahlungsplan eines Glioblastoms. Die farbigen Linien auf dem MRT-Bild begrenzen verschiedene klinische Volumina.

Glioblastome werden, etwa vier Wochen nach einer ggf. stattfindenden Operation, in der Regel mit einer Gesamtdosis von 60 Gray in etwa 30 Sitzungen bestrahlt. Bei höherem Patientenalter und/oder schlechter Prognose können auch Therapiepläne mit geringerer Gesamtdosis zum Einsatz kommen. Besondere Bestrahlungsverfahren, Brachytherapie oder Radiochirurgie bieten keinen Überelebensvorteil gegenüber der Standardtherapie.[20][22]

Chemotherapie

Die etabliertesten Zytostatika in der Behandlung des Glioblastoms sind Alkylanzien,[20][24] welche die DNA-Replikation stören und so insbesondere das Wachtstum sich schnell vermehrender Tumorzellen hemmen. Die Kombination aus Bestrahlung und Temozolomid ist die Standard-Radiochemotherapie. Während der Akutphase wird das Medikament täglich genommen, während der anschließenden etwa halbjährlichen Erhaltungstherapie alle vier Wochen an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Eine Therapie mit höheren Dosen oder längerer Erhaltungstherapie bringt keinen Überlebensvorteil. Dosislimitierende Nebenwirkung ist meist die Knochenmarkshemmung mit verringerter Zahl an Blutplättchen.[20]

Insbesondere Patienten mit Nachweis MGMT-Promoter-Hypermethylierung profitieren von einer Chemotherapie mit einem Zytostatikum.[25] Ob Temozolomid ohne diese epigenetische Veränderung einen Überlebensvorteil bringt ist umstritten, der Einsatz wird im Einzelfall abgewägt. Zur Bewertung der Kombinationstherapie aus Temozolomid und dem Nitrosoharnstoff Lomustin (CCNU) bei Glioblastomen mit MGMT-Promoter-Methylierung gibt es unzureichende Daten.[20][22]

Selten wird eine lokale Chemotherapie mit dem Nitrosoharnstoff Carmustin mittels Polymerimplantat im Tumor durchgeführt. Der Überlebensvorteil ist gering.[20][22]

Weitere Verfahren

Ein weiteres optionales Verfahren in der Glioblastom-Behandlung sind elektrische Wechselfelder. Dabei werden elektrische Wechselfelder in einem mittleren Frequenzbereich (200 kHz) über äußerliche Elektroden auf den erkrankten Körperbereich gerichtet. So soll das Wachstum krebsartiger Tumorzellen gehemmt werden.[26] Die Evidenz für das Verfahren ist kontrovers und der Einsatz wird im Einzelfall abgewägt.[20][22]

Monitoring

Da Glioblastome zu frühen Rezidiven neigen, sollten im bildgebende Kontrolluntersuchungen in Abständen von zwei bis drei Monaten durchgeführt werden.[20][22]

Manche Glioblastome zeigen während der Therapie eine Pseudoprogression. Dabei wurde durch die Radiochemotherapie die Blut-Hirn-Schranke geschädigt und es wird mehr Kontrastmittel vom umliegenden Gewebe aufgenommen, ohne dass es zu einer tatsächlichen Größenzunahme des Tumors kam. Die Pseudoprogression tritt am häufigsten in den ersten drei Monaten nach hohen Strahlendosen und bei MGMT-Promoter-Methylierung unter Temozolomid-Therapie auf.[20][27]

Therapie bei Progression und Rezidiven

Bei einem fortschreitenden Wachstum oder einem Rezidiv, also einem Wiederauftreten, gibt es keine Standardtherapie. Behandlungsziele, Therapieoptionen und mögliche Studienteilnahmen müssen im Einzelfall abgewägt werden.[20][24]

In 20 bis 30 % der Fälle kann ein erneuter chirurgischer Eingriff durchgeführt werden, insbesondere nach längerer Rezidivfreiheit.[20]

Die Standardchemotherapie des Rezidivs erfolgt mit Lomustin oder Temozolomid-Wiederaufnahme. In der Schweiz und anderen Ländern wird in der Rezidivtherapie auch der VEGF-Antikörper Bevacizumab eingesetzt. Ein Überlebensvorteil gegenüber der Standardtherapie konnte nicht nachgewiesen werden, das Medikament ist in der EU nicht zugelassen.[20][22]

Therapieschemata mit Temozolomid, Bevacizumab, Fotemustin, Regorafenib, Irinotecan, Depatuxizumab-Mafodotin oder anderen Wirkstoffen und Kombinationen konnten eine Überlegenheit im Gesamtüberleben gegenüber Lomustin bislang nicht verlässlich demonstrieren.[20][22][24]

Supportivtherapie

Eine kurzfristige klinische Besserung kann durch Behandlung des praktisch immer vorhandenen perifokalen Hirnödems mit Corticosteroiden erreicht werden. Bei epileptischen Anfällen sollte eine Therapie mit Antiepileptika eingeleitet werden.[20][22]

Psychosoziale Versorgung

Glioblastompatienten sollte psychologische Beratung und Therapie angeboten werden. Ebenso können sie nach Bedarf logopädische, ergo- und physiotherapeutische Behandlungen und sozialarbeiterische Unterstützung erhalten.[20][22]

Klinische Studien

Die Entwicklung neuer Behandlungsformen bei Glioblastomen ist Gegenstand intensiver Forschung. Im Februar 2013 waren 257 klinische Studien bei Clinicaltrials.gov, einem Register der United States National Library of Medicine als aktiv oder in Vorbereitung registriert.[28] Tyrosinkinaserezeptoren, wie die Rezeptoren für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) und Platelet Derived Growth Factor (PDGF), stellen mögliche Zielmoleküle für neue therapeutische Ansätze dar.[29][30]

Auch gentherapeutische Verfahren werden im Rahmen klinischer Studien erprobt.[31]

Ein anderer experimenteller Ansatz ist die Behandlung mit Nanoteilchen.[32] Diese bestehen aus einem Eisenoxidkern sowie einer Hülle, die das Eindringen der Eisenoxidpartikel in die Krebszellen erleichtern soll. Die Partikel werden direkt in den Tumor injiziert. In mehreren Durchgängen wird der so mit den Eisenoxid-Teilchen, welche ein Ferrofluid bilden, angereicherte Tumor mit Magnetwechselfeldern auf über 46 °C erwärmt. Im Tiermodell ergaben sich deutlich verbesserte Überlebenszeiten.[33] Studienergebnisse beim Menschen liegen seit September 2010 vor,[34] seit Mitte 2011 ist die Therapie verfügbar.[35]

In einem anderen Forschungsansatz wurde wie bei anderen Krebserkrankungen mit Parvoviren gearbeitet.[36] Bis auf eine Phase I/II Studie an 18 Patienten mit Glioblastomen aus dem Jahre 2012 wurden bislang keine weiteren Daten publiziert.[37] Ein vergleichbarer Ansatz ist die Behandlung mit genetisch verändertem, attenuiertem Poliovirus (PVS-RIPO), die sich noch in einem frühen experimentellen Stadium befindet.

Aktuell prüfen mehrere Studien die molekulare Diagnostik auch für Liquid Biopsy.[38]

Prognose

Das Glioblastom ist äußerst schwierig zu behandeln. Eine endgültige Heilung ist bislang in der Regel nicht möglich. Die Behandlung mit Operation, nachfolgender Bestrahlung und Chemotherapie kann nach aktueller Studienlage die mittlere Überlebenszeit um einige Monate verlängern und die Symptome lindern. Eine Studie aus dem Jahr 2003 unterteilt die Prognose mithilfe der Recursive Partitioning Analysis (RPA) in drei Gruppen in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, von der Art der Behandlung und vom Karnofsky-Index (KPS).[39]

RPA Klasse Definition Mittlere Überlebenszeit 1-Jahres-Überlebensrate 3-Jahres-Überlebensrate 5-Jahres-Überlebensrate
III Alter < 50, KPS ≥ 90 17,1 Monate 70 % 20 % 14 %
IV Alter < 50, KPS < 90 11,2 Monate 46 % 7 % 4 %
Alter > 50, KPS ≥ 70, operative Entfernung mit guter neurologischer Funktion
V + VI Alter ≥ 50, KPS ≥ 70, operative Entfernung mit schlechter neurologischer Funktion 7,5 Monate 28 % 1 % 0 %
Alter ≥ 50, KPS ≥ 70, ohne operativen Eingriff
Alter ≥ 50, KPS < 70

Wegen der diffusen Infiltration des Hirngewebes durch Tumorzellen kommt es nach der Behandlung häufig innerhalb von Monaten zu einem Rezidiv. Einzelne Patienten können dessen ungeachtet mehrere Jahre bei relativ guter Gesundheit mit einem Glioblastom leben. Die Identifizierung klinischer und molekularer Faktoren, die charakteristisch für solche Langzeitüberlebenden sind, ist Gegenstand intensiver Forschung.[40]

Literatur

Weblinks

Commons: Glioblastom – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Wiktionary: Glioblastom – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Einzelnachweise

  1. ↑ a b David N Louis, Arie Perry, Pieter Wesseling, Daniel J Brat, Ian A Cree: The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. In: Neuro-Oncology. Band 23, Nr. 8, 2. August 2021, ISSN 1522-8517, S. 1231–1251, doi:10.1093/neuonc/noab106, PMID 34185076, PMC 8328013 (freier Volltext) – (oup.com [abgerufen am 6. Oktober 2021]).
  2. ↑ Derek R. Johnson, Brian Patrick O’Neill: Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era. In: Journal of Neuro-Oncology, 2011, 107 (2), S. 359–364. doi:10.1007/s11060-011-0749-4. PMID 22045118.
  3. ↑ D. Krex, B. Klink, C. Hartmann, A. von Deimling, T. Pietsch, M. Simon, M. Sabel, J. P. Steinbach et al.: Long-term survival with glioblastoma multiforme. In: Brain, 130, 2007, (10), S. 2596–2606. doi:10.1093/brain/awm204.
  4. ↑ S. Fukushima, Y. Narita, Y. Miyakita, M. Ohno, T. Takizawa, Y. Takusagawa, M. Mori, K. Ichimura, H. Tsuda, S. Shibui: A case of more than 20 years survival with glioblastoma, and development of cavernous angioma as a delayed complication of radiotherapy. In: Neuropathology: official journal of the Japanese Society of Neuropathology. Band 33, Nummer 5, Oktober 2013, S. 576–581, doi:10.1111/neup.12022, PMID 23406431.
  5. ↑ F. W. Floeth, K. J. Langen, G. Reifenberger, F. Weber: Tumor-free survival of 7 years after gene therapy for recurrent glioblastoma. In: Neurology, 2003, 61, S. 270–271.
  6. ↑ Bailey, Cushing: Tumors of the Glioma Group. JB Lippincott, Philadelphia 1926.
  7. ↑ Mallory: Principles of pathologic histology. Saunders Philadelphia, 1925.
  8. ↑ CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004–2006 Volltext (PDF; 14 kB)
  9. ↑ W. K. Cavenee et al.: Glioblastoma, in: WHO Classification of Tumours. Lyon, IARC Press, 2000.
  10. ↑ Amerikanisches Hirntumorregister
  11. ↑ a b H. Ohgaki, P. Kleihues: Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol 2005, 64(6):479-89; PMID 15977639.
  12. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q WHO Classification of Tumours Editorial Board (Hrsg.): Central Nervous System Tumours (= World Health Organization Classification of Tumours). 5th ed Auflage. International Agency for Research on Cancer, Lyon 2021, ISBN 978-92-832-4508-7 (englisch).
  13. ↑ a b c Damian Stichel, Azadeh Ebrahimi, David Reuss et al.: Distribution of EGFR amplification, combined chromosome 7 gain and chromosome 10 loss, and TERT promoter mutation in brain tumors and their potential for the reclassification of IDHwt astrocytoma to glioblastoma. In: Acta Neuropathologica. Band 136, Nr. 5, November 2018, ISSN 0001-6322, S. 793–803, doi:10.1007/s00401-018-1905-0.
  14. ↑ a b Elena Verdugo, Iker Puerto, Miguel Ángel Medina: An update on the molecular biology of glioblastoma, with clinical implications and progress in its treatment. In: Cancer Communications. Band 42, Nr. 11, November 2022, ISSN 2523-3548, S. 1083–1111, doi:10.1002/cac2.12361, PMID 36129048, PMC 9648390 (freier Volltext).
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  16. ↑ David E. Reuss, Annekathrin Kratz, Felix Sahm et al.: Adult IDH wild type astrocytomas biologically and clinically resolve into other tumor entities. In: Acta Neuropathologica. Band 130, Nr. 3, September 2015, ISSN 0001-6322, S. 407–417, doi:10.1007/s00401-015-1454-8.
  17. ↑ a b Huy Gia Vuong, Ian F. Dunn: Primary versus secondary gliosarcoma: a systematic review and meta-analysis. In: Journal of Neuro-Oncology. Band 159, Nr. 1, August 2022, ISSN 0167-594X, S. 195–200, doi:10.1007/s11060-022-04057-w (springer.com [abgerufen am 11. Dezember 2023]).
  18. ↑ a b Olga Gusyatiner, Monika E. Hegi: Glioma epigenetics: From subclassification to novel treatment options. In: Seminars in Cancer Biology. Band 51, August 2018, S. 50–58, doi:10.1016/j.semcancer.2017.11.010 (elsevier.com [abgerufen am 11. Dezember 2023]).
  19. ↑ a b Md. Sahab Uddin, Abdullah Al Mamun, Badrah S. Alghamdi, Devesh Tewari, Philippe Jeandet, Md. Shahid Sarwar, Ghulam Md. Ashraf: Epigenetics of glioblastoma multiforme: From molecular mechanisms to therapeutic approaches. In: Seminars in Cancer Biology. Band 83, August 2022, S. 100–120, doi:10.1016/j.semcancer.2020.12.015 (elsevier.com [abgerufen am 11. Dezember 2023]).
  20. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u S2k-Leitlinie Gliome der Deutsche Gesellschaft für Neurologie. In: AWMF online (Stand 01.02.2021, inhaltlich überprüft am 31.10.2023)
  21. ↑ a b T. Homma, T. Fukushima u. a.: Correlation among pathology, genotype, and patient outcomes in glioblastoma. In: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, Band 65, Nummer 9, September 2006, S. 846–854. doi:10.1097/01.jnen.0000235118.75182.94. PMID 16957578.
  22. ↑ a b c d e f g h i j k l m n Michael Weller, Martin van den Bent, Matthias Preusser et al.: EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. In: Nature Reviews Clinical Oncology. Band 18, Nr. 3, März 2021, ISSN 1759-4774, S. 170–186, doi:10.1038/s41571-020-00447-z, PMID 33293629, PMC 7904519 (freier Volltext).
  23. ↑ B. Pakrah-Bodingbauer, M. Loyoddin, S. Oberndorfer, G. Kleinpeter: Wertigkeit der 5-Aminolävulinsäure- (5-ALA-)gestützten Gliomchirurgie. (PDF; 767 kB) In: J Neurol Neurochir Psychiatr. Band 10, Nummer 2, 2009, S. 22–25.
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  26. ↑ Roger Stupp, Sophie Taillibert, Andrew Kanner, William Read, David M. Steinberg: Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. In: JAMA. Band 318, Nr. 23, 19. Dezember 2017, ISSN 0098-7484, S. 2306, doi:10.1001/jama.2017.18718, PMID 29260225, PMC 5820703 (freier Volltext) – (jamanetwork.com [abgerufen am 6. Juli 2020]).
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  34. ↑ Bekanntgabe klinischer Studienergebnisse. MagForce AG Berlin, 21. September 2010.
  35. ↑ Nanotherm-Therapie bei Rückfällen von Gehirntumoren. (Memento des Originals vom 23. September 2015 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.charite.de Charité Universitätsmedizin Berlin, vom 7. Juli 2011
  36. ↑ Viren gegen Krebs: Bösartige Hirntumoren bilden sich nach Therapie mit Parvoviren vollständig zurück. (PDF; 39 kB) Deutsches Krebsforschungszentrum, Pressemitteilung vom 3. Mai 2010
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  38. ↑ R. H. Eibl, M. Schneemann: Liquid biopsy and glioblastoma. In: Explor Target Antitumor Ther. Band 4, Februar 2023, S. 28–41. doi:10.37349/etat.2023.00121.
  39. ↑ E. G. Shawl, W. Seiferheld, C. Scott u. a.: Re-examining the radiation therapy oncology group (RTOG) recursive partitioning analysis (RPA) for glioblastoma multiforme (GBM) patients. In: International Journal of Radiation Oncology – Biology – Physics. 57. Jahrgang, Nr. 2, 2003, S. 135–136, doi:10.1016/S0360-3016(03)00843-5.
  40. ↑ D. Krex, B. Klink u. a.: Long-term survival with glioblastoma multiforme. In: Brain, Band 130, 2007, S. 2596–2606. doi:10.1093/brain/awm204. PMID 17785346. (Review).

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