Tumorkachexie

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Klassifikation nach ICD-10
C80 Kachexie durch bösartige Neubildung.
Anmerkung:[1]
ICD-10 online (WHO-Version 2013)

Tumorkachexie, seltener kanzeröse Kachexie genannt, ist die Bezeichnung für eine als Folge einer Krebserkrankung bei Patienten auftretende Stoffwechselstörung, die zu Auszehrung (Kachexie) und Abmagerung bei den Betroffenen führt. Eine Tumorkachexie ist eine häufige Komplikation bei Krebserkrankungen, insbesondere bei bösartigen Tumoren des Verdauungstraktes, die sich ungünstig auf Krankheitsverlauf, Lebensqualität und Prognose auswirkt und selbst unmittelbar lebensbedrohlich werden kann. Die Tumorkachexie ist ein wesentlicher Faktor für die hohe Sterberate bei Krebserkrankungen.[2][3]

Die molekularen und biochemischen Ursachen, die zu einer Tumorkachexie führen, sind hochkomplex und noch nicht vollständig verstanden beziehungsweise aufgeklärt. Eine wichtige Rolle bei der Ausbildung dieses Syndroms spielen Stoffwechselprodukte des Tumors und Botenstoffe, die – als Folge der Krebserkrankung – vom Körper der Betroffenen gebildet werden. Hinzu kommen noch psychologische Faktoren sowie Nebenwirkungen krebstherapeutischer Maßnahmen, die zu einem Appetitverlust der Patienten führen können. Im Gegensatz zu dem Gewichtsverlust bei einer Unterernährung werden bei der Tumorkachexie nicht nur Fettreserven abgebaut, sondern auch die Skelettmuskulatur.

Eine wirksame kurative Behandlung gibt es derzeit nicht. Alle therapeutischen Ansätze sind bisher palliativ, das heißt lediglich krankheitslindernd.

Einordnung und Definition[Bearbeiten]

Die Entwicklung einer Krebserkrankung bis zum letalen Stadium.[4]

Die meisten Autoren bevorzugen für die Tumorkachexie den Begriff Syndrom. Diese Bezeichnung wird dem komplexen Sachverhalt gerechter, als die Einordnung als eigenständige Erkrankung.[5] In der angelsächsischen Fachliteratur wird meist vom cancer cachexia syndrome (CCS) oder auch cancer anorexia-cachexia syndrome (CACS) gesprochen. Kachexie ist ein Kofferwort aus dem griechischen κακὸς = kakos = „schlecht“ und ἕξiς = hexis = „Zustand“.[6][7]

Die Kachexie wird im Allgemeinen als multifaktorielles Syndrom, das jeden Bereich des Körpers erfasst und am einfachsten in seiner fortgeschrittenen Form durch den massiven Verlust von subkutanem Fett und Skelettmuskulatur festgestellt werden kann[8] beschrieben. Es gibt derzeit weder für die Kachexie noch für die Tumorkachexie eine verbindliche oder standardisierte Definition,[9][10] was bei der hohen Prävalenz und Schwere dieses Syndroms wiederholt als unzulänglich angemahnt wurde.[11] Das Gleiche gilt bezüglich einer Klassifikation. Einer der Gründe hierfür ist das Fehlen von zuverlässigen Biomarkern, mit denen die Tumorkachexie diagnostisch mit Messwerten erfasst und klassifiziert werden könnte. Durch die fehlende Klassifikation gibt es derzeit keine dem Grad des Syndroms angepasste Behandlungsschemata.[8]

Für klinische Studien wurden bisher sehr unterschiedliche Definitionen für die Tumorkachexie herangezogen, die sich beispielsweise am prozentualen Verlust an Körpermasse oder dem Unterschreiten eines bestimmten Wertes beim Body-Mass-Index orientierten. Das Fehlen einer verbindlichen Definition erschwert den Vergleich klinischer Studien erheblich.[8]

Je nach gewählter Definition ergeben sich unterschiedliche Prozentsätze an Krebspatienten, die auch an einer Tumorkachexie leiden. Beispielsweise wurde eine Gruppe von 8541 Krebspatienten mit soliden Tumoren nach vier unterschiedlichen Kriterien analysiert. Nach der ICD-9-Diagnose Kachexie als Kriterium hätten 2,4 Prozent dieser Patienten eine Tumorkachexie. Bei einer erweiterten ICD-9-Klassifikation mit Kachexie, Anorexie, abnormalem Gewichtsverlust oder Problemen bei der Ernährung, wären es 5,5 Prozent gewesen. Wird die Verschreibung von Arzneimitteln, wie Megestrol, Oxandrolon, Somatotropin oder Dronabinol, die auf eine Medikation einer Tumorkachexie hinweisen, als Kriterium herangezogen, so fielen 6,4 Prozent der Patienten unter dieses Kriterium. Wenn ein Verlust an Körpermasse von über 5 Prozent die Definition für die Tumorkachexie wäre, so hätten 14,7 Prozent dieser Krebspatienten dieses Kriterium erfüllt.[12]

Das Fehlen einer Definition der Kachexie hat negative Auswirkungen auf die Diagnose und Behandlung betroffener Patienten. Ebenso ist die Entwicklung und Zulassung von potenziellen Wirkstoffen dadurch erschwert. Am 13. und 14. Dezember 2006 wurde daher im Rahmen der Cachexia Consensus Conference in Washington, D.C. eine neue Definition der Kachexie vorgeschlagen. Danach ist die Kachexie „ein komplexes Stoffwechsel-Syndrom, das durch eine chronische Erkrankung bedingt ist und durch den Verlust an Muskelmasse, mit oder ohne Verlust an Körperfett, charakterisiert ist. Anorexie (Appetitlosigkeit), Entzündungen, Insulinresistenz und ein erhöhter Abbau von Muskelproteinen sind häufige Begleiterscheinungen einer Kachexie. Von der Kachexie, die mit einer erhöhten Morbidität verbunden ist, sind zu unterscheiden: Unterernährung, altersbedingter Verlust von Muskelmasse, primäre Depressionen, Malassimilation (verminderte Nährstoffausnutzung) und Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)“.[13]

Eine aktuelle Empfehlung definiert eine Kachexie, wenn der

  • Verlust an Körpermasse über 5 Prozent innerhalb von zwölf oder weniger Monaten beträgt und wenn
  • gleichzeitig mindestens drei der fünf folgenden Kriterien erfüllt sind:

Dieser Definitionsvorschlag wurde allerdings bisher weder in epidemiologischen, noch in klinischen Studien angewendet.[13]

Epidemiologie und gesundheitspolitische Bedeutung[Bearbeiten]

Art der Krebserkrankung Inzidenz von Gewichtsverlust
Pankreastumor 83 %
Magenkrebs 83 %
Speiseröhrenkrebs 79 %
Kopf-Hals-Karzinom 72 %
Kolorektales Karzinom 55 bis 60 %
Bronchialkarzinom 50 bis 66 %
Prostatakrebs 56 %
Brustkrebs 10 bis 35 %
Alle Krebserkrankungen zusammen durchschnittlich 63 %
Daten aus [14]

Etwa 50 Prozent aller Krebspatienten sind im Laufe ihrer Erkrankung von einer Tumorkachexie betroffen.[15] Die Wahrscheinlichkeit einer Tumorkachexie ist dabei sehr stark von der Art der Krebserkrankung abhängig.[16] Nach der Sepsis (Blutvergiftung) ist die Tumorkachexie die häufigste Todesursache bei Krebserkrankungen. Je nach Autor liegt der Anteil der Tumorkachexie bei den Todesursachen von Krebserkrankungen bei 20 bis 50 Prozent.[2][16][17][18][19][20][21] Die Schwankungsbreite bei den Prävalenzdaten (Krankheitshäufigkeit) ist ursächlich auf die bereits verwiesene fehlende Definition der Tumorkachexie zurückzuführen.

Für die Wahrscheinlichkeit der Ausbildung einer Tumorkachexie spielt die Art der Krebserkrankung eine große Rolle. So versterben beispielsweise etwa 80 Prozent der Patienten mit Pankreastumor und 30 bis 50 Prozent der Patienten mit einer Krebserkrankung im Bereich des Magen-Darm-Traktes an einer Tumorkachexie.[16] Bei Pankreastumoren ist die Inzidenz einer Tumorkachexie mit 80 Prozent zum Zeitpunkt der Diagnose des Karzinoms am höchsten.[22] Bei bis zu 85 Prozent aller Patienten mit einer gastrointestinalen (Magen/Darm) Krebserkrankung kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Tumorkachexie.[23]Bei soliden Tumoren ist die Wahrscheinlichkeit einer Tumorkachexie deutlich höher als bei Krebserkrankungen des blutbildenden Systems (Leukämien, Myelodysplastische Syndrome und andere hämatologische Neoplasien).[24] Eine Ausnahme bei den soliden Tumoren bildet das Mammakarzinom. Hier ist die Wahrscheinlichkeit für eine Tumorkachexie signifikant niedriger.[24][25][26] Die Ausbildung der Tumorkachexie verläuft auch bei der gleichen Tumorart je nach Patient sehr individuell. Die Tumorkachexie kann bei betroffenen Patienten in allen Stadien der Krebserkrankung beobachtet werden, ist aber vor allem im terminalen Stadium der Erkrankung besonders häufig vorzufinden.[2]

Kinder und ältere Menschen sind von einer Tumorkachexie signifikant häufiger betroffen.[24]

Auch absolut gesehen ist die Tumorkachexie eine der häufigsten Todesursachen. In Deutschland sterben grob geschätzt etwa 50.000 Menschen pro Jahr an einer Tumorkachexie.[27] Exakte Daten sind wegen der fehlenden Definition der Tumorkachexie und der üblichen Totenscheinpraxis nicht verfügbar.

Klinisches Bild[Bearbeiten]

Verteilung der Körpermasse bei kachektischen Patienten mit einem Bronchialkarzinom (rechts), im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe (links).[28]

Eine Tumorkachexie ist im Wesentlichen durch einen Gewichtsverlust des Patienten, häufig verbunden mit einer Anorexie (Appetitlosigkeit), Entzündungserscheinungen, Insulinresistenz und den Abbau der Skelettmuskulatur gekennzeichnet.[29][30] In vielen Fällen ist die Anorexie ein Symptom der Tumorkachexie, allerdings kann sich eine Tumorkachexie auch ohne Anorexie entwickeln.[12][31][32] Das Auftreten der Anorexie beschleunigt die Progression der Tumorkachexie.[19]

Während bei Gesunden der Gewichtsverlust durch einen gesteigerten Appetit, und damit verbunden durch eine höhere Nahrungsaufnahme, kompensiert wird, ist dies bei kachektischen Patienten nicht der Fall.[24][26] Die Tumorkachexie führt bei den betroffenen Patienten zu einer allgemeinen Schwäche, Kraftabnahme und Immobilität, sowie zu Müdigkeit, Antriebslosigkeit und Depressionen,[33][34][35] was wiederum zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität führt.[36][37] Die von den Betroffenen selbst eingeschätzte Lebensqualität wird durch eine Tumorkachexie in erheblicher Weise beeinträchtigt.[14][38] Einige Begleiterscheinungen der Tumorkachexie führen zu einem weiteren Voranschreiten dieses Syndroms durch einen selbstverstärkenden Prozess. So ist der Abbau an Muskelproteinen mit einem erhöhten Energieverbrauch verbunden, was wiederum zu einer Progression der Erkrankung führt.[25] Appetitlosigkeit und Übelkeit führen zu einer verminderten Nahrungsaufnahme und verstärken ebenfalls den katabolischen Zustand.[26] Der Proteinabbau ist im Wesentlichen auf die Skelettmuskulatur beschränkt. Die inneren Organe sind dagegen vom Proteinabbau kaum betroffen. Auch hier unterscheidet sich das Bild der Tumorkachexie von dem einer Unterernährung, bei der − nach Aufbrauch der Fettreserven − sowohl skelettale als auch viszerale Proteine abgebaut werden. Die Masse der Leber kann bei kachektischen Patienten durch erhöhte Stoffwechselaktivitäten und die Produktion von Akute-Phase-Proteine sogar deutlich zunehmen.[2][26]

Diagnose[Bearbeiten]

Eine sicher diagnostizierte Krebserkrankung ist die erste Voraussetzung für die Diagnose einer Tumorkachexie.[26] Die Diagnose der Tumorkachexie selbst ist in den meisten Fällen sehr schwierig. Ein Gewichtsverlust bei einem Krebspatienten muss nicht zwangsläufig eine Kachexie sein. Eine Reihe von psychologischen Faktoren spielen dabei ebenso eine Rolle wie beispielsweise Obstruktionen oder Stenosen im Magen-Darm-Trakt, die eine Folge des Tumorwachstums sein können. Entzündungen der Mundschleimhäute (Stomatitis), Mundtrockenheit oder Pilzinfektionen (Mykosen) des Mundraumes (Mundsoor) sind mögliche Begleiterscheinungen einer Krebserkrankung, die die Nahrungsaufnahme negativ beeinflussen. Auch diagnostische und vor allem therapeutische Maßnahmen, insbesondere Chemo- und Strahlentherapie, können durch Appetitabnahme zu Gewichtsverlusten führen. Selbst wenn diese Einflussgrößen ausgeschlossen werden können, ist eine eindeutige Diagnose oft schwierig.[26][35] Die zur Zeit wichtigsten Kriterien für die Diagnosestellung ist die Vorgeschichte (Anamnese) und die körperliche Untersuchung des Patienten. Das Körpergewicht vor Beginn der Krebserkrankung dient dabei als Referenz.[24] Auch anthropometrische Untersuchungen können zur Diagnose der Tumorkachexie herangezogen werden. Dies sind – neben der bereits erwähnten, elementaren Bestimmung des Körpergewichtes – beispielsweise die Messung des Umfangs am Oberarm oder die Dicke einer Hautfalte.[26] Mit der bioelektrischen Impedanzanalyse (BIA) kann die fettfreie Masse des Patienten bestimmt werden.[24] Diese Methode ist allerdings in vielen Kliniken nicht verfügbar und als diagnostischer Standard der Tumorkachexie noch nicht etabliert.[26]

Einige Laborparameter können unterstützend zur Diagnosestellung herangezogen werden. Die Aussagekraft ist jedoch durch physiologische Veränderungen – bedingt durch die maligne Grunderkrankung und etwaige therapeutische Maßnahmen – oft sehr eingeschränkt. Als die Diagnose stützender Laborparameter kann der Gehalt an Humanalbumin im Serum herangezogen werden, der im Fall einer Tumorkachexie meist erniedrigt ist, aber bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen – beispielsweise durch die Krebserkrankung bedingt – verfälscht sein kann.[24] Die Konzentration an C-reaktivem Protein (CRP) im Serum kann als Folge einer bei der Tumorkachexie häufig zu beobachtenden Akute-Phase-Reaktion (APR) erhöht sein.[35] Typische Marker für eine Akute-Phase-Reaktion sind Transferrin, Transthyretin und Caeruloplasmin.[23] Andererseits kann eine Akute-Phase-Reaktion auch ohne Kachexie bei Krebserkrankungen auftreten, so dass diese Marker kein sicheres Maß für die Diagnosestellung „Kachexie“ darstellen.[23][26] Im Blut der Patienten sind häufig erhöhte Werte an Glycerin und Katecholaminen nachweisbar. Der erhöhte Glycerin-Gehalt ist auf den verstärkten Abbau von Körperfetten zurückzuführen.[2] Ein Begleitsymptom der Tumorkachexie ist häufig eine Anämie.[30]

Zum Zeitpunkt der Diagnose der Krebserkrankung ist bei etwa 80 Prozent der Patienten mit Tumoren des oberen Magen-Darm-Traktes und bei 60 Prozent der Patienten mit einem Bronchialkarzinom ein bedeutender Gewichtsverlust (über 10 Prozent in sechs Monaten) festzustellen.[15][19] In vielen Fällen ist der von den Patienten festgestellte Gewichtsverlust das erste Symptom der Krebserkrankung, die dann – im Rahmen der ärztlichen Untersuchung – als Ursache des Gewichtsverlustes diagnostiziert wird.[32][39][40]

Zum Zeitpunkt der Diagnose „Krebs“ beklagen bereits bis zu 50 Prozent der Krebspatienten eine Anorexie, in Form von Appetitverlust und vorzeitigem Sättigungsgefühl.[2][41]

Pathogenese (Entstehungsweise)[Bearbeiten]

Das neue Modell zur Pathogenese der Tumorkachexie

Eine Tumorkachexie entsteht durch ein komplexes, in den Details noch nicht vollständig aufgeklärtes, Wechselspiel von Stoffwechselprodukten des Tumors und Botenstoffen, die als Folge der Krebserkrankung im Körper des Betroffenen gebildet werden. Diese Verbindungen bewirken einen katabolischen Stoffwechsel, eine erhöhte Mobilisierung von Fetten aus dem Fettgewebe, einen verstärkten Abbau und einen reduzierten Aufbau von Proteinen in der Skelettmuskulatur, sowie einen erhöhten Energieverbrauch der Körperzellen (Hypermetabolismus).

Bei einer Tumorkachexie liegt ein chronisch entzündlicher Zustand – ähnlich wie bei einer Infektion oder Entzündung oder Gewebeverletzung – vor. Dabei werden verschiedene pro-inflammatorische (entzündungsfördernde) Zytokine, Prostaglandine und vom Tumor selbst produzierte Faktoren überexprimiert. Diese Substanzen greifen unmittelbar in periphere und zentrale Regelkreise der Nahrungsaufnahme und des Stoffwechsels ein und sind darüber hinaus in der Lage eine Muskelatrophie auszulösen.[42][43] Hinzu kommen weitere Faktoren, wie beispielsweise eine verminderte Nahrungsaufnahme, eine schlechte Verdauung (Maldigestion) beziehungsweise Absorption (Malabsorption), unter anderem als Folge von depressiven Stimmungen des Patienten. Auch Störungen bei der Geschmacksempfindung oder des Hungerzentrums können zur Tumorkachexie beitragen. Wiederkehrende Blutungen, beispielsweise bei ulzerierenden oder polypösen Magen-Darm-Karzinomen, können ebenfalls zu einem erhöhten Verlust an Eiweißen im Körper führen.[44]

Zytokine[Bearbeiten]

Ab einer bestimmten kritischen Größe eines Tumors setzt die Tumornekrose ein. Das heißt, dass im Zentrum des Tumors – infolge einer Unterversorgung mit Blut – Tumorzellen absterben. Bei dem Zerfall dieser Tumorzellen wird unter anderem der Tumornekrosefaktor TNF-α (früher, mit Bezug auf die Kachexie, Kachektin genannt)[45][46] und eine Reihe weiterer Zytokine ausgeschüttet. Diese Substanzen bewirken vor allem in Hepatozyten (Leberzellen) Funktionsstörungen und führen zu einer negativen Stickstoffbilanz. Der Stoffwechsel wird auf Katabolismus umgestellt.[47] Die Zytokine TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6 und Interferon-γ wurden in verschiedenen Experimenten als Mediatoren für den Verlust an Muskelmasse bei einer Tumorkachexie identifiziert. Tatsächlich sind diese Verbindungen prinzipiell in der Lage eine Kachexie zu bewirken. So lässt sich im Tiermodell experimentell der Zustand einer Kachexie durch die Injektion von TNF-α herstellen. Dabei bewirkt TNF-α sowohl einen Abbau des Körperfetts, als auch der Skelettmuskulatur. TNF-α beeinflusst dabei unmittelbar das Ubiquitin-Proteasom-System, den wichtigsten intrazellulären Proteinabbaumechanismus.[48] Die Bildung von reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) führt zu einer verstärkten Expression des Transkriptionsfaktors NF-κB. TNF-α senkt die Proteinsynthese durch eine verminderte Phosphorylierung des eukaryotischen Translations-Initiationsfaktors-4E eIF4E, der dadurch verstärkt an EIF4EBP1 (eukaryotischer Translation-Initiation-Faktor-4E-Bindungsprotein-1) binden kann und den aktiven eukaryotischen Initiationsfaktor 4F (eIF4F) reduziert.[49] Lange Zeit nahm man deshalb an, dass die genannten Zytokine – und allen voran TNF-α – die Hauptursache für die Ausbildung einer Tumorkachexie sind.[50][51]

Bei Untersuchungen an Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Krebserkrankungen im Endstadium wurde allerdings festgestellt, dass bei den Betroffenen keinerlei Korrelation zwischen der Konzentration dieser Zytokine und dem Gewichtsverlust und einer Anorexie besteht.[52] Auch konnte bei Krebspatienten – im Vergleich zu Gesunden – keine höheren Serumkonzentrationen von TNF-α nachgewiesen werden.[53] Bei Patienten mit einer durch AIDS[54] oder einer durch Septikämie[55] hervorgerufenen Kachexie sind dagegen die Plasmaspiegel dieser Zytokine signifikant erhöht. Für Zytokine als ein Auslöser der Tumorkachexie spricht zwar auch die Tatsache, dass Zytokine das Enzym Lipoproteinlipase inhibieren können. Durch die Inhibierung können die Adipozyten aus den Lipoproteinen im Plasma keine Triglyceride (Fette) aufbauen und folglich nicht speichern. Interessanterweise ist aber die Gesamtaktivität der Lipoproteinlipase und auch die Konzentration der entsprechenden mRNA im adipösen Gewebe bei Krebspatienten im Vergleich zu Gesunden unverändert, während die der hormonsensitiven Lipase (HSL) etwa doppelt so hoch ist.[53] Auch führt die Inhibierung der TNF-α-Produktion – als möglicher Therapieansatz – zu keiner Verbesserung des Gesundheitszustandes.[49] Aufgrund dieser Daten geht man derzeit davon aus, dass die TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6 und Interferon-γ zwar prinzipiell in der Lage sind eine Kachexie – wie beispielsweise bei AIDS oder einer Sepsis – zu bewirken, aber im Fall der Pathogenese einer Tumorkachexie offensichtlich nicht der Hauptfaktor sind.[56][57]

Stoffwechselprodukte des Tumors[Bearbeiten]

Schematische Darstellung der Interaktionen zwischen Tumor und gesundem Körpergewebe bei der Tumorkachexie.[58]

Tumoren produzieren katabolische Botenstoffe. Von den bisher identifizierten Botenstoffen sind der Proteolyse-induzierende Faktor (PIF) und der Lipid-mobilisierende Faktor (LMF) die wichtigsten Faktoren in der Pathogenese der Tumorkachexie.[42][59][60][61] Diese Faktoren bewirken komplexe, noch nicht vollständig aufgeklärte, neurohormonelle und metabolische Veränderungen, die zu einem katabolischen Stoffwechsel und Mangel an Nährstoffen führen können.[62]

Lipid-mobilisierender Faktor

Aus dem Urin von Patienten mit einer Tumorkachexie wurde Mitte der 1990er Jahre erstmals ein Peptid isoliert, das bei Krebspatienten ohne Gewichtsverlust nicht nachweisbar ist und im Tiermodell in der Lage ist, eine Lipolyse hervorzurufen.[60] Das lipid-mobilisierender Faktor genannte Peptid wirkt direkt auf die Adipozyten ein und stimuliert dort die Lipolyse über einen cAMP-abhängigen Prozess, der mechanistisch ähnlich wie bei lipolytischen Hormonen abläuft.[63] LMF ist ein 43 kDa schweres Homolog zum Zink-bindenden Plasmaprotein α-2-Gycoprotein (AZGP1, auch ZAG genannt).[59] Wird LMF Mäusen injiziert, verlieren die so behandelten Tiere Körperfett, ohne dass dadurch die Nahrungsaufnahme der Tiere verändert wird.[64] ZAG wird von den univakuolären Adipozyten des weißen Fettgewebes bei kachektischen Mäusen überexprimiert. Aufgrund der Datenlage geht man derzeit davon aus, dass LMF bei der Tumorkachexie beim Abbau von Körperfett einen wesentlichen Beitrag leistet.[65]

Proteolyse-induzierender Faktor

Mitte der 1990er Jahre wurde bei Mäusen mit einem MAC16-Adenokarzinom ein sulfatiertes Glykoprotein mit 24 kDa molarer Masse isoliert, das zu einer Tumorkachexie führt, indem es einen Katabolismus in der Skelettmuskulatur induziert. Dieses, später Proteolyse-induzierender Faktor (PIF) genannte, Peptid, wurde auch im Urin von Patienten mit einer Tumorkachexie gefunden. Dagegen konnte es nicht bei Krebspatienten ohne Gewichtsverlust oder Patienten mit einem nicht durch Krebs initiierten Gewichtsverlust nachgewiesen werden.[66][67][68] Diese Ergebnisse wurden in einer Reihe weiterer Versuche und Studien bestätigt.[69][70][71] Der Nachweis von PIF ist indikativ für einen Gewichtsverlust bei einer Tumorkachexie. NF-κB mediiert die durch PIF induzierte Proteinsynthese in der Skelettmuskulatur durch eine erhöhte Phosphorylierung von eIF2 an dessen α-Untereinheit.[72] Das Blockieren des PIF-Rezeptors oder der Signalkaskade in der Skelettmuskulatur wird als ein potenzieller Ansatzpunkt für künftige Arzneimittel zu Behandlung der Tumorkachexie gesehen.[49]

Im Tierversuch wurde neben dem Abbau der Skelettmuskulatur[73][74] eine verstärkte Produktion von Prostaglandin E2 nachgewiesen.[75] PIF bindet in vitro mit einer sehr hohen Affinität im nanomolaren Bereich an das Sarkolemm von Skelettmuskelzellen bei Maus, Schwein und Mensch und an murine Myoblasten.[76] PIF ist ein potenzieller Marker für die Diagnose einer Tumorkachexie.[77][78] Die Funktion von PIF bei der Tumorkachexie des Menschen wird nicht von allen Arbeitsgruppen gleich stark eingeschätzt und ist Gegenstand kontroverser Diskussionen. Bei einigen Studien wurden Ergebnisse erhalten, die im Widerspruch zu den bisherigen Daten stehen. Auch konnte keine Korrelation zwischen dem Vorhandensein/Nichtvorhandensein von PIF und der Prognose eines Patienten gefunden werden.[79]

Anorexie[Bearbeiten]

→ siehe auch Hauptartikel Anorexie

Lange Zeit ging man davon aus, dass Unterernährung und Gewichtsverlust bei vielen Krebspatienten die alleinige Folge einer Appetitlosigkeit (Anorexie) sind.[80] Durch den Tumor verursachte Obstruktionen (Einengungen, Verschlüsse) im Magen-Darm-Trakt, Schmerzen, Nebenwirkungen der Krebstherapie, Übelkeit oder Veränderungen in der gustatorischen Wahrnehmung (Geschmackssinn), können die Appetitlosigkeit hervorrufen. Da die Anorexie auch bei Abwesenheit oder Behandlung dieser Symptome bei Krebspatienten auftreten kann, vermutet man, dass durch den Tumor hervorgerufene Veränderungen die Appetitlosigkeit bewirken.[81] Der Body-Mass-Index (BMI) von Krebspatienten korreliert ebenso wie bei gesunden Vergleichspersonen mit der Konzentration von Leptin. Das heißt, dass bei einem großen BMI-Wert im Serum hohe Leptinkonzentrationen gemessen werden. Leptin ist ein wichtiger, von Adipozyten produzierter, Botenstoff, der das Auftreten des Hungergefühls hemmt. Bestimmte Zytokine können die Produktion an Leptin in Adipozyten beeinflussen. Bei Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium ist die Serumkonzentration des Zytokins Interleukin-6 (IL-6) signifikant erhöht, was bei den Betroffenen zu einer Senkung des Leptinspiegels im Blut führt. Die Überlebensrate bei Patienten mit hohen IL-6 Konzentrationen, und daraus folgenden besonders niedrigen Leptin-Werten, ist signifikant verkürzt.[82][83] Neben der veränderten Leptin-Produktion spielt auch die Aktivität des Enzyms Fettsäure-Synthase (FAS)[84] und des Melanozyten-stimulierenden Hormons (MSH)[85] offensichtlich eine wichtige Rolle bei der Anorexie.[81]

Wird die Appetitlosigkeit bei einer Krebserkrankung medikamentös, beispielsweise durch Substanzen, die den Appetit anregen, oder durch künstliche Ernährung (enteral oder parenteral) behandelt, so wird keine Verbesserung des Stoffwechsels hin zum Anabolismus (Aufbau von Körpermasse) und weg vom Katabolismus (Abbau von Körpermasse) erreicht.[81][86][87][88] Messbare Gewichtszunahmen, die durch die Gabe von appetitstimulierenden Substanzen erreicht werden, beschränken sich auf die Zunahme an Fettgewebe und die Einlagerung von Wasser im Interstitium der behandelten kachektischen Patienten. Muskelmasse wird dabei kaum aufgebaut.[89][58]

Im Gegensatz zu einer Anorexie, bei der die fettfreie Körpermasse (Magermasse) weitgehend erhalten bleibt, wird bei der Tumorkachexie auch die Skelettmuskulatur abgebaut. Bis zu 80 Prozent des Fettgewebes und der Skelettmuskulatur können dabei verloren gehen. Beispielsweise resultiert bei Patienten mit Lungenkrebs, die 30 Prozent ihrer ursprünglichen Körpermasse durch die Erkrankung eingebüßt haben, der Gewichtsverlust aus einer Reduzierung des Fettgewebes um 85 und der des skelettalen Muskeleiweißes um 75 Prozent.[28]

Anorexie ist ein zusätzliches – die Tumorkachexie sehr häufig begleitendes – Symptom, das das Ergebnis eines gestörten Appetit-Signalweges ist und für den massiven Verlust an Muskeleiweiß bei einer Krebserkrankung nicht verantwortlich ist.[19][22][43] Im angelsächsischen Sprachraum hat sich der Begriff Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome (CACS) an Stelle des Begriffes Cancer Cachexie etabliert.[90]

Direkte Einflüsse des Tumors[Bearbeiten]

Das alte Modell zur Pathogenese der Tumorkachexie

Nach dem veralteten Entstehungsmodell der Tumorkachexie ging man davon aus, dass der erhöhte Energiebedarf des Tumors im Wesentlichen für dieses Syndrom verantwortlich ist. Diese These war bis in die 1980er Jahre hinein allgemein anerkannt[91][92][93] und ist heute noch in der Bevölkerung weit verbreitet – aber in dieser Form nicht mehr haltbar. Größere Tumoren können einen erhöhten Nährstoffbedarf bei den betroffenen Patienten verursachen. Dieser erhöhte Nährstoffbedarf ist aber nicht die Ursache der Tumorkachexie.

Eine Tumorkachexie kann unabhängig von Größe und Ausdehnung des Tumors und unabhängig von einer Metastasierung auftreten.[12] Das Risiko der Ausbildung einer Tumorkachexie ist deutlich stärker von der Art der Krebserkrankung abhängig, als beispielsweise von der Tumorgröße, dem Tumorort und dem Metastasierungsgrad. Kachexie kann bei bestimmten Tumortypen schon bei 5 cm³ Tumorvolumen beobachtet werden, während bei anderen Karzinomen große Tumoren keine Kachexie auslösen. Dies ist ein Hinweis darauf, dass kachektische Tumoren eine veränderte Genexpression aufweisen, die es den Tumorzellen erlaubt, lipolytische (fettabbauende) und proteolytische (eiweißabbauende) Proteine zu produzieren, die die Kachexie ermöglichen.[58]

In einer Reihe von verschiedenen Studien wurde untersucht, ob der Ruheenergieverbrauch (resting energy expenditure, REE) von kachektischen Krebspatienten erhöht ist. Die Daten sind teilweise widersprüchlich beziehungsweise ohne signifikante Ursache-Wirkungs-Beziehung.[94] Teilweise zeigen die Studien einen erhöhten Energiebedarf,[95][96] teilweise das genaue Gegenteil[91] oder einen unveränderten Energiebedarf,[97]so dass derzeit keine gesicherten Erkenntnisse dazu vorhanden sind.[15]

Bei größeren Tumoren kann ein zusätzlicher Energiebedarf von bis zu 300 kcal pro Tag auftreten. Tumoren verbrauchen große Mengen an Glucose, die, bedingt durch die anaeroben Bedingungen im Tumor, zu Lactat abgebaut wird. Das Lactat wird in der Leber im sogenannten Cori-Zyklus wieder in Glucose umgewandelt. Dieser Vorgang ist sehr energieintensiv. Bei Gesunden liegt der Anteil der über den Cori-Zyklus umgesetzten Glucose bei etwa 20 Prozent, bei kachektischen Patienten bei etwa 50 Prozent. Dies entspricht dann einem Anteil von 60 Prozent an der gesamten Lactat-Produktion.[98] Dieser zusätzliche Energiebedarf ist zwar nicht die Ursache der Tumorkachexie, aber ein für die Ernährung des Patienten wichtiger Aspekt.[58]

Therapie und zukünftige Therapieansätze[Bearbeiten]

Derzeit gibt es keinen von der FDA oder der Europäischen Kommission zugelassenen Arzneistoff für die Therapie der Tumorkachexie.[99] Einige Nahrungsergänzungsmittel, sowie Fertigarzneimittel, die für andere Indikationen zugelassen sind (Off-label use), werden teilweise zur Behandlung eingesetzt. Ihr Einsatz ist rein palliativ. Eine unmittelbare kurative Behandlung der Tumorkachexie ist derzeit nicht bekannt. Eine Heilung ist nur möglich, wenn die der Tumorkachexie zugrunde liegende Krebserkrankung beseitigt wird (mittelbare Behandlung). Dies wäre die wirksamste Therapie der Tumorkachexie.[100] Da die Tumorkachexie häufig erst in einem späten Stadium einer Krebserkrankung auftritt, sind die Chancen auf eine Heilung der Krebserkrankung und damit der Tumorkachexie in der Regel sehr gering. In vielen Fällen ist eine Heilung der Grunderkrankung „Krebs“ durch therapeutische Maßnahmen nicht mehr möglich. Die betroffenen Patienten sind therapieresistent − „austherapiert“. Das wesentliche Therapieziel bei der Tumorkachexie ist es, die Lebensqualität der betroffenen Patienten signifikant zu verbessern. Daneben soll die Gesamtüberlebenszeit erhöht und der Körper für tumortherapeutische Maßnahmen (Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie) gestärkt werden.

Die derzeit etablierten Maßnahmen zur Behandlung der Tumorkachexie sind in ihrer Wirksamkeit unzureichend, so dass die Behandlungserfolge sehr bescheiden sind. Die Ursachen hierfür liegen zum einen in dem lückenhaften Wissen über die Pathogenese der Tumorkachexie[101] und zum anderen an der Vielzahl von Einflussfaktoren auf die Pathogenese selbst. Bedingt durch den letztgenannten Aspekt wird derzeit davon ausgegangen, dass eine einzelne Therapie alleine − auch zukünftig − nicht der universelle Lösungsansatz sein wird. Vielmehr ergibt sich die Notwendigkeit, mehrere Behandlungsarten miteinander zu kombinieren.[102][103] Einige Onkologen sehen zukünftige Krebstherapien kombiniert mit einer Therapie gegen Anorexie und Tumorkachexie, gleich zu Beginn der Diagnosestellung „Krebs“. Man verspricht sich dadurch synergistische Effekte, die sich zum einen in einer besseren Ansprechrate bei der Tumortherapie und zum anderen in einer deutlich verbesserten Lebensqualität niederschlagen.[2]

Erhöhung der Nahrungsaufnahme und Appetitanreger[Bearbeiten]

Die naheliegendste therapeutische Maßnahme ist die Erhöhung der Nahrungsaufnahme beim Patienten. Auch wenn die Appetitlosigkeit des Patienten überwunden werden kann und der Nährstoffbedarf mehr als nur gedeckt wird – gegebenenfalls durch künstliche Ernährung mit hochkalorischen Nährstoffen – so führen diese Maßnahmen alleine nicht zu einer Zunahme der fett- und wasserfreien Körpermasse. Der katabolische Proteinabbau in der Skelettmuskulatur lässt sich dadurch nicht aufhalten oder gar rückgängig machen.[22][25][26][104][105] Auch die Gabe von lediglich den Appetit anregenden Substanzen kann daher den katabolischen Abbau nicht verhindern.

Ghrelin
→ siehe Hauptartikel Ghrelin
Das Bändermodell von Preproghrelin

Ghrelin (engl. Growth Hormone Release Inducing) ist ein aus 28 Aminosäuren bestehendes appetitanregendes Peptidhormon. Es wird aus dem Präkursor-Protein Preproghrelin – das aus 117 Aminosäuren besteht – durch posttranslationale Modifikation in der Magenschleimhaut gebildet. Es ist das derzeit einzige identifizierte Hormon, das im menschlichen Körper zirkuliert und den Appetit anregt.[104] Ghrelin stimuliert die Ausschüttung von Neuropeptid Y (NPY), das unter anderem den Hunger und die Motilität des Magen-Darm-Traktes beeinflusst.

In präklinischen Versuchen mit Modellorganismen wurden vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung kachektischer Mäuse mit Ghrelin erhalten. Die Anregung des Appetits und eine erhöhte Nahrungsaufnahme konnten nachgewiesen werden;[106][107] ebenso der Aufbaus von Muskelmasse.[108][109]Überraschend waren zudem die positiven Auswirkungen gegen Verdauungsstörungen[110] und Erbrechen[111] bei gleichzeitig durchgeführter Chemotherapie.[112]

Ghrelin kann subkutan oder intravenös verabreicht werden. Es ist im Allgemeinen gut verträglich. Unerwünschte Nebenwirkungen sind weitgehend unbekannt. Das Tumorwachstum wird durch die Einnahme von Ghrelin nicht stimuliert.[112] Im Tiermodell sowie bei ersten Tests am Menschen wurden jedoch nach wiederholter Gabe Ghrelin-Resistenzen festgestellt,[107] die durch höhere Dosen kompensiert werden konnten. Der Mechanismus der Resistenzbildung ist ähnlich dem einer Insulinresistenz.[113] Die Gefahren eines Diabetes mellitus bei der Einnahme von Ghrelin über längere Zeiträume werden ebenfalls diskutiert.[114]

Ghrelin befindet sich noch in der klinischen Erprobung. Der Nachweis der Wirksamkeit beim Menschen mit der Indikation Tumorkachexie (erfolgreiche Phase III) steht noch aus. Erst danach können Arzneimittelzulassung und Markteinführung erfolgen.

Megestrol
Die Strukturformel von Megestrol

Megestrol ist ein Sexualhormon aus der Gruppe der Progesterone. Die Substanz hat nachweislich eine orexigene (appetitanregende) Wirkung. 1993 wurde Megestrol von der FDA für die Behandlung von Anorexie, Kachexie oder nicht erklärbarem Gewichtsverlust bei AIDS-Patienten zugelassen. Für Krebspatienten mit einer Tumorkachexie liegt keine Zulassung vor. Dieses Arzneimittel ist gut verträglich und weist nur geringe Nebenwirkungen auf. Der Wirkungsmechanismus zur Appetitanregung ist noch unklar. Megestrol erhöht bei Patienten mit Tumorkachexie nachweislich den Appetit. Auch lässt sich eine Gewichtszunahme nachweisen.[115][116] Eine signifikante Steigerung der Lebensqualität konnte bei den bisher durchgeführten Studien allerdings nicht nachgewiesen werden.[37][104] Auch die Überlebenszeit konnte im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten, nicht erhöht werden.[117]

Beim Vorliegen einer Anorexie ohne Kachexie ist Megestrol wirksam. Dagegen ist die Gewichtszunahme bei kachektischen Patienten im Wesentlichen auf die Zunahme von Fettgewebe und die Einlagerung von Wasser im Interstitium zurückzuführen. Der gewünschte Effekt der Zunahme an Skelettmuskelmasse bleibt jedoch aus.[89][104][118]

Cannabinoide
Die in Hanf enthaltenen Cannabinoide haben zwar eine appetitstimulierende Wirkung, konnten aber in kontrollierten Studien bei Behandlung von Tumorkachexien keine Wirkungsnachweis erbringen.

Endocannabinoide haben beim Menschen eine appetitanregende Wirkung. Die gleiche Wirkung ist von pflanzlichen Cannabinoiden, beispielsweise aus Hanf (Cannabis sativa), seit dem Altertum bekannt.[119] Für Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), dem Hauptwirkstoff von Cannabis sativa, und dem teil-synthetisch hergestellten THC Dronabinol, ist die appetitanregende Wirkung nachgewiesen.[120][121] Die Substanz ist als Arzneimittel zur Therapie der Anorexie und Kachexie bei AIDS und als Antiemetikum bei Krebserkrankungen in den USA zugelassen.[122]

In einer groß angelegten, multizentrischen randomisierten placebokontrollierten Doppelblind-Phase-III-Studie mit 289 Patienten konnte über einen Zeitraum von sechs Wochen allerdings kein Unterschied zwischen dem THC-Arm und dem Placebo-Arm bezüglich Appetit, Übelkeit, Stimmungslage und Lebensqualität festgestellt werden.[123] Andere vergleichende Studien kommen zu ähnlichen Ergebnissen.[104][124]

Auch andere Appetitanreger oder Serotonin-Antagonisten zeigten in klinischen Studien, dass sie den progressiven Gewichtsverlust bei einer Tumorkachexie nicht aufhalten können.[125]

Inhibierung von Akute-Phase-Proteinen bzw. deren Botenstoffe[Bearbeiten]

Akute-Phase-Proteine (APP) werden bei akuten oder chronischen Entzündungsreaktionen vor allem in der Leber produziert und in die Blutbahn abgegeben. Die Produktion der Akute-Phase-Proteine wird dabei im Wesentlichen durch die Botenstoffe Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und Interleukin-6 (IL-6) angeregt. Als Akute-Phase-Proteine werden unter anderem C-reaktives Protein sowie verschiedene Transport- und Komplementproteine produziert. Die APPs wirken unter anderem auf das Zentralnervensystem und beeinflussen dort den Appetit, die Essgewohnheiten und den Metabolismus. Welches APP wie und wo genau wirkt ist noch nicht vollständig bekannt und Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten.[126] Speziell bei Tumoren in den Organen Bauchspeicheldrüse, Lunge, Speiseröhre, Nieren ist die Produktion von APPs signifikant erhöht.[25] Ein therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Tumorkachexie besteht in der Inhibierung der Akute-Phase-Proteine beziehungsweise der Botenstoffe, die in der Leber die Produktion der APPs anregen.

Nichtsteroidale Antirheumatika

Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung, wie die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) Ibuprofen oder Indometacin, hemmen die Akute-Phase-Proteine unspezifisch. Sowohl im Tiermodell[127] als auch bei Patienten mit einem Pankreastumor oder kolorektalem Karzinom konnte der Proteinmetabolismus positiv beeinflusst werden. Mit Indometacin wurde die Überlebenszeit signifikant erhöht.[25][26] Außer diesen unspezifischen Ansätzen zur Inhibierung von Akute-Phase-Proteinen wird auch an der spezifischen Hemmung einzelner APPs − beziehungsweise von Botenstoffen, die die Produktion der APPs anregen − geforscht. Ein Beispiel hierfür ist die Inhibierung von Interleukin-6.[128] Die bisherigen Versuche waren jedoch erfolglos.[26]

Steroidale Entzündungshemmer

Auch steroidale Entzündungshemmer wie das Glucocorticoid Prednisolon zeigen in klinischen Studien positive Resultate.[129] Glucocorticoide werden oft zur Behandlung einer Tumorkachexie verabreicht. Die sonst meist unerwünschte Nebenwirkung Gewichtszunahme bei Glucocorticoiden ist in diesem Anwendungsfall erwünscht. Prednisolon und Dexamethason erhöhen signifikant den Appetit der Patienten und verbessern so deren Lebensqualität. Außerdem werden über die entzündungshemmende Wirkung Zytokine inhibiert.[130] Die Wirkung der Glucocorticoide ist aber nur von kurzer Dauer und der Zustand der Skelettmuskulatur wird durch die Glucocorticoid-Gabe nicht verbessert. Die Gesamtüberlebenszeit wird in einigen Studien gegenüber der Placebo-Gabe signifikant erhöht.[129] Die unerwünschten Nebenwirkungen der Glucocorticoide, wie beispielsweise Übelkeit, Schmerzen, Wasserretention, Schwäche und Insulinresistenz oder gar Osteoporose und Immunsuppression sind allerdings so erheblich, dass der therapeutische Nutzen sehr fragwürdig ist[25] und kontrovers diskutiert wird. In der Behandlung der Tumorkachexie sind die Glucocorticoide nicht etabliert.[26][130]

TNF-α-Inhibitoren (Thalidomid)
Die Strukturformel von Thalidomid, bekannter unter dem Markenname Contergan.

Erfolgversprechender sind die Ansätze zur Inhibierung von TNF-α.[131][132] Thalidomid – wesentlich bekannter unter dem Markennamen Contergan – ist ein selektiver Antagonist von TNF-α[133] und TGF-β.[134] Im Tiermodell[134] als auch bei ersten klinischen Studien wurden positive Ergebnisse erhalten.[135] Beispielsweise führte die Gabe von Thalidomid bei acht von zehn Patienten mit inoperablem Speiseröhrenkrebs zu einer Zunahme der fett- und wasserfreien Körpermasse.[26][105] Auch bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs konnte der Abbau der Skelettmuskulatur signifikant verzögert werden.[136] Allerdings konnte die Überlebenszeit der mit Thalidomid behandelten Patienten – im Vergleich zur Placebo-Gruppe – nicht erhöht werden, obwohl bei sehr vielen Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs die Tumorkachexie die unmittelbare Todesursache ist.[50] Thalidomid und weitere Inhibitoren werden in einer Reihe von kontrollierten klinischen Studien zur Therapie der Tumorkachexie getestet und müssen ihre therapeutische Wirksamkeit noch beweisen.

Inhibierung der Proteasom-Aktivität[Bearbeiten]

Der Abbau der Proteine der Skelettmuskulatur erfolgt – unabhängig vom auslösenden Botenstoff – über das Ubiquitin-Proteasom-System. Ein therapeutischer Ansatzpunkt ist es daher, die Aktivität des Proteasoms zu reduzieren.[137] Mehrere Proteasominhibitoren befinden sich in der klinischen Erprobung. Der erste in den USA und der EU zugelassene Proteasominhibitor, Bortezomib, ist wirksam gegen das Multiple Myelom.

3-Hydroxy-3-methylbuttersäure
Die Strukturformel von 3-Hydroxy-3-methylbuttersäure

3-Hydroxy-3-methylbuttersäure (HMB), meist als β-Hydroxy-β-methylbuttersäure oder β-Hydroxy-β-methylbutyrat bezeichnet, ist ein Stoffwechselprodukt der essentiellen Aminosäure Leucin. Etwa 5 Prozent des aufgenommenen Leucins wird zu HMB metabolisiert.[138] HMB wird als Nahrungsergänzungsmittel angeboten und zeigt im menschlichen Körper unter anderem anabole,[139] anti-katabole,[140] und lipolytische[141] Effekte. HMB wird daher von vielen Bodybuildern und Kraft- oder Ausdauerathleten eingenommen, um die Muskelmasse beziehungsweise Leistungsfähigkeit legal zu steigern.[138] Bei austrainierten Athleten ist allerdings weder bei der aeroben, als auch bei der anaeroben Leistung, eine Leistungssteigerung durch die Einnahme von HMB messbar.[142][143]

Im Tiermodell kachektischer Mäuse konnte gezeigt werden, dass sowohl der Abbau von Protein reduziert, als auch der Aufbau von Muskelmasse stimuliert wird.[144][145] Wird HMB zusammen mit PIF, das das Ubiquitin-Proteasom-System hochreguliert, den Versuchstieren verabreicht, so kann die Wirkung von PIF durch HMB vollständig kompensiert werden.[146][147] HMB wirkt dabei offenbar regulierend auf die Expression von NF-κB ein, das weniger stark von den Zellen produziert wird.[148] Der Mechanismus zum Aufbau von Proteinmasse erfolgt über den mTOR-Rezeptor, dessen Phosphorylierung offensichtlich durch HMB stimuliert wird.[149]

Eine Reihe von klinischen Studien mit gesunden Probanden, trainiert und untrainiert, wurden mit HMB durchgeführt. Die Ergebnisse sind teilweise widersprüchlich.[150][151] Es gibt aber schlüssige Anhaltspunkte dafür, dass die Gabe von HMB für die Tumorkachexie eine wirksame zukünftige Therapieform sein könnte.[138] In einer Studie mit kachektischen Patienten wurde eine Zunahme der fettfreien Körpermasse durch die Gabe von HMB in Kombination mit den Aminosäuren Arginin und Glutamin nachgewiesen.[152] In einer randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Doppelblindstudie mit 472 Patienten nahm die fettfreie Körpermasse der Patienten, die HMB zusammen mit Arginin und Glutamin erhielten, zu. Allerdings beendeten nur 37 Prozent aller Patienten die Studie, wodurch der primäre und sekundäre Endpunkt nicht erreicht werden konnten und auch deshalb kein Nachweis für die Wirksamkeit von HMB zur Behandlung der Tumorkachexie erbracht werden.[153] Weitere, breit angelegte Studien sind notwendig, um den Nachweis der Wirksamkeit zu erbringen.[138]

Bortezomib
→ siehe Hauptartikel Bortezomib
Die Strukturformel von Bortezomib

Bortezomib ist ein zur Therapie des Multiplen Myeloms zugelassener Proteasom-Inhibitor. Die Verbindung zeigte in klinischen Studien, die das Ziel hatten den bei der Tumorkachexie stattfindenden proteolytischen Muskelabbau zu verzögern beziehungsweise zu verhindern, keine ausreichende Wirkung.[102][154]

Eicosapentaensäure
→ siehe Hauptartikel Eicosapentaensäure
Die Strukturformel von Eicosapentaensäure

Eicosapentaensäure, meist als EPA (engl. Eicosapentaenoic acid) abgekürzt, ist eine mehrfach ungesättigte Fettsäure aus der Klasse der Omega-3-Fettsäuren. Es ist eines der Hauptbestandteile bestimmter Fischöle, speziell von Fettfischen. EPA hat entzündungshemmende Eigenschaften und ist das einzige Nahrungsergänzungsmittel, das über verschiedene Mechanismen in der Lage ist, Einfluss auf das Proteasom zu nehmen. Die Aktivität des Proteasoms, das im Inneren der Körperzellen Proteine in Fragmente zerlegt, wird durch EPA vermindert. Der Abbau von Muskelproteinen sollte – so das Wirkungsmodell – reduziert werden können.[155] In ersten Studien an Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkarzinomen konnte der kachektische Gewichtsverlust reduziert werden.[156] Das EPA wurde dabei von den Patienten ohne signifikante Nebenwirkungen gut toleriert.[157] Dieser Erfolg konnte in drei nachfolgenden, groß angelegten und placebokontrollierten randomisierten, Doppelblindstudien nicht wiederholt werden.[104][158] [159][160][161] Im Tiermodell „Maus“ konnte kein Einfluss von EPA auf die Proteinsynthese festgestellt werden.[162]

Andere Therapiekonzepte[Bearbeiten]

Insulin
→ siehe Hauptartikel Insulin

Das Hormon Insulin ist ein potenter Regulator des Proteinumsatzes im Körper.[163] Durch die Gabe von Insulin lässt sich die Aufnahme von Kohlenhydraten bei kachektischen Patienten stimulieren. In einer klinischen Studie nahmen die Patienten mit unterschiedlichen Tumorerkrankungen an Körpergewicht zu, allerdings im Wesentlichen durch einen erhöhten Anteil an Körperfett. Die fettfreie Körpermasse blieb unverändert. Durch die Insulingabe wurde das Tumorwachstum nicht beeinflusst und die Überlebenszeit im Vergleich zur Kontrollgruppe leicht erhöht.[164]

Hydraziniumsulfat

Hydraziniumsulfat war einer der ersten Wirkstoffe, der gezielt gegen die Tumorkachexie eingesetzt wurde.[165] Die Verbindung ist ein Inhibitor der Gluconeogenese,[166] das heißt der Bildung von Glucose im Körper aus Nicht-Kohlenhydraten. Hydraziniumsulfat deaktiviert dabei das Enzym Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase. In ersten klinischen Studien konnte bei der Behandlung von Krebspatienten in einem späten Krankheitsstadium eine verbesserte Glucosetoleranz, ein verminderter Glucoseumsatz, eine erhöhte Aufnahme an Nährstoffen und eine Stabilisierung oder gar Zunahme des Körpergewichtes festgestellt werden. Die unerwünschten Nebenwirkungen waren dabei gering.[167][168] Die damalige Intention der Gabe von Hydraziniumsulfat war, dass man von der Hypothese ausging, dass eine unkontrollierte Glucogenese in engem Zusammenhang zur Tumorkachexie steht.[169]

In späteren Studien wurde festgestellt, dass die Verabreichung von Hydraziniumsulfat zur Therapie der Tumorkachexie wirkungslos ist,[102] wodurch dieser Therapieansatz mittlerweile obsolet ist.

Gentherapie

Follistatin und Myostatin sind zwei körpereigene Proteine, die das Muskelwachstum kontrollieren. Während Follistatin das Muskelwachstum anregt, bewirkt Myostatin das genaue Gegenteil. Beide Verbindungen bilden einen Regelkreis, der das Muskelwachstum bei Säugetieren kontrolliert. Die Gabe oder zelluläre Überexprimierung von Follistatin, beziehungsweise die Inhibierung von Myostatin oder das Abschalten des für Myostatin codierenden Gens, sind potenzielle Therapieansätze der Tumorkachexie. Mit diesen Ansätzen ist es gegebenenfalls möglich dem Abbau an Muskelmasse durch die Tumorkachexie entgegenzuwirken.[170] Im Tiermodell konnten damit erste Erfolge erzielt werden. Dieser Therapieansatz befindet sich noch in der präklinischen Phase und ist – selbst bei einem Nachweis der Wirksamkeit – noch viele Jahre von einer Zulassung als Arzneimittel entfernt.

Prognose[Bearbeiten]

Der Schweregrad einer Tumorkachexie korreliert umgekehrt proportional mit der mittleren Überlebenszeit eines Krebspatienten. Das heißt, je ausgeprägter die Tumorkachexie ist, umso kürzer ist die Überlebenszeit des Betroffenen. Grundsätzlich ist eine Tumorkachexie mit einer schlechten Prognose für den Patienten verbunden.[171] Ein Gewichtsverlust bei einer Krebserkrankung ist ein eigenständiger Prognosefaktor.[86] Eine Tumorkachexie erhöht die Wahrscheinlichkeit für postoperative Komplikationen[172] und hat auch einen negativen Einfluss auf den Erfolg einer Chemotherapie. Patientinnen mit Brustkrebs ohne Tumorkachexie sprechen durchschnittlich 2,5-mal besser auf die Chemotherapie an als Patientinnen mit Tumorkachexie.[32] Selbst ein relativ geringer Verlust an Körpermasse von beispielsweise unter fünf Prozent kann die Prognose erheblich verschlechtern.[2]

Die Chance auf eine Heilung besteht nur dann, wenn die der Tumorkachexie zugrundeliegende Krebserkrankung geheilt wird.[173]

Literatur[Bearbeiten]

Fachbücher[Bearbeiten]

  • A. P. Löser: Ambulante Pflege bei Tumorpatienten. Schlütersche Verlag, 2000, ISBN 3-87706-479-5 S. 195f
  • D. S. Ettinger (Editor): Supportive Care in Cancer Therapy. Verlag Springer, 2008, ISBN 1-58829-941-4
  • J. A. Norton u. a.: Surgery: basic science and clinical evidence. Verlag Springer, 2008, ISBN 0-387-30800-8 S. 2123f
  • G. Mantovani: Cachexia and wasting: a modern approach. Verlag Springer, 2006, ISBN 8-847-00471-3
  • K. G. Hofbauer u. a.: Pharmacotherapy of cachexia. Verlag Auerbach, 2006, ISBN 0-8493-3379-2

Review-Artikel[Bearbeiten]

  • M. Bossola u. a.: Skeletal muscle in cancer cachexia: the ideal target of drug therapy. In: Curr Cancer Drug Targets 8, 2008, S. 285–298. PMID 18537552
  • A. Jatoi: Weight loss in patients with advanced cancer: effects, causes, and potential management. In: Curr Opin Support Palliat Care 2, 2008, S. 45–48. PMID 18685394
  • S. Al-Majid und H. Waters: The biological mechanisms of cancer-related skeletal muscle wasting: the role of progressive resistance exercise. In: Biol Res Nurs 10, 2008, S. 7–20. PMID 18705151
  • M. L. Hardy: Dietary supplement use in cancer care: help or harm. In: Hematol Oncol Clin North Am 22, 2008, S. 581–617. PMID 18638690
  • B. Seruga u. a.: Cytokines and their relationship to the symptoms and outcome of cancer. In: Nat Rev Cancer 8, 2008, S. 887-899. PMID 18846100
  • N. Bennani-Baiti und M. P. Davis: Cytokines and cancer anorexia cachexia syndrome. In: Am J Hosp Palliat Care 25, 2008, S. 407–411. PMID 18403577
  • K. D. Hall und V. E. Baracos: Computational modeling of cancer cachexia. In: Curr Opin Clin Nutr Metab Care 11, 2008, S. 214–221. PMID 18403915
  • M. Bossola u. a.: Novel treatments for cancer cachexia. In: Expert Opin Investig Drugs 16, 2007, S. 1241–1253. PMID 17685872
  • A. Lelbach u. a.: Current perspectives of catabolic mediators of cancer cachexia. In: Med Sci Monit 13, 2007, RA168–173. PMID 17767131
  • J. L. Ryan u. a.: Mechanisms of cancer-related fatigue. In: Oncologist 12, 2007, S. 22–34. PMID 17573453
  • J. M. Argilés u. a.: Mechanisms to explain wasting of muscle and fat in cancer cachexia. In: Curr Opin Support Palliat Care 1, 2007, S. 293–298. PMID 18685378
  • M. S. Boddaert u. a.: On our way to targeted therapy for cachexia in cancer? In: Curr Opin Oncol 18, 2006, S. 335–340. PMID 16721127
  • J. M. Argilés u. a.: Cytokines as mediators and targets for cancer cachexia. In: Cancer Treat Res 130, 2006, S. 199–217. PMID 16610709
  • J. M. Argilés u. a.: Mediators involved in the cancer anorexia-cachexia syndrome: past, present, and future. In: Nutrition 21, 2005, S. 977–985. PMID 16043325
  • J. M. Argilés u. a.: Cytokines in the pathogenesis of cancer cachexia. In: Curr Opin Clin Nutr Metab Care 6, 2003, S. 401–406. PMID 12806213
  • M. E. Martignoni u. a.: Cancer cachexia. In: Mol Cancer 2, 2003, S. 26. PMID 14613583
  • H. Rubin: Cancer cachexia: its correlations and causes. In: PNAS 100, 2003, S. 5384–5389. PMID 12702753
  • B. Gagnon und E. Bruera: A review of the drug treatment of cachexia associated with cancer. In: Drugs 55, 1998, S. 675–688. PMID 9585863

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Die Klassifizierung in C80 ist gültig nach ICD-10 (WHO-Version) von 2006. Davon abweichend wird in der ICD-10-GM-Version von 2009 die Tumorkachexie in R64 (Kachexie) klassifiziert. Gleiches gilt für die Deutschen Kodierrichtlinien von 2005 www.aok-gesundheitspartner.de/imperia/md/content/partnerkrankenhaus/pdf2/dkr_2005_druckversion_a4_16_09_2004.pdf.
  2. a b c d e f g h M. J. Tisdale: Cachexia in cancer patients. In: Nat Rev Cancer 2, 2002, S. 862-871. PMID 12415256.
  3. J. Inagaki u. a.: Causes of death in cancer patients. In: Cancer 33, 1974, S. 568–573. PMID 4591273.
  4. R. D. Lohberg u. a.: The lethal phenotype of cancer: the molecular basis of death due to malignancy. In: CA Cancer J Clin 57, 2007, S. 225–241. PMID 17626119 (Review).
  5. A. M. Lindsey: Cancer cachexia: effects of the disease and its treatment. In: Semin Oncol Nurs 2, 1986, S. 19–29. PMID 3513270.
  6. R. Wahrig-Burfeind: WAHRIG Fremdwörterlexikon. Bertelsmann Lexikon Verlag, 2007, ISBN 3-577-09030-8.
  7. T. Ohnuma: Complications of Cancer and its Treatment. (PDF; 486 kB) In: Holland-Frei Cancer Medicine, 6. Edition, D. W. Kufe u. a. (Editoren), Verlag B. C. Decker Inc, Hamilton, Ontario, 2003, ISBN 1-55009-213-8, Sektion 38: Complication of Cancer and its Treatment, Kapitel 144: Cancer Anorexia and Cachexia. S. 2425–2441. (Gesamtwerk).
  8. a b c K. C. Fearon: Cancer cachexia: developing multimodal therapy for a multidimensional problem. In: Eur J Cancer 44, 2008, S. 1124–1132. PMID 18375115 (Review).
  9. J. Springer u. a.: The need for a standardized definition for cachexia in chronic illness. In: Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2, 2006, S. 416–417. PMID 16932326.
  10. K. C. Fearon u. a.: Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis. In: American Journal of Clinical Nutrition 83, 2006, S. 1345–1350. PMID 16762946 (Review).
  11. M. Lainscak u. a.: How does cachexia influence survival in cancer, heart failure and other chronic diseases? In: Curr Opin Support Palliat Care 1, 2007, S. 299–305. PMID 18685379 (Review).
  12. a b c K. M. Fox u. a.: Estimation of Cachexia among Cancer Patients Based on Four Definitions. In: J Oncol 2009:693458. PMID 19587829.
  13. a b W. J. Evans u. a.: Cachexia: a new definition. In: Clinical Nutrition 27, 2008, S. 793-799. PMID 18718696.
  14. a b A. Laviano u. a.: Therapy Insight: cancer anorexiacachexia syndrome when all you can eat is yourself. In: Nature Clinical Practice Oncology 2, 2005, S. 158–165. PMID 16264909 (Review).
  15. a b c D. E. Rivadeneira: Nutritional support of the cancer patient. In: CA Cancer J Clin 48, 1998, S. 69–80. PMID 9522822 (Review).
  16. a b c J. A. Palesty und S. J. Dudrick: What we have learned about cachexia in gastrointestinal cancer. In: Dig Dis 21, 2003, S. 198–213. PMID 14571093 (Review).
  17. G. Ollenschläger: Ernährungsprobleme in der Palliativmedizin. In: Lehrbuch der Palliativmedizin E. Aulbert und D. Zech (Hrsg.), Verlag Schattauer, 1997, S. 556–565. ISBN 3-7945-2361-X.
  18. L. Stepp und T. S. Pakiz: Anorexia and cachexia in advanced cancer. In: Nurs Clin North Am 36, 2001, S. 735–744. PMID 11726350 (Review).
  19. a b c d E. Bruera: ABC of palliative care: anorexia, cachexia, and nutrition. In: BMJ 315, 1997, S. 1219–1222. PMID 9393230 (Review).
  20. S. Warren: The immediate causes of death in cancer. In: American Journal of Medical Science 184, 1932, S.  S. 610–616.
  21. N. J. Espat u. a.: Cytokine-mediated alterations in host metabolism prevent nutritional repletion in cachectic cancer patients. In: J Surg Oncol 58, 1995, S. 77–82. PMID 7844987 (Review).
  22. a b c G. Uomo u. a.: Anorexia-Cachexia Syndrome in Pancreatic Cancer: Recent Development in Research and Management. In: J Pancreas 7, 2006, S. 157–162. PMID 16525199 (Review).
  23. a b c C. Deans und S. J. Wigmore: Systemic inflammation, cachexia and prognosis in patients with cancer. In: Curr Opin Clin Nutr Metab Care 8, 2005, S. 265–269. PMID 15809528.
  24. a b c d e f g A. Inui: Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. In: CA Cancer J Clin 52, 2002, S. 72–91. PMID 11929007 (Review).
  25. a b c d e f K. C. H. Fearon und A. G. W. Moses: Cancer cachexia. In: Int J of Cardiology 85, 2002, S. 73–81. PMID 12163211.
  26. a b c d e f g h i j k l m n S. Zimmer: Phänotypische Charakterisierung von Gewichtsabnahme und Appetitveränderungen bei Tumorpatienten. (PDF; 466 kB) Dissertation, Philipps-Universität Marburg, 2007.
  27. S. Blanke: Einfluss einer nutritiven oralen Supportivtherapie auf den Ernährungszustand von Tumorpatienten einer strahlentherapeutischen Abteilung. Dissertation, Medizinische Fakultät der Charité, 2007.
  28. a b K. C. H. Fearon: The mechanisms and treatment of weight loss in cancer. In: Proc Nutr Soc 51, 1992, S. 251–265. PMID 1438334 (Review).
  29. K. F. Giordano and A. Jatoi: The cancer anorexia/weight loss syndrome: therapeutic challenges. In: Current Oncology Reports 7, 2005, S. 271–276. PMID 15946586 (Review).
  30. a b J. M. Argiles u. a.:Muscle wasting in cancer and ageing: cachexia versus sarcopenia. In: Advances in Gerontology 18, 2006, S. 39–54. PMID 16676797 (Review).
  31. P. O’Gorman u. a.: Longitudinal study of weight, appetite, performance status, and inflammation in advanced gastrointestinal cancer. In: Nutr Cancer 35, 1999, S. 127–129. PMID 10693165.
  32. a b c W. D. Dewys u. a.: Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. In: Am J Med 69, 1980, S. 491–497. PMID 7424938.
  33. H. Iwagaki u. a.: Cancer cachexia and depressive states: a neuro-endocrine-immunological disease? In: Acta medica Okayama 51, 1997, S. 233–236. PMID 9284972.
  34. D. R. Brown u. a.: Weight loss is not associated with hyperleptinemia in humans with pancreatic cancer. In: J Clin Endocrinol Metab 86, 2001, S. 162–166. PMID 11231995.
  35. a b c N. Mac Donald u. a.: Understanding and managing cancer cachexia. In: J Am Coll Surg 197, 2003, S. 143–161. PMID 12831935.
  36. D. L. Marks u. a.: Role of Central Melanocortin System in Cachexia. In: Cancer Research 61, 2001, S. 1432–1438. PMID 11245447.
  37. a b E. G. Berenstein und Z. Ortiz: Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome. In: Cochrane Database Syst Rev 2, 2005, CD004310, PMID 15846706 (Review).
  38. P. Ravasco u. a: Cancer: disease and nutrition are key determinants of patients’ quality of life. In: Support Care Cancer 12, 2004, S. 246–252 PMID 14997369.
  39. K. Fearon u. a.: Pancreatic Cancer as a Model: Inflammatory Mediators, Acute Phase Response and Cancer Cachexia. In: World J Surgery 23, 1999, S. 584–588. PMID 10227928 (Review).
  40. M. Tisdale: Biomedicine: Protein Loss in Cancer Cachexia. In: Science 289, 2000, S. 2293–2295. PMID 11041796.
  41. G. Zurcher: Anorektisches Syndrom. In: Z Gastroenterology 40, 2002, S. 71–75. PMID 11930295.
  42. a b R. Meier: Pathogenese der Tumorkachexie. (PDF; 110 kB) In: Schweizer Zeitschrift für Ernährungsmedizin 4, 2007.
  43. a b M. J. Tisdale: Mechanisms of cancer cachexia. In: Physiol Rev 89, 2009, S. 381–410. PMID 19342610 (Review).
  44. W. Böckler u. a.: Pathologie. Urban & Fischer Verlag, 2008, ISBN 3-437-42382-7 S. 211.
  45. A. S. Khan und S. Malik: Cachectin/tumor necrosis factor. In: J Pak Med Assoc 46, 1996, S. 137–140. PMID 8991374 (Review).
  46. M. D. Barber u. a.: Disordered Metabolic Response with Cancer and its Management. In: World Journal of Surgery 24, 2000, 24, S. 681–689. PMID 10773120.
  47. A. Roessner: Allgemeine Pathologie und Grundlagen der speziellen Pathologie. Urban & Fischer Verlag, 2008, ISBN 3-437-41541-7 S. 253.
  48. H. Dreger: Suppression der Hypertrophie kardialer Myozyten durch Inhibition des Ubiquitin-Proteasom-Systems. Dissertation, Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin, 2003.
  49. a b c M. J. Tisdale: Catabolic mediators of cancer cachexia. In: Curr Opin Support Palliat Care 2, 2008, S. 256–261. PMID 19069310 (Review).
  50. a b M. Stroud: Thalidomide and cancer cachexia: old problem, new hope? In: Gut 54, 2005, S. 447–448. PMID 15753523 (Review).
  51. E. J. Ramos u. a.: Cancer anorexia-cachexia syndrome: cytokines and neuropeptides. In: Curr Opin Clin Nutr Metab Care 7, 2004, S. 427–434. PMID 15192446 (Review).
  52. M. Maltoni u. a.: Serum levels of tumour necrosis factor alpha and other cytokines do not correlate with weight loss and anorexia in cancer patients. In: Support Care Cancer 5, 1997, S. 130–135. PMID 9069613.
  53. a b M. P. Thompson u. a.: Increased expression of the mRNA for the hormone-sensitive lipase in adipose tissue of cancer patients. In: Biochim Biophys Acta 1180, 1993, S. 236–242. PMID 8422428.
  54. C. J. Horvath u. a.: Effect of simian immunodeficiency virus infection on tumour necrosis factor-a production by alveolar macrophages. In: Lab Invest 65, 1991, S. 280–286. PMID 1890808.
  55. A. Waage u. a.: Detection of tumour necrosis factor-like cytotoxicity in serum from patients with septicaemia but not from untreated cancer patients. In: Scand J Immunol 24, 1986, S. 739–743. PMID 3798026.
  56. M. J. Tisdale: Proteolysis-Inducing Factor in Cancer Cachexia. In: Cachexia and Wasting: A Modern Approach. Verlag Springer, 2006, S. 483–488. doi:10.1007/978-88-470-0552-5.
  57. M. J. Tisdale: Biology of cachexia. In: J Natl Cancer Inst 89, 1997, S. 1763–1773. PMID 9392617 (Review).
  58. a b c d M. J. Tisdale: Molecular pathways leading to cancer cachexia. In: Physiology 20, 2005, S. 340–348. PMID 16174873 (Review).
  59. a b P. T. Todorov u. a.: Purification and characterization of a tumor lipid-mobilizing factor. In: Cancer Res 58, 1998, S. 2353–2358. PMID 9622074.
  60. a b T. M. McDevitt u. a.: Purification and characterization of a lipid-mobilizing factor associated with cachexia-inducing tumors in mice and humans. In: Cancer Res 55, 1995, S. 1458–1463. PMID 7882353.
  61. B. Fröhlich u. a.: Einfluss von lipid-mobilising factor (LMF) auf die Entwicklung der Tumorkachexie in vivo. In: Z Gastroenterol 43, 2005, S. 227–228.
  62. E. Aulbert: Lehrbuch der Palliativmedizin. Verlag Schattauer, 2008, ISBN 3-7945-2361-X, S. 309.
  63. S. Khan und M. J. Tisdale: Catabolism of adipose tissue by a tumour-produced lipid-mobilising factor. In: Int J Cancer 80, 1999, S. 444–447. PMID 9935188.
  64. A. Laviano: Lipid Mobilising Factor in Cancer Cachexi. In: Cachexia and Wasting: A Modern Approach. Verlag Springer, 2006, S. 489–493. doi:10.1007/978-88-470-0552-5.
  65. C. Bing u. a.: Zinc-alpha2-glycoprotein, a lipid mobilizing factor, is expressed in adipocytes and is up-regulated in mice with cancer cachexia. In: PNAS 101, 2004, S. 2500–2505. PMID 14983038.
  66. P. T. Todorov u. a.: Characterization of a cancer cachectic factor. In: Nature 379, 1996, S. 739–742. PMID 8602222.
  67. P. T. Todorov u. a.: Structural analysis of a tumor-produced sulfated glycoprotein capable of initiatingm uscle protein degradation. In: J Biol Chem 272, 1997, S. 12279–12288. PMID 9139670.
  68. P. T. Todorov u. a.: Induction of muscle protein degradation and weight loss by a tumor product. In: Cancer Res 56, 1996, S. 1256–1261. PMID 8640810.
  69. M. L. Williams u. a.: The relationship between a urinary cachectic factor and weight loss in advanced cancer patients. In: Cancer Invest 22, 2004, S. 866–870. PMID 15641484.
  70. R. Cabal-Manzano u. a.: Proteolysis-inducing factor is expressed in tumours of patients with gastrointestinal cancers and correlates with weight loss. In: Br J Cancer 84, 2001, S. 1599–1601. PMID 11401311.
  71. P. T. Todorov u. a.: Role of a proteolysis-inducing factor (PIF) in cachexia induced by a human melanoma (G361). In: Br J Cancer 80, 1999, S. 1734–1737. PMID 10468289.
  72. S. M. Wyke und M. J. Tisdale: NF-kappaB mediates proteolysis inducing factor induced protein degradation and expression of the ubiquitin-proteasome system in skeletalmuscle. In: Br J Cancer 92, 2005, S. 711–721. PMID 15714207.
  73. M. J. Lorite u. a.: Mechanism of muscle protein degradation induced by a cancer cachectic factor. In: Br J Cancer 78, 1998, S. 850–856. PMID 9764574.
  74. M. J. Lorite u. a.: Induction of muscle protein degradation by a tumour factor. In: Br J Cancer 76, 1997, S. 1035-1040. PMID 9376263.
  75. P. Cariuk u. a.: Induction of cachexia in mice by a product isolated from the urine of cachectic cancer patients. In: Br J Cancer 76, 1997, S. 606–613. PMID 9303359.
  76. P. T. Todorov u. a.: Identification and characterization of a membrane receptor for proteolysis-inducing factor on skeletal muscle. In: Cancer Res 67, 2007, S. 11419–11427. PMID 18056470.
  77. N. Teich u. a.: The presence of the proteolysis-inducing factor in urine does not predict the malignancy of a pancreatic tumour. In: BMC Gastroenterol 5, 2005, S. 20. PMID 15969757.
  78. J. Ockenga u. a.: Tumoranorexie – Tumorkachexie in der Gastroenterologie: Standards und Visionen. In: Z Gastroenterol 40, 2002, S. 929–936. doi:10.1055/s-2002-35411.
  79. B. M. Wieland: Is there a human homologue to the murine proteolysis-inducing factor? In: Clin Cancer Res 13, 2007, S. 4984–4992. PMID 17785548.
  80. M. J. Tisdale: 'Cancer anorexia and cachexia. In: Nutrition 17, 2001, S. 438-442. PMID 11377146 (Review).
  81. a b c S. Priepke: Lebensmittelpräferenzen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren. Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Universitätsklinikum Charité, 2006.
  82. G. Mantovani u. a.: Serum values of proinflammatory cytokines are inversely correlated with serum leptin levels in patients with advanced stage cancer at different sites. In: J Mol Med 79, 2001, S. 406–414. PMID 11466563.
  83. G. Mantovani u. a.: Serum Levels of Leptin and Proinflammatory Cytokines in Patients with advanced-stage Cancer at different Sites. In: J Mol Med 78, 2000, S. 554–561. PMID 11199328.
  84. F. Rossi Fanelli und A. Laviano: Cancer anorexia: a model for the understanding and treatment of secondary anorexia. In: International Journal of Cardiology 85, 2002, S. 67–72. PMID 12163210.
  85. S. Forbes u. a.: Integrated control of appetite and fat metabolism by the leptin-proopiomelanocortin pathway. In: PNAS 98, 2001, S. 4233–4237. PMID 11259669.
  86. a b D. Heber und N. Tchekmedyian: Pathophysiology of cancer: hormonal and metabolic abnormalities. In: Oncology 49, 1992, S. 28–31. PMID 1461623 (Review).
  87. K. Nelson: The Cancer-Anorexia-Cachexia Syndrome. In: Seminars in Oncology 27, 2000, S. 64–69. PMID 10697022.
  88. O. Selberg: Ursachen und Charakteristika der Tumorkachexie-Perspektiven einer ernährungsmedizinischen Behandlung. In: Ernährungsumschau 47, 2000, S. 298–303.
  89. a b C. L. Loprinzi u. a.: Body composition changes in patients who gain weight while receiving megestrol acetate. In: J Clin Oncol 11, 1993, S. 152–154. PMID 8418227.
  90. R. Patarca-Montero: Handbook of cancer-related fatigue. Haworth Press Inc, 2004, ISBN 0-7890-2168-4 S. 106.
  91. a b J. M. Arbeit u. a.: Resting energy expenditure in controls and cancer patients with localized and diffuse disease. In: Ann Surg 199, 1984, S. 292–298. PMID 6703790.
  92. A. Theologides: Cancer cachexia. In: Cancer 43, 1979, S. 2004–2012. PMID 376104 (Review).
  93. H. Munro: Tumor-host competition for nutrients in the cancer patient. In: J Am Diet Assoc 71, 1977, S. 380–384. PMID 908798.
  94. D. T. Dempsey u. a.: Energy expenditure in malnourished gastrointestinal cancer patients. In: Cancer 53, 1984, S. 1265–1273. PMID 6692317.
  95. D. M. Russell u. a.: Effects of total parenteral nutrition and chemotherapy on the metabolic derangements in small cell lung cancer. In: Cancer Res 44, 1984, S. 1706–1711. PMID 6322985.
  96. I. Warnold u. a.: Energy balance and body composition in cancer patients. In: Cancer Res 38, 1978, S. 1801–1807. PMID 647689.
  97. D. T. Hansell u. a.: The relationship between resting energy expenditure and weight loss in benign and malignant disease. In: Ann Surg 203, 1986, S. 240–245. PMID 3082302.
  98. C. P. Holroyde u. a.: Altered glucose metabolism in metastatic carcinoma. In: Cancer Res 35, 1975, S. 3710–3714. PMID 1192429.
  99. M. Lainscak u. a.: Cachexia: common, deadly, with an urgent need for precise definition and new therapies. In: The American Journal of Cardiology 101, 2008, S. 8–10. PMID 18514632.
  100. P. Geels u. a.: Palliative effect of chemotherapy: objective tumor response is associated with symptom improvement in patients with metastatic breast cancer. In: J Clin Oncol 18, 2000, S. 2395−2405. PMID 10856099.
  101. M. Muscaritoli: Therapy of muscle wasting in cancer: what is the future? In: Curr Opin Clin Nutr Metab Care 7, 2004, S. 459−466. PMID 15192450.
  102. a b c G. Mantovani, C. Madeddu: Cancer cachexia: medical management. In: Support Care Cancer [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck], 2009, PMID 19688225.
  103. G. Mantovani u. a.: Randomized phase III clinical trial of five different arms of treatment for patients with cancer cachexia: interim results. In: Nutrition 24, 2008, S. 305–313. PMID 18262758.
  104. a b c d e f M. Bossola u. a.: Novel treatments for cancer cachexia. In: Expert Opin Investig Drugs 16, 2007, S. 1241–1253. (Review).
  105. a b Z. H. Khan u. a.: Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term-treatment with thalidomide on weight loss and lean body mass. In: Aliment Pharmacol Ther 17, 2003, S. 677–682. PMID 12641516.
  106. T. Hanada u. a.: Anti-cachectic effect of ghrelin in nude mice bearing human melanoma cells. In: Biochem Biophys Res Commun 301, 2003, S. 275–279. PMID 12565855.
  107. a b W. Wang u. a.: Effects of ghrelin on anorexia in tumor-bearing mice with eicosanoid-related cachexia. In: Int J Oncol 28, 2006, S. 1393–1400. PMID 16685441.
  108. M. D. DeBoer: Emergence of ghrelin as a treatment for cachexia syndromes. In: Nutrition 24, 2008, S. 806–814. PMID 18725076 (Review).
  109. M. D. DeBoer u. a.: Ghrelin treatment causes increased food intake and retention of lean body mass in a rat model of cancer cachexia. In: Endocrinology 148, 2007, S. 3004–3012. PMID 17347304.
  110. Y. L. Liu u. a.: Ghrelin alleviates cancer chemotherapy-associated dyspepsia in rodents. In: Cancer Chemother Pharmacol 58, 2006, S. 326–333. PMID 16435157.
  111. J. A. Rudd u. a.: Anti-emetic activity of ghrelin in ferrets exposed to the cytotoxic anti-cancer agent cisplatin. In: Neurosci Lett 392, 2006, S. 79–83. PMID 16182445.
  112. a b F. Strasser u. a.: Safety, tolerability and pharmacokinetics of intravenous ghrelin for cancer-related anorexia/cachexia: a randomised, placebo-controlled, double-blind, double-crossover study. In: British Journal of Cancer 98, 2008, S. 300–308. PMID 18182992.
  113. J. M. Garcia u. a.: Active ghrelin levels and active to total ghrelin ratio in cancer-induced cachexia. In: J Clin Endocrinol Metab 90, 2005, S. 2920–2926. PMID 15713718.
  114. W. W. Cheung und R. H. Mak: Ghrelin and its analogues as therapeutic agents for anorexia and cachexia in end-stage renal disease. In: Kidney Int 76, 2009, S. 135–137. PMID 19564855.
  115. T. A. Splinter: Cachexia and cancer: a clinician’s view. In: Ann Oncol 3, 1992, S. 25–27. PMID 1382553.
  116. A. P. Lopez u. a.: Systematic review of megestrol acetate in the treatment of anorexia-cachexia syndrome. In: J Pain Sympt Manag 27, 2004, S. 360–369. PMID 15050664 (Review).
  117. W. Leśniak u. a.: Effects of megestrol acetate in patients with cancer anorexia-cachexia syndrome – a systematic review and meta-analysis. In: Pol Arch Med Wewn 118, 2008, S. 636–644. PMID 19140567 (Review).
  118. T. Yavuzsen u. a.: Systematic review of the treatment of cancer-associated anorexia and weight loss. In: J Clin Oncol 23, 2005, S. 8500–8511. PMID 16293879(Review).
  119. R. Mechoulam (Editor): Cannabinoids as Therapeutic Agents. CRC Press, 1984. ISBN 0-8493-5772-1.
  120. E. Fride: Cannabinoids and feeding: the role of the endogenous cannabinoid system as a trigger for newborn suckling. In: J Cannabis Ther 2, 2002, S. 51–62.
  121. E. Fride u. a.: Endocannabinoids and food intake: newborn suckling and appetite regulation. In: Adulthood Exp Biol Med 230, 2005, S. 225–234. PMID 15792943 (Review).
  122. E. M. Berry und R. Mechoulam: Tetrahydrocannabinol and endocannabinoids in feeding and appetite. In: Pharmacol Ther 95, 2002, S. 185–190. PMID 12182965 (Review).
  123. F. Strasser u. a.: Comparison of orally administered cannabis extract and delata-9-tetrahydrocannabinol in treating patients with cancer-related anorexia-cachexia syndrome. A multicenter, Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial from the Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. In: J Clin Oncol 24, 2006, S. 3394–3400. PMID 16849753.
  124. A. Jatoi u. a.: Dronabinol versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment study. In: J Clin Oncol 20, 2002, S. 567–573. PMID 11786587.
  125. M. J. Tisdale: Clinical anticachexia treatments. In: Nutr Clin Pract 21, 2006, S. 168–174. PMID 16556927 (Review).
  126. J. R. Nicholson u. a.: Peripheral administration of a melanocortin 4-receptor inverse agonist prevents loss of lean body mass in tumor-bearing mice. In: J Pharmacol Exp Ther 317, 2006, S. 771−777. PMID 16436498.
  127. D. O. McCarthy u. a.: Indomethacin and ibuprofen preserve gastrocnemius muscle mass in mice bearing the colon-26 adenocarcinoma. In: Res Nurs Health 27, 2004, S. 174−184. PMID 15141370.
  128. M. Trikha u. a.: Targeted anti-interleukin-6 monoclonal antibody therapy for cancer: a review of the rationale and clinical evidence. In: Clin Cancer Res 9, 2003, S. 4653−4665. PMID 14581334.
  129. a b K. Lundholm u. a.: Anti-inflammatory treatment may prolong survival in undernourished patients with metastatic solid tumors. In: Cancer Res54, 1994, S. 5602−5606. PMID 7923204.
  130. a b S. von Haehling u. a.: Cachexia: a therapeutic approach beyond cytokine antagonism. In: Int Jour Of Cardiology 85, 2002, S. 173−183. PMID 12163222 (Review).
  131. V. Eleutherakis-Papaiakovou u. a.: Thalidomide in cancer medicine. In: Ann Oncol 15,2004, S. 1151−1160. PMID15277253 (Review).
  132. E. Bruera u. a.: Thalidomide in patients with cachexia due to terminal cancer: preliminary report. In: Ann Oncol 10, 1999, S. 857–859. PMID 10470435.
  133. E. Esposito und S. Cuzzocrea: TNF-alpha as a therapeutic target in inflammatory diseases, ischemia-reperfusion injury and trauma. In: Curr Med Chem 16, 2009, S. 3152−3167. PMID 19689289.
  134. a b K. H. Liu u. a.: Thalidomide attenuates tumor growth and preserves fast-twitch skeletal muscle fibers in cholangiocarcinoma rats. In: Surgery 143, 2008, S. 375−383. PMID 18291259.
  135. D. Tassinari u. a.: Thalidomide in the treatment of cancer cachexia. In: J Palliat Care 24, 2008, S. 187−189. PMID 18942570.
  136. J. N. Gordon u. a.: Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial. In: Gut 54, 2005, S. 540−545. PMID 15753541.
  137. M. J. Tisdale: The ubiquitin-proteasome pathway as a therapeutic target for muscle wasting. In: J Support Oncol 3, 2005, S. 209–217. PMID 15915823 (Review).
  138. a b c d G. J. Wilson u. a.: Effects of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) on exercise performance and body composition across varying levels of age, sex, and training experience: A review. In: Nutr Metab (Lond) 5, 2008, 1. PMID 18173841 (Review).
  139. E. Jowko u. a.: Creatine and β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB) additively increase lean body mass and muscle strength during a weight-training program. In: Nutr 17, 2001, S. 558–566. doi:10.1016/S0899-9007(01)00540-8 PMID 11448573.
  140. A. E. Knitter u. a.: Effects of β-hydroxy-β-methylbutyrate on muscle damage after a prolonged run. In: J Appl Physiol 89, 2000, S. 1340–1344. PMID 11007567.
  141. P. M. Gallagher u. a.: β-hydroxy-β-methylbutyrate ingestion, part I: Effects on strength and fat free mass. In: Med Sci Sports Exerc 32, 2000, S. 2109–2115. doi:10.1097/00005768-200012000-00022. PMID 11128859.
  142. D. M. O'Connor und M. J. Crowe: Effects of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate and creatine monohydrate supplementation on the aerobic and anaerobic capacity of highly trained athletes. In: J Sports Med Phys Fitness 43, 2003, S. 64–68. PMID 12629464.
  143. T. Palisin und J. J. Stacy: Beta-hydroxy-beta-Methylbutyrate and its use in athletics. In: Curr Sports Med Rep 4, 2005, S. 220–223. PMID 16004832 (Review).
  144. M. J. Tisdale und S. A. Beck: Cancer cachexia. In: Int J Pancreatol 7, 1990, S. 141–150. PMID 2081920 (Review).
  145. H. J. Smith u. a.: Attenuation of proteasome-induced proteolysis in skeletal muscle by beta-hydroxy-beta-methylbutyrate in cancerinduced muscle loss. In: Cancer Res 65, 2005, S. 277–283. PMID 15665304.
  146. H. J. Smith u. a.: Mechanism of the attenuation of proteolysis-inducing factor stimulated protein degradation in muscle by β-hydroxy-β-methylbutyrate. In: Cancer Res 64, 2004, S. 8731–8735. PMID 15574784.
  147. H. L Eley u. a.:Signaling pathways initiated by beta-hydroxy-beta-methylbutyrate to attenuate the depression of protein synthesis in skeletal muscle in response to cachectic stimuli. In: Am J Physiol Endocrinol Metab 293, 2007, S. E923–31. PMID 17609254.
  148. E. A. Nunes u. a.: Beta-hydroxy-beta-methylbutyrate supplementation reduces tumor growth and tumor cell proliferation ex vivo and prevents cachexia in Walker 256 tumor-bearing rats by modifying nuclear factor-kappaB expression. In: Nutr Res 28, 2008, S. 487–493. PMID 19083450.
  149. H. L. Eley u. a.: Attenuation of depression of muscle protein synthesis induced by lipopolysaccharide, tumor necrosis factor, and angiotensin II by beta-hydroxy-beta-methylbutyrate. In: Am J Physiol Endocrinol Metab 295, 2008, S. E1409–1416. PMID 18854427.
  150. Studies Which Support the Efficacy of HMB supplementation in Varying Populations. aus PMID 18173841.
  151. Studies Which do not Support the Efficacy of HMB Supplementation in Varying Populations. aus PMID 18173841.
  152. P. E. May u. a.: Reversal of cancer-related wasting using oral supplementation with a combination of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate, arginine and glutamine. In: Am J Surg 181, 2002, S. 471–479. PMID 11975938.
  153. L. Berk: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a beta-hydroxyl beta-methyl butyrate, glutamine, and arginine mixture for the treatment of cancer cachexia (RTOG 0122). In: Support Care Cancer 16, 2008, S. 1179–1188. PMID 18293016.
  154. C. Madeddu, G. Mantovani: An update on promising agents for the treatment of cancer cachexia. In: Curr Opin Support Palliat Care 3, 2009, S. 258–262 PMID 19667995 (Review).
  155. A. S. Whitehouse u. a.: Mechanism of attenuation of skeletal muscle protein catabolism in cancer cachexia by eicosapentaenoic acid. In: Cancer Res 61, 2001, S. 3604–3609. PMID 11325828.
  156. M. D. Barber u. a.: The effect of an oral nutritional supplement enriched with fish oil on weight-loss in patients with pancreatic cancer. In: Br J Cancer 81, 1999, S. 80–86. PMID 10487616.
  157. S. J. Wigmore u. a.: Effect of oral eicosapentaenoic acid on weight loss in patients with pancreatic cancer. In: Nutr Cancer 36, 2000, S. 177–184. PMID 10890028.
  158. A. Jatoi u. a.: An eicosapentaenoic acid supplement versus megestrol acetate versus both in patients with cancer-associated wasting: a North Central Cancer Treatment Group and National Cancer Institute of Canada colaborative efforts. In: J Clin Oncol 22, 2004, S. 2469–2476. PMID 15197210.
  159. K. C. Fearon u. a.: Double-blind, placebo controlled, randomised study of eicosapentaenoic acid diester in patients with cancer cachexia. In: J Clin Oncol 24, 2006, S. 3401–3407. PMID 16849754.
  160. K. C. Fearon u. a.: Effect of a protein and energy dense N-3 fatty acid enriched oral supplement on loss of weight and lean tissue in cancer cachexia: a randomised double blind trial. In: Gut 52, 2003, S. 1479–1486. PMID 12970142.
  161. C. Persson u. a.: Impact of fish oil and melatonin on cachexia in patients with advanced gastrointestinal cancer: a randomized pilot study. In: Nutrition 21, 2005, S. 170–178. PMID 15723745.
  162. H. J. Smith: Effect of eicosapentaenoic acid, protein and amino acids on protein synthesis and degradation in skeletal muscle of cachectic mice. In: Br J Cancer 91, 2004, S. 408–412. PMID 15213711.
  163. M. J. Heslin u. a.: Effect of systemic hyperinsulinemia in cancer patients.' In: Cancer Res 52, 1992, S. 3845–3850. PMID 1617658.
  164. K. Lundholm u. a.: Insulin Treatment in Cancer Cachexia: Effects on Survival, Metabolism, and Physical Functioning. In: Clinical Cancer Research 13, 2007, S. 2699–2706. PMID 17473202.
  165. J. Gold: Anabolic profiles in late-stage cancer patients responsive to hydrazine sulfate. In: Nutr Cancer 3, 1981, S. 13–19. PMID 7050921.
  166. B. Grubbs u. a.: Total parenteral nutrition and inhibition of gluconeogenesis on tumor-host responses. In: Oncology 36, 1979, S. 216–223. PMID 113715.
  167. J. Gold: Hydrazine sulfate: a current perspective. In: Nutr Cancer 9, 1987, S. 59–66. PMID 3104888 (Review).
  168. R. T. Chlebowski u. a.: Influence of hydrazine sulfate on abnormal carbohydrate metabolism in cancer patients with weight loss. In: Cancer Res 44, 1984, S. 857–861. PMID 6692384.
  169. I. L. Cameron: Effect of total parenteral nutrition on tumor-host responses in rats. In: Cancer Treat Rep 65, 1981, S. 93–99. PMID 6809328.
  170. S. J. Lee: Quadrupling Muscle Mass in Mice by Targeting TGF-β Signaling Pathways. In: PLoS ONE 2, 2007, e789. doi:10.1371/journal.pone.0000789 PMID 17726519.
  171. J. M. Argiles u. a.: Cancer cachexia: the molecular mechanisms. In: Int J Biochem Cell Biol 35, 2003, S. 405409. PMID 12565701 (Review).
  172. P. Schlag und C. Decker-Baumann: Strategies and needs for nutritional support in cancer surgery. In: Recent Results Cancer Res 121, 1991, S. 45–52. PMID 1907017 (Review).
  173. F. Dombrowski u. a.: Allgemeine Pathologie. Urban & Fischer Verlag, 2004, ISBN 3-437-21290-7 S. 19.
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