Leberzellkarzinom

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Klassifikation nach ICD-10
C22.0 Carcinoma hepatocellulare
ICD-10 online (WHO-Version 2013)
Leberzellkarzinom einer 50-jährigen Frau

Das Leberzellkarzinom (wissenschaftlich korrekt: Hepatozelluläres Karzinom, abgekürzt HCC, bzw. Carcinoma hepatocellulare; nicht zu verwechseln mit Lebermetastase) ist eine bösartige Krebserkrankung, die sich direkt aus den Leberzellen entwickelt. Meist geht dem eine chronische Schädigung der Leberzellen voraus.

Epidemiologie[Bearbeiten]

Weltweite Inzidenz pro 100 000 des Hepatozellulären Karzinoms nach Daten der IARC:
  • < 2,5
  • < 4,0
  • < 6,0
  • < 9,3
  • < 9,4
  • keine Daten

Das Hepatozelluläre Karzinom ist weltweit einer der häufigsten bösartigen Tumoren. Etwa 6 % aller Krebserkrankungen beim Mann und circa 3 % bei der Frau sind Leberzellkarzinome.

Dabei zeigen sich allerdings ausgeprägte geografische Unterschiede: In allen Ländern, in denen die Hepatitis B sehr häufig auftritt, ist auch das Hepatozelluläre Karzinom häufig zu finden. Das trifft insbesondere für Asien und Afrika zu. In Europa ist das Karzinom hingegen eher selten, und es entwickelt sich meist auf dem Boden einer Leberzirrhose. Allerdings nimmt die Inzidenz auch in den westlichen Ländern in den letzten Jahren kontinuierlich zu. Ursachen hierfür sind die Zunahme an Virus-verursachten chronischen Hepatitiden (Leberentzündungen), der anhaltend hohe Alkoholkonsum und die hohe Zahl an Personen mit krankhafter Leberverfettung („Fettleber“).[1]

Molekulare Ursachen[Bearbeiten]

Ende 2007 wurde eine wesentliche molekulare Ursache für die Entstehung von Leberkrebs gefunden. Zellbiologische Untersuchungen, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences, zeigen, dass bei ca. 60 % der Tumorpatienten das Tumorsuppressorgen FHIT gestört ist.[2] Das Gen FHIT (engl. fragile histidine triad) im Chromosom 3 enthält die Erbinformation für ein gleichnamiges Protein, das wiederum Catenin, ein für den Zellaufbau zentrales Molekül steuert. Die Veränderung des Gens hemmt die Herstellung einer Vielzahl von Proteinen, was zu einem unkontrolliertem Zellwachstum führen kann. Im Labor ist es den Forschern gelungen, durch Einbringen eines gesunden FHIT-Gens in Krebszellen die Produktion dieser Proteine zu hemmen und das für Tumorzellen typische unkontrollierte Wachstum zu verringern.[3]

Ätiologie und Risikofaktoren[Bearbeiten]

Risikofaktoren für das HCC sind:

  • Leberzirrhose: Bei bestehender Leberzirrhose ist grundsätzlich das Erkrankungsrisiko für das hepatozelluläre Karzinom erhöht. Jährlich erkranken 5 % der Zirrhosepatienten.
  • Virushepatitiden B und C: Eine Virushepatitis vom Typ Hepatitis B und Hepatitis C gilt als ein Karzinogen für das hepatozelluläre Karzinom. Das größte Risiko besteht bei einer Leberzirrhose auf der Grundlage einer Hepatitis. Bei einer konnatalen Infektion mit HBV oder HCV ist das Risiko nochmals erhöht.
  • nichtalkoholische Fettleberhepatitis (NASH): diese Patienten haben auch ohne Zirrhose ein erhöhtes Risiko, ein HCC zu entwickeln.[1]
  • Hämochromatose: Bei einer Leberzirrhose mit zugrundeliegender Hämochromatose ist das Erkrankungsrisiko mehrfach erhöht.
  • Androgene: Bei langjähriger Anwendung von Androgenen, insbesondere beim missbräuchlichen Einsatz (Bodybuilding), ist die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms erhöht.
  • Aflatoxine: Die vom Pilz Aspergillus flavus gebildeten Aflatoxine (B1) sind ein Karzinogen für die Leber. Sie kommen hauptsächlich bei kontaminierten Nahrungsmitteln (Nüsse, Getreide) vor.
  • Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, eine erbliche Stoffwechselerkrankung.
  • Tyrosinämie, eine seltene erbliche Störung des Stoffwechsels der Aminosäure Tyrosin.
  • Dauerhafte Exposition mit Tetrachlorkohlenstoff.

Weltweit gesehen ist die chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion für etwa 50 % aller Fälle von HCC verantwortlich.[4][5] Personen, die mit dem Hepatitic-C-Virus infiziert sind, haben gegenüber der Normalbevölkerung ein um das 15 bis 20fache erhöhtes Risiko, ein HCC zu entwickeln.[4] In westlichen Ländern zeigen etwa 30 bis 40 % aller an HCC-Erkrankten keine serologische Evidenz für eine Hepatitis-B- oder C-Infektion, so dass in diesen Fällen andere Ursachen vorliegen. Übergewicht und das sogenannte metabolische Syndrom gelten ebenfalls als Risikofaktor. Moderater Kaffee-Konsum gilt dagegen nach einigen Fallkontrollstudien als moderat protektiv gegenüber der Entwicklung eines HCC.[6][4] Obwohl etwa 90 % aller hepatozellulären Karzinome im Rahmen einer Leberzirrhose entstehen[1] tragen nicht alle Zirrhosen das gleiche Risiko eines Übergangs in ein HCC in sich. Patienten mit einer Leberzirrhose auf dem Boden einer Hepatitis B oder C, einer Hämochromatose oder Tyrosinämie haben ein besonders hohes Risiko, während Zirrhosen vor dem Hintergrund eines Morbus Wilson, einer Primär biliären Zirrhose (PBC) oder einer Primären sklerosierenden Cholangitis nur selten zu einem HCC führen.[7]

Pathologie[Bearbeiten]

Histologisches Bild (die bräunlichen Tropfen sind Galleeinschlüsse)

Makroskopisch erscheinen Leberzellkarzinome als knotige oder infiltrative Tumoren. Der knotige Typus kann einzeln (solitär) oder ausgesät in vielen kleinen Tumornestern (multipel) vorliegen. Die Tumorknoten sind rundlich bis oval, grau oder – wenn der Tumor Galle produziert – auch grünlich gefärbt. Der diffuse Typ ist wenig umschrieben und penetriert oft auch Blutgefäße oder Gallenwege.

In hochdifferenzierten Karzinomen gleichen die Tumorzellen weitgehend den gesunden Hepatozyten und bilden eine fast normale Zytoarchitektur mit Trabekeln. Sie enthalten oft Galletröpfchen im Zytoplasma. Stärker entdifferenzierte Formen weisen Zellen mit großen Formunterschieden (Pleomorphie) und Riesenzellen auf. Im Inneren der Tumormasse kann es zu Nekrosen kommen, da die Blutversorgung dort unzureichend wird. In der Regel wird zur Bestimmung des pathologischen Bildes Material aus dem Tumor anhand einer Nadelbiopsie entnommen.

Histologie[Bearbeiten]

Im mikroskopischen Bild sind zytoarchitektonische und zytologische Muster des Leberzellkarzinoms unterscheidbar:

  • fibrolamellärer Typ: hohe Anteil an Kollagenfasern, in denen die Karzinomzellen regelrecht eingemauert sind, Tumorzellen sind pleomorph mit weitem Zytoplasma, keine AFP-Erhöhung, sehr selten, 20.-40. Lebensjahr
  • pseudoglandulärer (adenoider) Typ: kleine tubuläre Drüsenstrukturen mit einem Lumen
  • pleomorpher Typ: Riesenzellen
  • solider Typ: Zellen sehr uniform, keine Sekundärarchitektur
  • szirrhöser Typ: hohen Anteil desmoplastischer Stromareaktion
  • trabekulärer Typ: neoplastische Zellbalken verschiedener Breite, getrennt durch sinusoidale Blutgefäße („Kapillarisierung“ durch neoplastisches Endothel)
  • diffuser Typ:
  • klarzelliger Typ:

Symptomatik[Bearbeiten]

Das hepatozelluläre Karzinom führt erst spät zu Symptomen. Tritt ein Druckschmerz im rechten Oberbauch auf, ist dies bereits Ausdruck einer Kapselspannung der Leber. In fortgeschrittenen Stadien ist ein Tumor im rechten Oberbauch tastbar, meist begleitet von Aszites (Bauchwassersucht) und Tumorkachexie (Abmagerung durch Stoffwechselstörung).

Gelegentlich manifestiert sich das hepatozelluläre Karzinom durch eine Dekompensation einer bestehenden Leberzirrhose und/oder durch paraneoplastisch bedingte Symptome wie Fieber.

Bei Kindern kann ein primäres Leberzellkarzinom zu Symptomen einer Pubertas praecox führen.[8]

Vorsorgeuntersuchungen[Bearbeiten]

Randomisierte kontrollierte Studien haben gezeigt, dass regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen bei Risikopatienten zu einer Früherkennung eines HCC führen können und die Letalität deutlich senken können.[1] Die Leitlinien (Stand: Januar 2014) empfehlen bei Zirrhose-Patienten im Stadium Child-Pugh A sowie Patienten mit chronischer Virushepatitis oder Fettleberhepatitis die halbjährliche Ultraschall-Untersuchung des Abdomens. Eine routinemäßige Bestimmung des Alpha-1-Fetoproteins als Screening-Untersuchung wird aufgrund von ungenügender Sensitivität (~55 %) nicht empfohlen, in der Praxis aber häufig gemacht.[1]

Diagnostik[Bearbeiten]

Für die Diagnostik des HCC sind Sonografie (auch mit Kontrastmittel), die Computertomographie und wegen seiner ausgeprägten Hypervaskularisation auch die Angiografie geeignet.

Das Alpha-Fetoprotein (Alpha-1-Fetoprotein) ist ein brauchbarer Tumormarker für das HCC, sofern es initial erhöht ist. Bei Gesunden liegt die Konzentration des Alpha-1-Fetoproteins zwischen 0,1 und 5,8 ng/ml. Bei etwa 50 bis 90 % der HCC-Patienten ist der Alpha-1-Fetoprotein-Spiegel im Blut erhöht.

Weiterhin gehört die Ermittlung des Ausmaßes einer Leberfunktionsschädigung anhand des Child-Pugh-Scores zur Diagnostik. Gegebenenfalls sind weitere diagnostische Schritte notwendig (siehe Leitlinie).

Therapie[Bearbeiten]

Das hepatozelluläre Karzinom spricht schlecht auf Zytostatika an. In kontrollierten klinischen Studien kam es zu keiner signifikanten Verbesserung der mittleren Überlebenszeit. Daher besteht die Therapie in stadienadaptierten interventionellen und chirurgischen Maßnahmen.[9]

Therapie der Wahl ist eine meist teilweise Leberresektion. Diese muss anatomisch durchführbar (keine Ummauerung der Pfortader) und physiologisch tragbar (ausreichende verbleibende Leberfunktion nach dem Eingriff) sein. Die Art des chirurgischen Verfahrens hängt auch davon ab, ob eine Leberzirrhose vorliegt. Rezidivquoten sind mit 60 % innerhalb von fünf Jahren nach der OP jedoch sehr hoch.

In ausgewählten Fällen (Größe des Tumors, Stadium der Erkrankung, (Mailand- oder Milan-Kriterien) ist die Lebertransplantation das Verfahren der Wahl.[4] Dies auch, da die Rezidivraten niedrig sind und in der Regel die zu Grunde liegende Erkrankung (z. B. Hepatitis B oder C) erfolgreich therapiert werden kann.[10][11]

Als minimal-invasive Verfahren haben sich bei inoperablen Patienten die Laserinduzierte Thermotherapie (LITT), die Radiofrequenzinduzierte Thermotherapie (RFITT) und die Kryotherapie als wirksam erwiesen. Bei diesen Verfahren zur Tumorablation wird das Tumorgewebe lokal thermisch zerstört und in situ belassen, wo es mit der Zeit vernarbt bzw. resorbiert wird. Eine weitere minimal-invasive Methode ist die lokale Ablation mit nekrotisierend wirkenden Substanzen, z. B. die perkutane Ethanol-Injektion (PEI). Laut Barcelona-Kriterien (2001) zählen die RFITT und PEI bei der Therapie inoperabler Leberzellkarzinome bereits zu den kurativen Maßnahmen.

Als palliative Maßnahmen bieten sich interventionelle Verfahren an, darunter die Tumorembolisation über versorgende Äste der Arteria hepatica propria (Transarterielle Chemoembolisation, TACE).

Mit dem seit 2007 zur Behandlung des Leberzellkarzinoms zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitors Sorafenib steht eine erste Therapie in Form von Tabletten zur Verfügung. Auch hierbei handelt es sich um eine rein palliative Therapie, die beim metastasierten oder lokal nicht kontrollierbaren (inoperablen) HCC nach Studienlage das Überleben von etwa 7,9 auf etwa 10,7 Monate verlängern kann.[1]

Das Biotechnologieunternehmen 4SC AG hat von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für seinen onkologischen Wirkstoff Resminostat den Orphan-Arzneimittel-Status zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) erhalten.[12][13]

Weitere Verfahren sind:

Prognose[Bearbeiten]

Da die meisten HCC oft erst spät entdeckt werden und die oft zugrunde liegende Leberzirrhose die therapeutischen Möglichkeiten limitiert, ist die Behandlung der Erkrankung nach wie vor schwierig und die Prognose ungünstig. Die mediane Überlebenszeit ohne Therapie, d. h. die Überlebenszeit, nach der ohne Therapie noch 50 % der Patienten am Leben sind, liegt bei etwa 6 Monaten. Patienten, die frühzeitig diagnostiziert werden und innerhalb der Milan-Kriterien transplantiert werden, haben nach wissenschaftlichen Untersuchungen ein besseres Langzeit-Überleben (75 % nach vier Jahren).[11][10][14]

Literatur[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b c d e f Malek NP, Schmidt S, Huber P, Manns MP, Greten TF: Diagnose und Therapieoptionen beim hepatozellulären Karzinom. Dtsch Arztebl 2014; 111(7): 101-6; doi:10.3238/arztebl.2014.0101
  2. J. Weiske, K. F. Albring, O. Huber: The tumor suppressor Fhit acts as a repressor of beta-catenin transcriptional activity. In: PNAS. Band 104, Nummer 51, Dezember 2007, S. 20344–20349, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.0703664105. PMID 18077326. PMC 2154433 (freier Volltext).
  3. Krebs nach Genpanne. In: scinexx.de vom 12. Dezember 2007
  4. a b c d H. B. El-Serag: Hepatocellular carcinoma. In: The New England Journal of Medicine. Band 365, Nummer 12, September 2011, S. 1118–1127, ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMra1001683. PMID 21992124. (Review).
  5. H. B. El-Serag, K. L. Rudolph: Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. In: Gastroenterology. Band 132, Nummer 7, Juni 2007, S. 2557–2576, ISSN 0016-5085. doi:10.1053/j.gastro.2007.04.061. PMID 17570226. (Review).
  6. S. C. Larsson, A. Wolk: Coffee consumption and risk of liver cancer: a meta-analysis. In: Gastroenterology. Band 132, Nummer 5, Mai 2007, S. 1740–1745, ISSN 0016-5085. doi:10.1053/j.gastro.2007.03.044. PMID 17484871.
  7. Kubicka S, Manns MP: Hepatozelluläres Karzinom. Onkologe 2008;14:539–550 doi:10.1007/s00761-008-1397-y
  8. W. Kosenow, G. Feil, H. von Törne, J. R. Bierich, M. Apostolakis: Sexuelle Frühreife durch primäres Leberkarzinom: "Hepatogenitales Syndrom". In: Monatsschrift für Kinderheilkunde. Band 115, Nummer 1, Januar 1967, S. 37–46, ISSN 0026-9298. PMID 4291692.
  9. C. R. de Lope, S. Tremosini, A. Forner, M. Reig, J. Bruix: Management of HCC. In: Journal of hepatology. Band 56 Suppl 1, 2012, S. S75–S87, ISSN 1600-0641. doi:10.1016/S0168-8278(12)60009-9. PMID 22300468. (Review).
  10. a b V. Mazzaferro, J. M. Llovet, R. Miceli, S. Bhoori, M. Schiavo, L. Mariani, T. Camerini, S. Roayaie, M. E. Schwartz, G. L. Grazi, R. Adam, P. Neuhaus, M. Salizzoni, J. Bruix, A. Forner, L. De Carlis, U. Cillo, A. K. Burroughs, R. Troisi, M. Rossi, G. E. Gerunda, J. Lerut, J. Belghiti, I. Boin, J. Gugenheim, F. Rochling, B. Van Hoek, P. Majno: Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. In: The lancet oncology. Band 10, Nummer 1, Januar 2009, S. 35–43, ISSN 1474-5488. doi:10.1016/S1470-2045(08)70284-5. PMID 19058754.
  11. a b V. Mazzaferro, S. Bhoori, C. Sposito, M. Bongini, M. Langer, R. Miceli, L. Mariani: Milan criteria in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an evidence-based analysis of 15 years of experience. In: Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. Band 17 Suppl 2, Oktober 2011, S. S44–S57, ISSN 1527-6473. doi:10.1002/lt.22365. PMID 21695773. (Review).
  12. FDA erteilt 'Orphan Drug'-Status für den oralen Pan-HDAC-Inhibitor Resminostat von 4SC zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms Pressemeldung von 4SC vom 12. Juli 2011
  13. Europäische Arzneimittelagentur EMA empfiehlt Einstufung des 4SC-Wirkstoffs Resminostat als 'Orphan Medicinal Product' zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms Pressemeldung von 4SC vom 26. Juli 2011
  14. V. Mazzaferro, E. Regalia, R. Doci, S. Andreola, A. Pulvirenti, F. Bozzetti, F. Montalto, M. Ammatuna, A. Morabito, L. Gennari: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. In: The New England journal of medicine. Band 334, Nummer 11, März 1996, S. 693–699, ISSN 0028-4793. doi:10.1056/NEJM199603143341104. PMID 8594428.

Weblinks[Bearbeiten]

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