Dies ist ein als exzellent ausgezeichneter Artikel.

Restless-Legs-Syndrom

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Zur Navigation springen Zur Suche springen
Klassifikation nach ICD-11
7A80 Restless-Legs-Syndrom
ICD-11 2022-02letzte (WHO, englisch)

Das Restless-Legs-Syndrom (kurz RLS), auch bekannt als Willis-Ekbom-Disease (kurz WED) oder Wittmaack-Ekbom-Syndrom, äußert sich durch einen unbeherrschbaren Bewegungsdrang und quälende Missempfindungen insbesondere in den Beinen. Die Beschwerden treten hauptsächlich in Ruhe auf und bessern sich bei Bewegung. Typischerweise verstärken sich die Symptome deutlich zum Abend und zur Nacht hin. Deshalb kann das RLS zu massiven Schlafstörungen führen.

Vermutete Ursachen sind Störungen des Eisenstoffwechsels und verschiedener Neurotransmittersysteme, vorwiegend des Dopaminhaushalts. Die Gabe von Levodopa (L-Dopa), einer Vorstufe von Dopamin, oder dopaminähnlich wirkenden Substanzen (Dopaminagonisten) lindert die Beschwerden.[1]

Man unterscheidet zwischen einer primären Form mit ungeklärter Ursache und einer sekundären Form als Folge anderer Erkrankungen oder Mangelzustände.

Das RLS wird aktuell (im ICD-11) den schlafbezogenen Bewegungsstörungen zugerechnet und als Schlaf-Wach-Störung kategorisiert.[2]

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Thomas Willis hat die Störung bereits 1685 zum ersten Mal als eine Ruhelosigkeit mit Bewegungsdrang (Akathisie) beschrieben.[3] Der deutsche Arzt Theodor Wittmaack beschrieb 1861 in seinem Lehrbuch der Nervenkrankheiten erstmals drei zentrale Symptome des Restless-Legs-Syndroms. 1945 identifizierte Karl-Axel Ekbom das Syndrom als eine neurologische Störung.[4][5]

Symptomatik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das RLS äußert sich in Form oft quälender Missempfindungen (Parästhesien), die einen unbeherrschbaren („imperativen“) Bewegungsdrang auslösen. Die Symptome treten hauptsächlich in körperlicher Ruhe auf, insbesondere bei längerem Sitzen oder Liegen, und betreffen hauptsächlich die Beine. Arme und andere Körperpartien können ebenso beteiligt sein.

Sind nur die Arme betroffen, handelt es sich um das verwandte seltene Restless-Arms-Syndrom (RAS).[6][7]

Die Beschwerden nehmen so lange zu, bis dem Bewegungsdrang nachgegeben wird. Das führt zu einer sofortigen Linderung. Das Ausmaß der hierfür notwendigen Bewegung hängt dabei von der Stärke der Symptome ab. So kann bei leichtem RLS ein Wippen mit den Füßen ausreichend sein, schwerere Ausprägungen erzwingen beispielsweise ein dauerhaftes Umhergehen oder sportliche Aktivität. In Ruhe kehren die Beschwerden zurück.

Begleiterscheinungen sind Muskelzuckungen (Myoklonien) im Schlaf- oder Wachzustand (Periodic Limb Movements (PLM)) über das normale Maß hinaus. Nur im Schlaf auftretende PLMs sind den Patienten meist nicht bewusst.

Der Bewegungsdrang verursacht keine unwillkürlichen Bewegungen wie Muskelzuckungen (Tics) oder Muskelzittern (Tremor).

Die auftretenden Missempfindungen werden von Betroffenen etwa als Ziehen, Spannen, Kribbeln („Ameisenlaufen“), Druck-, Kälte- oder Wärmegefühl, aber auch als diffuse Schmerzen, Krämpfe oder eine Art Pulsieren beschrieben.[8] Oft beschränken sie sich auf die Unterschenkel bzw. -arme, können aber auch bis in die Oberschenkel bzw. Schultern ausstrahlen. Häufig werden die Empfindungen als tief in der Muskulatur, teilweise auch als in den Knochen sitzend beschrieben oder bei Auftreten in den Beinen vom Knöchel über das untere Schienbein ins Knie aufsteigend.

Die Beschwerden können beidseitig symmetrisch, einseitig oder wechselnd (alternierend) auftreten.[9]

Charakteristisch ist die Zunahme der Symptome zum Abend hin. Je nach Schweregrad können sie sich auch auf die Abend- und Nachtzeit beschränken, während der Rest des Tages weitgehend beschwerdefrei bleibt. Zudem kann die Erkrankung auch ausschließlich in tage- bis monatelangen Schüben auftreten, auf die unterschiedlich lange beschwerdefreie Phasen folgen. Leichte Formen treten mitunter auch nur unregelmäßig an einzelnen Tagen auf.[10]

Auswirkungen

Das RLS kann zu massiven Ein- und Durchschlafstörungen führen, insbesondere bei zugleich auftretenden nächtlichen PLMs. Betroffene müssen sich dieser Schlafstörungen dabei nicht bewusst sein. Das ist v. a. der Fall, wenn die Symptome nur zu gehäuften kurzen Wachzuständen (Arousals) während des Nachtschlafs führen. Insbesondere bei schweren Ausprägungen sind auch zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen zu beobachten.

Der Schlafmangel kann gravierend sein und alle dafür typischen Auswirkungen wie chronische Tagesschläfrigkeit, Antriebslosigkeit, chronische Erschöpfung, Konzentrationsstörungen, Gereiztheit, Gedächtnisstörungen, Schwindel, Migräne oder Depressionen nach sich ziehen.[11]

Aus einem schmerzhaften RLS kann sich wie bei allen länger andauernden Schmerzzuständen ein chronisches Schmerzsyndrom entwickeln. Unbehandelt kann ein längerfristig bestehendes RLS einen massiven Leistungsabfall und soziale Isolation zur Folge haben und die Lebensqualität Betroffener somit massiv beeinträchtigen.[12]

Symptomverstärkende Faktoren

Schlafmittel, Antidepressiva, Neuroleptika und Betablocker können die neuromuskulären Störungen des RLS verstärken.

Körperliche Ruhe, auch die Immobilisation im Rahmen eines diagnostischen Tests,[13] führt zur Zunahme der Symptome, besonders am späten Abend und in der Nacht.[14]

Ein negativer Einfluss auf die Symptome ist von Koffein bekannt, insbesondere bei Konsum am Nachmittag.[15]

Weiterhin wird häufig von einer Verschlimmerung der Symptome infolge intensiver oder ungewohnter Bewegung am Tage berichtet, aber auch nach zu wenig Bewegung.[16][17][18]

Formen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Man unterscheidet zwischen einer primären (idiopathischen) und einer sekundären (symptomatischen) Form des RLS.

Eine Studie zum erstmaligen Auftreten des RLS nach Lebensjahren ermittelte mithilfe eines statistischen Verfahrens (Kerndichteschätzung) signifikante Unterschiede eines frühen (Early-onset) oder späten (Late-onset) Krankheitsbeginns. Statistisch ergab sich ein Abgrenzungsalter von 36 Jahren. Primäre und sekundäre Form ließen sich damit den beiden ermittelten Gruppen mit hoher Trennschärfe zuordnen. Das lässt vermuten, dass den beiden Formen unterschiedliche pathologische Mechanismen zugrunde liegen.[19]

Primäre Form[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei der primären Form des RLS liegen keine klinisch feststellbaren körperlichen Ursachen vor.

Ein primäres RLS beginnt in der Regel vor dem 36. Lebensjahr (Early-onset, s. o.) und zeigt einen starken Zusammenhang mit dem Auftreten von RLS in der Familie sowie eine Verschlechterung der Erkrankung in höherem Alter. Daher wird eine starke genetische Komponente angenommen. Eine starke Häufung der Ersterkrankung fand sich im 20. Lebensjahr.[19] Insbesondere in der Anfangszeit sowie bei leichteren Ausprägungen können Form, Häufigkeit und Stärke der Beschwerden stark variieren. Ein idiopathisches RLS führt nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht zur Zerstörung von Nervenzellen und ist damit keine neurodegenerative Erkrankung.

Das idiopathische RLS ist bisher nicht ursächlich heilbar, da die zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht umfassend geklärt sind. Die Therapie beschränkt sich daher auf die Linderung der Symptome.

Symptomatisch unterscheiden sich beide Formen des RLS nicht, die idiopathische Form ist daher nur im Ausschlussverfahren zu diagnostizieren. Dabei werden alle potentiellen Auslöser der sekundären Form als Ursachen definitiv ausgeschlossen.

Sekundäre Form[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die sekundäre Form beginnt in der Regel nach dem 36. Lebensjahr (Late-onset, s.o), eine Häufung ist um die Mitte des fünften Lebensjahrzehnts zu beobachten. Dabei bleiben die Symptome eher langfristig stabil.[19] Sie tritt meist als Folge eines Mangelzustands oder einer anderen Erkrankung auf. Als häufige Auslöser bekannt sind Eisenmangel[20] und Eisenmangelanämie,[21] Folsäuremangel, Vitamin-B12-Mangel, perniziöse Anämie, Urämie, Niereninsuffizienz mit Dialyse,[22] Arthritis, Diabetes mellitus, Hypothyreose, Hyperthyreose, Fibromyalgie,[23] Polyneuropathie, Radikulopathie, Morbus Parkinson und andere neurologische Erkrankungen.

Diverse Medikamente können RLS als Nebenwirkung auslösen:

Antidepressiva, Lithium, Antipsychotika, Dopaminantagonisten (Neuroleptika und bestimmte Antiemetika wie Metoclopramid), Östrogene, L-Thyroxin, Simvastatin etc.[24][25][26][27] Auch nach schweren operativen Eingriffen, wie etwa einer Total-Endoprothese des Knies, kann es zum erstmaligen Auftreten eines RLS kommen.[28]

Lässt sich die Ursache des sekundären RLS beheben, kann dieses wieder vollständig verschwinden.

Epidemiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Verbreitung (Prävalenz) der Störung wird auf 5–10 % der Bevölkerung in Europa und Nordamerika geschätzt. Von den Betroffenen benötigen 10-15 % eine medikamentöse Behandlung.[29] In Asien wird die Erkrankung seltener diagnostiziert. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Störung tritt selten auch schon im Kindesalter auf.[30] Bei Frauen liegt die Prävalenz während und nach einer Schwangerschaft bei 25 %, in 97 % der Fälle klingt die Symptomatik nach der Geburt wieder ab.[31]

Pathophysiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Pathophysiologie des RLS wird, auch aufgrund der hohen Kosten für das Gesundheitssystem, intensiv beforscht, ist aber nicht abschließend geklärt.

Aktuell gelten Störungen des Eisen- und Dopaminstoffwechsels im Gehirn als Hauptursachen für das RLS.[32] Zwischen beiden bestehen verschiedene Wechselwirkungen, die Auswirkungen auf Vorgänge im zentralen Nervensystem (ZNS) haben.[33] Dopamin löst neben weiteren Botenstoffen u. a. die Reizweiterleitung vom Gehirn über die peripheren Nerven zu den Muskeln aus.

Eine (beim primären RLS genetisch bedingte) Störung des Transports von Eisen über die Blut-Hirn-Schranke wird als ursächlich für einen Eisenmangel im Gehirn Betroffener (BID – Brain Iron Deficiency) vermutet. Das häufige Auftreten von RLS bei Patienten mit Atemwegserkrankungen wie COPD stützt diesen Zusammenhang.[34]

Dieser zerebrale Eisenmangel beeinflusst die Signalübertragung durch Dopamin (dopaminerge Signalübertragung) im Gehirn auf unterschiedlichen Wegen.[35]

Darauf basieren verschiedene Erklärungsmodelle:

  • Eisen ist Bestandteil vielfältiger Verbindungen im Gehirn und spielt als Cofaktor des Enzyms Tyrosinhydroxylase eine essenzielle Rolle bei der Synthese von L-Dopa (der Vorläufersubstanz von Dopamin) aus der Aminosäure Tyrosin. Die Aktivität der Tyrosinhydroxylase folgt einer tageszeitlichen Regelmäßigkeit (zirkadiane Rhythmik), die die Verschlechterung der Symptome in der Nacht erklären könnte.[36]
  • Der Sauerstofftransport wird beeinträchtigt und führt zu einem zerebralen Sauerstoffmangel (Hypoxie). Dieser soll eine Kette verschiedener Gegenreaktionen in Gang setzen ("hypoxic pathway"), die u. a. durch erhöhte Aktivität der Tyrosinhydroxylase zu einer gesteigerten Produktion von Dopamin führen.[37][38][39] Die dadurch erhöhte dopaminerge Aktivität wird zum Ausgleich auf Dopaminrezeptor- und intrazellulärer Ebene heruntergeregelt (Downregulation). Da der Dopaminspiegel einem deutlichen zirkadianen Rhythmus mit morgendlichem Ansteigen und Absinken am Abend und nachts folgt, soll dieser Ausgleich speziell in der Nacht zu einer übermäßig starken Verringerung (Überkompensation) der erhöhten dopaminergen Aktivität führen. Diese kann wiederum mit gängigen Medikamenten (L-Dopa oder Dopaminagonisten, s. u.) behandelt werden.[40][41]
  • Zusätzlich wird durch den Eisenmangel die Bildung der Markscheide (Myelinisierung) um die Fortsätze von Nervenzellen (Axone) herum gehemmt, die für die Geschwindigkeit der Signalübertragung wesentlich ist. Bei Untersuchungen verstorbener RLS-Patienten wurde in deren Nervenzellen bis zu 25 % weniger Myelin gefunden, was einen Teil der Symptome in Bezug auf die Reizweiterleitung außerhalb des ZNS (im peripheren Nervensystem) erklären könnte.[40]
  • Durch den beeinträchtigten Eisentransport ins Gehirn wird einer anderen Hypothese zufolge die Funktion dopaminproduzierender Zellen gestört. Das äußere sich in einer verminderten Menge extrazellulären Dopamins, einer verringerten Aktivität des Dopamintransport-Eiweißes (DAT), das Dopamin von den Synapsen in die Neurone schleust, und einer Abnahme der Anzahl von D1- und D2-Rezeptoren, die die Signalübertragung an periphere Nerven steuern.[42] Bei PET-Scans Betroffener mit radioaktiv markiertem Methylphenidat wurde in einigen Bereichen des Striatums, eines Teils des Großhirns, das u. a. an der Steuerung körperlicher Bewegungen beteiligt ist, ein signifikant vermindertes Bindungspotential des Dopamin-Transportproteins (DAT) am Tag und in der Nacht festgestellt.[43]
  • Der zerebrale Sauerstoffmangel beeinflusst neuen Forschungen zufolge weitere Botenstoff-/Hormonsysteme im Gehirn:
    • Verstärkung der durch Glutamat vermittelten Aktivierung der Reizweiterleitung (exzitatorische Wirkung), gleichzeitig
    • verminderte Aktivität des hemmend (inhibitorisch) auf die Reizweiterleitung wirkenden Botenstoffs Gamma-Aminobuttersäure (GABA) sowie
    • Verringerung der hemmenden Aktivität von Adenosin auf andere aktivierende Botenstoffe über eine Herunterregulierung von Adenosin-A1-Rezeptoren (A1R)[44][45] und
    • Veränderung der Gleichgewichte verschiedener auf Dopamin als Zwischenprodukt basierender Botenstoffe wie Noradrenalin und dessen Folgeprodukt Adrenalin.
Dadurch ließen sich nächtliche Arousals und Störungen im Zusammenspiel von Sinneswahrnehmungen und Bewegungen (sensomotorische Symptome) erklären. Diese Zusammenhänge spielen auch bei einigen chronischen Schmerzerkrankungen eine Rolle und könnten zusätzliche Therapiemöglichkeiten eröffnen.[46]

Komorbidität[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Häufig auftretende Komorbiditäten bestehen u. a. mit Eisenmangelerkrankungen, Nierenerkrankungen, aber auch kardiovaskulären, neurologischen und rheumathologischen Erkrankungen, rheumatoider Arthritis, Diabetes Mellitus, Fibromyalgie, Depression und Angststörungen, Polyneuropathie, verschiedenen somatoformen Störungen und Störungen des Respirationstrakts wie COPD oder obstruktiver Schlafapnoe (OSA).[47][48][49][39]

Gemeinsame Ursachen des Restless-Legs-Syndrom und des Parkinson-Syndroms werden mittlerweile differenziert gesehen. Parkinson-Erkrankte weisen eine erhöhte Prävalenz für das Auftreten des RLS auf. Beide Erkrankungen werden u.a mit Störungen des zerebralen Eisen- und Dopaminstoffwechsels in Verbindung gebracht, die Mechanismen sind jedoch im Einzelnen unterschiedlich.[50]

Genetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine genetische Beteiligung an der Entwicklung des primären (idiopathischen) Restless-Legs-Syndroms gilt als gesichert. Die Prävalenz der idiopathischen Form des RLS ist unter Angehörigen ersten Grades von RLS-Patienten drei- bis fünfmal so hoch wie bei Personen ohne RLS. Mehr als 50 % der Patienten mit einem idiopathischen RLS haben eine positive Familienanamnese.[51][52] Von Tiermodellen ist bekannt, dass bestimmte genetische Abweichungen zu Schlafstörungen und Bewegungsauffälligkeiten führen.[53]

Die Veranlagung scheint zumindest teilweise autosomal-dominant vererbt zu werden. Durch genomweite Assoziationsstudien konnten mittlerweile (Stand 2021) 23 Genvarianten in 5 Genomregionen bei hauptsächlich europäisch-stämmigen Patienten identifiziert werden, die mit einem höheren Risiko für ein idiopathisches RLS einhergehen. Dabei scheinen insbesondere Veränderungen des Gens MEIS1 eine Rolle beim gestörten Eisentransport über die Blut-Hirn-Schranke zu spielen.[54]

Es gibt teilweise Übereinstimmungen einzelner genetischer Marker (nicht zu verwechseln mit Biomarkern) zwischen RLS und verschiedenen anderen Erkrankungen. Dazu gehören u. a. verschiedene Schlafstörungen, Parkinson, chronische Schmerzerkrankungen, PLMD etc.[55][56][57]

Diagnose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Da bisher keine eindeutig mess- oder sichtbaren Diagnosekriterien wie Biomarker, bildgebende Verfahren oder paraklinische Untersuchungen zur Verfügung stehen und die Begleiterscheinungen des RLS vielfältig sind, ist die Diagnose anfällig für Fehlinterpretationen. Neurologische und bildgebende Untersuchungen verlaufen beim RLS in aller Regel unauffällig.[58] Das kann dazu führen, dass bei Patienten Hypochondrie, somatoforme Störungen, Depressionen oder andere psychische Leiden diagnostiziert werden und das RLS nicht angemessen behandelt wird.

Bekannte Vorerkrankungen, insbesondere ein Eisenmangel bzw. eine Eisenmangelanämie, können beim sekundären RLS einen Hinweis auf die Diagnose geben. Letztlich erfolgt die Diagnose jedoch anhand der Symptome. Hierzu werden nach den Leitlinien der DGN (Stand 2012, Aktualisierung ist für Juli 2022 angekündigt[59]) folgende Kriterien herangezogen:[60]

Essentielle Diagnosekriterien (müssen alle erfüllt sein)

  • Bewegungsdrang der Beine (u. U. auch der Arme), meist verbunden mit unangenehmen Parästhesien oder Schmerzen
  • Auftreten oder Verstärkung des Bewegungsdrangs in Ruhe und Entspannung
  • Besserung oder Aufhören der Symptomatik bei Bewegung
  • Überwiegen der Beschwerden am Abend und in der Nacht (zur Unterscheidung von durch Neuroleptika hervorgerufener Akathisie)

Unterstützende Kriterien zusätzlich zu den Hauptkriterien

  • Vorhandensein periodischer Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) oder ruhenden Wachzustand (PLMW) über das medizinisch erwartbare Maß hinaus, feststellbar durch Polysomnografie
  • Besserung der Symptome nach Verabreichung einer Testdosis Levodopa (L-Dopa-Test)
  • positive Familienanamnese des RLS bei Verwandten ersten Grades

Die Anamnese kann sich beim RLS schwierig gestalten, da Betroffene die Symptome häufig nur schwer beschreiben können oder teilweise nicht als solche erkennen. Der charakteristische Bewegungsdrang wird oft nicht als eigenständiges Symptom, sondern nur als Folge der Missempfindungen wahrgenommen. Schmerzhafte Ausprägungen können die Diagnosefindung erschweren, wenn die Schmerzen vom Patienten als Hauptproblem wahrgenommen werden und dadurch andere Symptome verschleiern.

Tritt ein RLS nur während des Schlafs auf, kann die Diagnose oft nur im Schlaflabor per Polysomnografie gestellt werden. Die Betroffenen erkennen die eigentlichen Symptome im Schlaf nicht bewusst, sondern nur deren Auswirkungen am Tag.[61]

Der 2009 eingeführte Restless-Legs-Diagnose-Index erleichtert die Differentialdiagnose und soll u. a. auch RLS-ähnliche Symptome („Mimics“) zu erkennen helfen. Er beinhaltet eine Abfrage sämtlicher Diagnosekriterien, vorhandener Schlafstörungen und familiärer Belastung, das Ansprechen auf dopaminerge Therapien oder den L-Dopa-Test, das Vorliegen einer klinisch relevanten Anzahl von PLMS in einer Schlaflaboruntersuchung sowie Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschluss anderer Erkrankungen.[62]

In den meisten Studien wird der Schweregrad eines RLS mittels des Symptomfragebogens IRLS (International RLS Study group rating scale) eingeschätzt. Dabei werden zehn Symptome abgefragt und mit insgesamt maximal 40 Punkten bewertet. Man unterscheidet ein mildes (1-10 Punkte), ein mittelschweres (11-20 Punkte), ein schweres (21-30 Punkte) und ein sehr schweres RLS (31-40 Punkte). Auch Therapieeffekte werden mit Hilfe der Punkteverschiebungen auf der IRLS-Skala bewertet.[60][26]

Differenzialdiagnostik

Differentialdiagnostisch muss das RLS gegenüber Polyneuropathie, funikulärer Myelose, Vitamin-B12-Mangel, Radikulopathie, Akathisie, Venenleiden, nächtlichen Wadenkrämpfen, arterieller Verschlusskrankheit („Schaufensterkrankheit“), Pruritus und Einschlafmyoklonien abgegrenzt werden. Dazu werden u. a. Blut- und Urinuntersuchungen sowie Messungen der Nervenleitgeschwindigkeit (Elektroneurografie) und der elektrischen Muskelaktivität (Elektromyografie) durchgeführt.

Behandlung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Übersichtschema zu den gängigsten Therapiemöglichkeiten beim RLS.

Die Behandlung wird am subjektiven Leidensdruck der Patienten ausgerichtet. Eine medikamentöse Therapie ist für die Mehrheit der Betroffenen notwendig.

Bei der sekundären Form des RLS muss nach Möglichkeit die zugrundeliegende Ursache beseitigt werden. Kontraindizierte Medikamente sollten vermieden, Eisen substituiert und erhöhte Nierenwerte notfalls durch Dialyse abgesenkt werden.

In Fällen, in denen die Behandlung mit nur einer bestimmten Wirkstoffgruppe (Monotherapie) nicht ausreicht oder nach längerer Anwendung in ihrer Wirkung nachlässt, kann eine Kombinationstherapie hilfreich sein.

Augmentation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Unter Augmentation versteht man die Verschlechterung von Symptomen während einer fortgesetzten Behandlung, nachdem zunächst eine Besserung eingetreten ist. Sie tritt beim RLS vor allem bei Behandlung mit Levodopa und Dopaminagonisten auf. Es ist zu unterscheiden zwischen therapieunabhängigen („spontanen“) und von nach Absetzen der Medikamente erfolgenden („Rebound“) Verschlechterungen der RLS-Symptome. Typisch für eine Augmentation ist ein früheres Eintreten der Symptome im Tagesverlauf (mindestens 4 Stunden im Vergleich zu Beginn der aktuellen Therapie) oder verkürzte Zeiten von Beschwerdefreiheit: Traten RLS-Beschwerden beispielsweise vorher erst Stunden nach Medikamenteneinnahme erneut auf, kehren sie nun schon weitaus schneller zurück. Weiterhin können sich die Symptome von den Beinen auf andere Körperteile, insbesondere die Arme, ausbreiten.[63]

Dopaminwirksame Medikamente[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Levodopa (L-Dopa)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei leichten und nur gelegentlich auftretenden Beschwerden wird Levodopa (z. B. Restex®, Madopar®), eine Vorstufe von Dopamin, erfolgreich eingesetzt. Es führt zu fast sofortiger Linderung der Beschwerden. Bei längerfristiger Behandlung mit L-Dopa kann eine Verschlechterung (Augmentation) der Symptomatik eintreten. Das führt gemäß der Behandlungsleitlinien meist zu einer medikamentösen Umstellung auf Opiate (s. u.). In einigen Fällen kann die Verschlechterung mit einer geringeren täglichen Dosis oder Verteilung der Dosis auf mehrere kleine Dosen rückgängig gemacht werden.[64] Außerdem stellen Toleranzentwicklung sowie schnelles Abklingen der Wirkung im Laufe der Nacht ein häufiges Problem dar. Beim Überwinden der Blut-Hirnschranke konkurriert L-Dopa mit Aminosäuren aus der Nahrung, die den gleichen Transporter nutzen. Daher sollte es nüchtern oder zumindest nicht mit eiweißreicher Nahrung eingenommen werden.[65]

Dopaminagonisten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei der Behandlung schwerer bzw. täglicher Beschwerden gelten dopaminähnlich wirkende Substanzen (Dopaminagonisten) inzwischen als Mittel der Wahl. Diese Substanzen stimulieren Dopamin-Rezeptoren.

  • Von Mutterkornalkaloiden abgeleitete Dopaminagonisten (auch „ergoline Dopaminagonisten“ oder „Ergot-Derivate“ genannt) wie die auch bei der Therapie des Morbus Parkinson eingesetzten Cabergolin (Cabaseril®) und Pergolid (Parkotil®) sind hochwirksame, aber nebenwirkungsreiche Wirkstoffe. Sie können, sofern sie vertragen werden, zeitlich unbegrenzt eingenommen werden und steigern die Lebensqualität der Betroffenen erheblich (ca. 50 % der Anwender sind länger als ein Jahr beschwerdefrei). Weitere eingesetzte Substanzen dieser Wirkstoffgruppe waren zeitweise Bromocriptin (Off-Label-Use) und Lisurid (wegen starker Nebenwirkungen seit 2016 nicht mehr auf dem Markt)[66].
  • Die nicht von Mutterkornalkaloiden abgeleiteten (nonergolinen) Dopaminagonisten Ropinirol (Adartrel® bzw. Requip®) und Pramipexol (Sifrol® bzw. Mirapexin®), die beide Anfang 2006 für die Behandlung von RLS zugelassen wurden, können die Symptome des RLS ebenfalls lindern.[67] Bei lang andauernder Behandlung beispielsweise mit Pramipexol kommt es weniger häufig zur Augmentation wie unter L-Dopa. 2008 wurde zusätzlich Rotigotin in transdermaler Applikation (Neupro®-Pflaster, Leganto®-Pflaster) in D zur Behandlung mittelschweren und schweren RLS (IRLS-Score > 15) zugelassen.[68][69] Das Risiko einer Augmentation hat sich dabei als besonders gering erwiesen.[70]

Opioide[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Opioide wie Oxycodon (z. B. Oxygesic®), Tilidin (z. B. Valoron N®) oder Codein werden in schweren und schmerzhaften Fällen erfolgreich eingesetzt. Sie können ebenso wie Levodopa alleinstehend oder ergänzend zu einer Basistherapie eingesetzt werden.[71][72][73] Die derzeit für RLS geltende Leitlinie empfiehlt, bei nachlassender Wirkung von L-Dopa oder Dopaminagonisten (Augmentation, s. o.) auf Opioide (auch in Kombination mit Gabapentin oder Pregabalin) umzustellen.[59]

Nachdem für eine Fixkombination aus retardiertem Oxycodon mit Naloxon (Targin®) die Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit RLS nachgewiesen wurde,[73] erfolgte im Mai 2014 die Zulassung des Präparats für das RLS.[74] Die dopaminerge Wirkung ist ähnlich symptomdämpfend wie bei L-Dopa und Dopaminagonisten.[75] Die Kombination mit Naloxon soll dabei die Verstopfung (Obstipation) als typische Nebenwirkung bei Einnahme von Opioiden lindern.

Eisensubstitution[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Sonografische, laborchemische und einzelne neuropathologische Untersuchungen zeigten einen verringerten Eisenspeicher im Gehirn von RLS-Patienten. Die dortige Eisensättigung steht in engem Zusammenhang mit derjenigen im Blut.[52] Eine der Kenngrößen für das im Blut verfügbare Eisen ist das Transportprotein Ferritin. Tatsächlich leiden Patienten mit einem tief-normalen Ferritingehalt im Blut (< 50 ng/ml) eher an schweren RLS-Symptomen.[76] Daher werden Laboruntersuchungen mit Bestimmung des Ferritins im Serum durchgeführt, wenn ein RLS diagnostiziert wurde. Die Gabe von Medikamenten, die die Eisenversorgung verbessern, kann hilfreich sein.

Ausweichmedikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verschiedene Antikonvulsiva wie Gabapentin (Gabax®/Neurontin® etc.) oder Pregabalin (Lyrica®) haben unterstützende Wirksamkeit beim RLS gezeigt.[77] In einer 2014 durchgeführten Vergleichsstudie war Pregabalin bei RLS ähnlich gut wirksam wie der Dopaminagonist Pramipexol und zeigte eine wesentlich geringere Augmentationsrate. Es löst jedoch häufig ausgeprägte Nebenwirkungen wie Benommenheit und Somnolenz hervor.[78] Pregabalin gilt außerdem besonders bei Patienten mit Abhängigkeitserkrankungen als problematisch.[79]

Außerdem kommen weitere Antikonvulsiva (z. B. Clonazepam, Carbamazepin, Valproinsäure) und Clonidin zum Einsatz.

Eine Studie weist auf die Wirksamkeit von Thalidomid hin.[51]

Einzelne Patienten berichteten über signifikante Verbesserungen der RLS-Symptomatik durch Tetrahydrocannabinol.[80] Studien zum Thema liegen bis jetzt nicht vor. Da Cannabinoide bei dauerhafter Nutzung langfristig den Dopaminhaushalt negativ beeinflussen,[81] ist eine eventuelle kurzfristige Wirkung kritisch zu bewerten.

Nicht-medikamentöse Maßnahmen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Psychotherapeutische Maßnahmen können bei der Alltagsbewältigung der Symptome und Folgen des RLS helfen.

RLS-Patienten haben eine gegenüber Kontrollpersonen verminderte Hautdurchblutung. Die Anwendung von Vibrationen auf den gesamten Körper 1 Woche lang täglich etwa 1/4 Stunde im Rahmen einer Studie führte nicht nur zu einer Normalisierung der Hautdurchblutung, sondern auch zur Verbesserung von RLS-typischen Beschwerden. Eine weitere Woche täglicher Vibrations-Anwendungen führte zu keiner zusätzlichen Verbesserung.[82]

Sonstiges[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine 2006 veröffentlichte Untersuchung kam zum Schluss, dass die durch erhöhte Medienpräsenz erzeugte Aufmerksamkeit für das Restless-Legs-Syndrom – vor allem auch im Rahmen der Vermarktung von Medikamenten – als ein paradigmatisches Beispiel für Disease Mongering gelten könne.[83] Die durch Medien und Lobbygruppen erzeugte awareness beeinflusse die Diagnosefindung und Krankheitswertzuschreibung von Symptomen durch Ärzte und Patienten. Obwohl RLS eine schwerwiegende Erkrankung ist, sei die überwiegende Zahl der von Symptomen betroffenen Menschen nicht oder noch nicht dringend behandlungsbedürftig. Die mediale Präsenz der Krankheit und die Bewerbung von Medikamenten könne nach Ansicht der Autoren die Wahrscheinlichkeit für die Diagnose „RLS“ erhöhen. Eine eventuell unnötige medikamentöse Behandlung auf Kosten von Patient und Gesundheitswesen könne die Folge sein.[84]

Verwendete Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Klinik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Lisa Klingelhoefer et al: Restless legs syndrome, in: Clin Med. (London 2016): pg. 379-82. PMID 27481386
  • Abeera Mansur et al: Restless Legs Syndrome, StatPearls Publishing. (2021 e-Book) PMID 28613628
  • Shiyi Guo et al: Restless Legs Syndrome: From Pathophysiology to Clinical Diagnosis and Management, in: Front Aging Neurosci. 171 (2017) pg. 1-14. PMID 28626420
  • Joannes Hallegraeff et al: Criteria in diagnosing nocturnal leg cramps: a systematic review, in: BMC Fam Pract. (2017) Feb 28;18(1):29. PMID 28241802
  • Mauro Manconi et al: Restless legs syndrome, in: Nat Rev Dis Primers. 2021 Nov 3;7(1):80. PMID 34732752

Verlauf[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Giuseppe Didato et al: Restless Legs Syndrome across the Lifespan: Symptoms, Pathophysiology, Management and Daily Life Impact of the Different Patterns of Disease Presentation, in: Int J Environ Res Public Health. 2020 May 22;17(10):3658. PMID 32456058
Pädiatrie
  • Pamela Hamilton Stubbs et al: Tools for the Assessment of Pediatric Restless Legs Syndrome, in: Front Psychiatry. (2020) May 5;11:356. PMID 32431628
  • Lourdes M DelRosso et al: Restless sleep in children: A systematic review, in: Sleep Med Rev. (2021) Apr;56:101406. PMID 33341437
Geriatrie
  • Prathusha Tatineny et al: Sleep in the Elderly, in: Mo Med. Sep-Oct 2020;117(5):490-495. PMID 33311760
  • Keisuke Suzuki et al: Sleep disorders in the elderly: Diagnosis and management, in: J Gen Fam Med. (2017) Mar 30;18(2):61-71. PMID 29263993

Geschlechtsdifferenzen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Mary V Seeman: Why Are Women Prone to Restless Legs Syndrome?, in: Int J Environ Res Public Health. (2020) Jan 6;17(1):368. PMID 31935805
  • Evi Holzknecht et al: Gender differences in clinical, laboratory and polysomnographic features of restless legs syndrome., in: J Sleep Res. 2020 Jun;29(3):e12875. PMID 31162763

Komorbidität[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Claudia Trenkwalder at al: Restless legs syndrome associated with major diseases: A systematic review and new concept, in: Neurology. (2016) Apr 5;86(14):1336-1343. PMID 26944272

RLS und PD[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Luigi Ferini-Strambi et al: Restless Legs Syndrome and Parkinson Disease: A Causal Relationship Between the Two Disorders?, in: Front Neurol. (2018) Jul 24;9:551. PMID 30087647
  • Claudia Trenkwalder et al: Comorbidities, treatment, and pathophysiology in restless legs syndrome, in: Lancet Neurol. 2018 Nov;17(11):994-1005. PMID 30244828
  • Ambra Stefani et al: Sleep in Parkinson's disease, in: Neuropsychopharmacology. 2020 Jan;45(1):121-128. PMID 31234200
  • Lama M Chahine et al: A systematic review of the literature on disorders of sleep and wakefulness in Parkinson's disease from 2005 to 2015., in: Sleep Med Rev. 2017 Oct;35:33-50. PMID 27863901
  • Hortensia Alonso-Navarro et al: Association between restless legs syndrome and other movement disorders., in: Neurology. 2019 May 14;92(20):948-964. PMID 31004074
  • Jens Carsten Möller et al: Restless Legs Syndrome (RLS) and Parkinson's disease (PD)-related disorders or different entities?, in: J Neurol Sci. 2010 Feb 15;289(1-2):135-7. PMID 19755200
  • Birgit Högl und Ambra Stefani: Restless legs syndrome and periodic leg movements in patients with movement disorders: Specific considerations., in: Mov Disord. 2017 May;32(5):669-681. PMID 28186669

Pathophysiologie und Genetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Richard P Allen: Restless Leg Syndrome/Willis-Ekbom Disease Pathophysiology, in: Sleep Med Clin. (2015) Sep;10(3):207-14, xi. PMID 26329430
  • Barbara Schormair et al: Identification of novel risk loci for restless legs syndrome in genome-wide association studies in individuals of European ancestry: a meta-analysis, in: Lancet Neurol. (2017) Nov;16(11):898-907. PMID 29029846
  • Olivia J Veatch et al: Pleiotropic genetic effects influencing sleep and neurological disorders, in: Lancet Neurol. 2017 Feb;16(2):158-170. PMID 28102151
  • Faezeh Sarayloo et al: MEIS1 and Restless Legs Syndrome: A Comprehensive Review, in: Front Neurol. (2019) Aug 28;10:935. PMID 31551905
  • Valerio Brunetti et al: Sleep Disorders in Mitochondrial Diseases, in: Curr Neurol Neurosci Rep. 2021 May 5;21(7):30. PMID 33948737
  • Claudia Trenkwalder at al: Restless legs syndrome: pathophysiology, clinical presentation and management, in: Nat Rev Neurol. 2010 Jun;6(6):337-46. PMID 20531433

Behandlung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Qing Lv et al: Pharmacologic Treatment of Restless Legs Syndrome, in: Curr Neuropharmacol. (2021);19(3):372-382. PMID 33380302
  • Claudia Trenkwalder et al: Restless legs syndrome-current therapies and management of augmentation, in: Nat Rev Neurol. 2015 Aug;11(8):434-45. PMID 26215616

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. LL 06 2012 Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) - Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. Abgerufen am 15. Januar 2022 (deutsch).
  2. ICD-10-GM-2022 G25.- Sonstige extrapyramidale Krankheiten und Bewegungsstörungen - ICD10. Abgerufen am 15. Januar 2022.
  3. Willis, T: The London Practice of Physick, Basset & Cooke 1685. (Zit nach Manconi Nat Rev Dis Primers. 2021)
  4. Karl-Axel Ekbom: Restless legs: A clinical study., in: Acta medica Scandinavica. Suppl. 158, 1-124, 1945. (Zit nach Manconi Nat Rev Dis Primers. 2021)
  5. Theodor Wittmaack: Lehrbuch der Nervenkrankheiten auf Grundlage physiologischer Begriffsbestimmung des Krankseins und mit steter Berücksichtigung der Untersuchungsergebnisse bis auf die Gegenwart. Band 1. Ernst Schäfer, Leipzig 1861, S. 459.
  6. Juan Chen, Na Meng, Bingrong Cao, Yinghua Ye, Ying Ou: Transitory restless arms syndrome in a patient with antipsychotics and antidepressants: a case report. In: BMC Psychiatry. Band 21, Nr. 1, Dezember 2021, ISSN 1471-244X, S. 453, doi:10.1186/s12888-021-03433-6, PMID 34530775, PMC 8447733 (freier Volltext).
  7. Ulrich Moser, Jasmin Schwab: Restless arm syndrome: a rare disease? In: BMJ Case Reports CP. Band 14, Nr. 9, 1. September 2021, ISSN 1757-790X, S. e244890, doi:10.1136/bcr-2021-244890, PMID 34544716.
  8. RLS Allgemein | RLS e. V. - Deutsche Restless Legs Vereinigung. Abgerufen am 15. Januar 2022 (deutsch).
  9. J. Winkelmann, T.-C. Wetter, C. Trenkwalder: Das Restless-legs-Syndrom (RLS). In: Chronisches Müdigkeits- und Fibromyalgiesyndrom. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg 1999, ISBN 978-3-540-65093-5, S. 96–109, doi:10.1007/978-3-662-00574-3_7.
  10. Roland Depner: Alles Nervensache? Wie unser Nervensystem funktioniert - oder auch nicht. Stuttgart 2012, ISBN 978-3-7945-2887-5, S. 115.
  11. Deutscher Ärzteverlag GmbH, Redaktion Deutsches Ärzteblatt: Restless-Legs-Syndrom: Schlafstörungen führen zum Praxisbesuch. 20. Oktober 2006, abgerufen am 14. April 2022.
  12. Restless Legs Syndrom und Schmerz. Abgerufen am 14. April 2022.
  13. Diego Garcia-Borreguero, Ralf Kohnen, Lindsay Boothby, Desislava Tzonova, Oscar Larrosa, Elmar Dunkl: Validation of the Multiple Suggested Immobilization Test: A Test for the Assessment of Severity of Restless Legs Syndrome (Willis-Ekbom Disease). In: Sleep. Band 36, Heft 7, 1. Juli 2013, S. 1101–1109.
  14. M. Michaud u. a.: Circadian variation of the effects of immobility on symptoms of restless legs syndrome. In: Sleep. 28, 2005, S. 843–846. PMID 16124663.
  15. APA PsycNet. Abgerufen am 15. Januar 2022 (englisch).
  16. Sport mit RLS | RLS e. V. - Deutsche Restless Legs Vereinigung. Abgerufen am 15. Januar 2022 (deutsch).
  17. NDR: Chat-Protokoll: Restless Legs Syndrom. Abgerufen am 15. Januar 2022.
  18. RLS|Restless-Legs|Beratung - Dr. Goesmann. Abgerufen am 15. Januar 2022.
  19. a b c S. Whittom, Y. Dauvilliers, M.-H. Pennestri, F. Vercauteren, N. Molinari: Age-at-onset in restless legs syndrome: A clinical and polysomnographic study. In: Sleep Medicine. Band 9, Nr. 1, Dezember 2007, S. 54–59, doi:10.1016/j.sleep.2007.01.017 (elsevier.com [abgerufen am 2. März 2022]).
  20. LL 06 2012 Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) - Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. Abgerufen am 2. März 2022 (deutsch).
  21. Paulo Daubian-Nosé, Miriam K.Frank, Andrea Maculano Esteves: Sleep disorders: A review of the interface between restless legs syndrome and iron metabolism. In: Sleep Sci. 7(4), Dez 2014, S. 234–237, doi:10.1016/j.slsci.2014.10.002, PMC 4608891 (freier Volltext)
  22. F. Hohl-Radke, F. Aedtner, U. Domröse, K. H. Neumann, J. Staedt: Restless-Legs-Syndrom bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz: Einfluss der Medikation. In: Deutsche Medizinische Wochenschrift. 133, 3, 2008, S. 71–75.
  23. Romana Stehlik, Lennart Arvidsson, Jan Ulfberg: Restless Legs Syndrome Is Common among Female Patients with Fibromyalgia. In: European Neurology. Band 61, Nr. 2, 2009, ISSN 0014-3022, S. 107–111, doi:10.1159/000180313.
  24. Trenkwalder C, Benes H, Hornyak M, Stiasny-Kolster K, Winkelmann J, Högl B, Mathis J: Restless Legs Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD). Hrsg.: Diener HC, Putzki N. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008, S. 56–68.
  25. Torsten Gallwitz: Restless-Legs-Syndrom als Nebenwirkung bei „modernen“ Antidepressiva. (PDF; 299 kB) Dissertation. München 2007.
  26. a b Neues zur Behandlung von „Restless legs“. Abgerufen am 20. März 2022.
  27. S. Happe E.,Pogatzki-Zahn K.,Stiasny-Kolster: Das Restless-Legs-Syndrom Was bedeutet dies für den Anästhesisten? In: Berufsverband deutsche Anästhesisten (Hrsg.): Anästhesiologie und Intensivmedizin. Band 52. Aktiv Druck & Verlag GmbH, 2011, S. 890–895.
  28. José Carlos Pereira Júnior, João Luiz Pereira da Silva Neto, Márcia Pradella-Hallinan: Restless legs syndrome in subjects with a knee prosthesis: evidence that symptoms are generated in the periphery. In: Clinics. 66, 2011, S. 1955, doi:10.1590/S1807-59322011001100017.
  29. Restless-legs Syndrom. Abgerufen am 21. März 2022.
  30. Giuseppe Didato et al: Restless Legs Syndrome across the Lifespan: Symptoms, Pathophysiology, Management and Daily Life Impact of the Different Patterns of Disease Presentation, in: Int J Environ Res Public Health. (2020) May 22;17(10):3658. (pg. 2) PMID 32456058.
  31. Prachaya Srivanitchapoom, Sanjay Pandey, Mark Hallett: Restless legs syndrome and pregnancy: a review. In: Parkinsonism & Related Disorders. Band 20, Nr. 7, Juli 2014, ISSN 1873-5126, S. 716–722, doi:10.1016/j.parkreldis.2014.03.027, PMID 24768121, PMC 4058350 (freier Volltext).
  32. C. J. Earley, J. R. Connor, J. L. Beard, E. A. Malecki, D. K. Epstein: Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. In: Neurology. Band 54, Nr. 8, 25. April 2000, ISSN 0028-3878, S. 1698–1700, doi:10.1212/WNL.54.8.1698.
  33. Claudia Trenkwalder et al: Comorbidities, treatment, and pathophysiology in restless legs syndrome, in: Lancet Neurol. 2018 Nov;17(11):994-1005. (Abschnitt Pathophysiology pg. 6) PMID 30244828
  34. Bryndis Benediktsdottir, Christer Janson, Eva Lindberg, Erna Sif Arnardóttir, Isleifur Olafsson: Prevalence of restless legs syndrome among adults in Iceland and Sweden: Lung function, comorbidity, ferritin, biomarkers and quality of life. In: Sleep Medicine. Band 11, Nr. 10, Dezember 2010, S. 1043–1048, doi:10.1016/j.sleep.2010.08.006 (elsevier.com [abgerufen am 27. April 2022]).
  35. Shiyi Guo, Jinsha Huang, Haiyang Jiang, Chao Han, Jie Li: Restless Legs Syndrome: From Pathophysiology to Clinical Diagnosis and Management. In: Frontiers in Aging Neuroscience. Band 9, 2017, ISSN 1663-4365, S. 171, doi:10.3389/fnagi.2017.00171, PMID 28626420, PMC 5454050 (freier Volltext).
  36. Kavitha Nagandla, Somsubhra De: Restless legs syndrome: pathophysiology and modern management. In: Postgraduate Medical Journal. Band 89, Nr. 1053, 1. Juli 2013, ISSN 0032-5473, S. 402–410, doi:10.1136/postgradmedj-2012-131634, PMID 23524988 (bmj.com [abgerufen am 25. März 2022]).
  37. Abhijeet S. Barath, Aaron E. Rusheen, Juan M. Rojas Cabrera, J. Blair Price, Robert L. Owen: Hypoxia-Associated Changes in Striatal Tonic Dopamine Release: Real-Time in vivo Measurements With a Novel Voltammetry Technique. In: Frontiers in Neuroscience. Band 14, 2020, ISSN 1662-453X, doi:10.3389/fnins.2020.00869/full.
  38. Johann Gross: Molekulare Netzwerke bei Sauerstoffmangel (Hypoxie). In: Leibniz Online. Band 28. Leibniz-Sozietät e. V., 2017.
  39. a b Melinda Bence, Eva Kereszturi, Viktor Mozes, Maria Sasvari-Szekely, Gergely Keszler: Hypoxia-induced transcription of dopamine D3 and D4 receptors in human neuroblastoma and astrocytoma cells. In: BMC neuroscience. Band 10, 4. August 2009, ISSN 1471-2202, S. 92, doi:10.1186/1471-2202-10-92, PMID 19653907, PMC 3224682 (freier Volltext).
  40. a b Andrei Vlasie, Simona Corina Trifu, Cristiana Lupuleac, Bianca Kohn, Mihai Bogdan Cristea: Restless legs syndrome: An overview of pathophysiology, comorbidities and therapeutic approaches (Review). In: Experimental and Therapeutic Medicine. Band 23, Nr. 2, Februar 2022, ISSN 1792-1015, S. 185, doi:10.3892/etm.2021.11108, PMID 35069866, PMC 8764906 (freier Volltext).
  41. Richard P. Allen: Restless Leg Syndrome/Willis-Ekbom Disease Pathophysiology. In: Sleep Medicine Clinics. Band 10, Nr. 3, September 2015, S. 207–214, doi:10.1016/j.jsmc.2015.05.022, PMID 26329430, PMC 4559751 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 28. April 2022]).
  42. J. R. Connor, X.-S. Wang, R. P. Allen, J. L. Beard, J. A. Wiesinger: Altered dopaminergic profile in the putamen and substantia nigra in restless leg syndrome. In: Brain. Band 132, Nr. 9, 1. September 2009, ISSN 0006-8950, S. 2403–2412, doi:10.1093/brain/awp125, PMID 19467991, PMC 2732265 (freier Volltext).
  43. Christopher J. Earley, Hiroto Kuwabara, Dean F. Wong, Charlene Gamaldo, Rachel Salas: The dopamine transporter is decreased in the striatum of subjects with restless legs syndrome. In: Sleep. Band 34, Nr. 3, 1. März 2011, ISSN 1550-9109, S. 341–347, doi:10.1093/sleep/34.3.341, PMID 21358851, PMC 3041710 (freier Volltext).
  44. Sergi Ferré, César Quiroz, Xavier Guitart, William Rea, Arta Seyedian: Pivotal Role of Adenosine Neurotransmission in Restless Legs Syndrome. In: Frontiers in Neuroscience. Band 11, 2017, ISSN 1662-4548, S. 722, doi:10.3389/fnins.2017.00722, PMID 29358902, PMC 5766678 (freier Volltext).
  45. Mauro Manconi, Diego Garcia-Borreguero, Barbara Schormair, Aleksandar Videnovic, Klaus Berger: Restless legs syndrome. In: Nature Reviews Disease Primers. Band 7, Nr. 1, Dezember 2021, ISSN 2056-676X, S. 80, doi:10.1038/s41572-021-00311-z.
  46. Giuseppe Lanza, Raffale Ferri: The neurophysiology of hyperarousal in restless legs syndrome: Hints for a role of glutamate/GABA. In: Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.). Band 84, 2019, ISSN 1557-8925, S. 101–119, doi:10.1016/bs.apha.2018.12.002, PMID 31229167.
  47. Mauro Manconi, Diego Garcia-Borreguero, Barbara Schormair, Aleksandar Videnovic, Klaus Berger: Restless legs syndrome. In: Nature Reviews. Disease Primers. Band 7, Nr. 1, 3. November 2021, ISSN 2056-676X, S. 80, doi:10.1038/s41572-021-00311-z, PMID 34732752.
  48. Sofía Romero-Peralta, Irene Cano-Pumarega, Diego García-Borreguero: Emerging Concepts of the Pathophysiology and Adverse Outcomes of Restless Legs Syndrome. In: CHEST. Band 158, Nr. 3, 1. September 2020, ISSN 0012-3692, S. 1218–1229, doi:10.1016/j.chest.2020.03.035, PMID 32247713 (chestnet.org [abgerufen am 28. April 2022]).
  49. Philip M. Becker, Marta Novak: Diagnosis, comorbidities, and management of restless legs syndrome. In: Current Medical Research and Opinion. Band 30, Nr. 8, 1. August 2014, ISSN 0300-7995, S. 1441–1460, doi:10.1185/03007995.2014.918029, PMID 24805265.
  50. Luigi Ferini-Strambi, Giulia Carli, Francesca Casoni, Andrea Galbiati: Restless Legs Syndrome and Parkinson Disease: A Causal Relationship Between the Two Disorders? In: Frontiers in Neurology. Band 9, 24. Juli 2018, ISSN 1664-2295, S. 551, doi:10.3389/fneur.2018.00551, PMID 30087647, PMC 6066514 (freier Volltext).
  51. a b Barbara Schormair*, Chen Zhao*, Steven Bell*, Erik Tilch, Aaro V Salminen, Benno Pütz, Yves Dauvilliers, Ambra Stefani, Birgit Högl, Werner Poewe, David Kemlink, Karel Sonka, Cornelius G Bachmann, Walter Paulus, Claudia Trenkwalder, Wolfgang H Oertel, Magdolna Hornyak, Maris Teder-Laving, Andres Metspalu, Georgios M Hadjigeorgiou, Olli Polo, Ingo Fietze, Owen A Ross, Zbigniew Wszolek, Adam S Butterworth, Nicole Soranzo, Willem H Ouwehand, David J Roberts, John Danesh, Richard P Allen, Christopher J Earley, William G Ondo, Lan Xiong, Jacques Montplaisir, Ziv Gan-Or, Markus Perola, Pavel Vodicka, Christian Dina, Andre Franke, Lukas Tittmann, Alexandre F R Stewart, Svati H Shah, Christian Gieger, Annette Peters, Guy A Rouleau, Klaus Berger, Konrad Oexle, Emanuele Di Angelantonio†, David A Hinds†, Bertram Müller-Myhsok†, Juliane Winkelmann†, in collaboration with the 23andMe Research Team*‡ and the DESIR study group‡: Identification of novel risk loci for restless legs syndrome in genome-wide association studies in individuals of European ancestry: a meta-analysis. Hrsg.: Lancet Neurology. Band 16, 2017, S. 898–907.
  52. a b S1-Leitlinie Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN). In: AWMF online (Stand 2012), dgn.org (PDF; 1,7 MB).
  53. Mauro Manconi, Diego Garcia-Borreguero, Barbara Schormair, Aleksandar Videnovic, Klaus Berger: Restless legs syndrome. In: Nature Reviews Disease Primers. Band 7, Nr. 1, Dezember 2021, ISSN 2056-676X, S. 80, doi:10.1038/s41572-021-00311-z.
  54. Quinn W. Wade, Brian Chiou, James R. Connor: Chapter Six - Iron uptake at the blood-brain barrier is influenced by sex and genotype. In: Advances in Pharmacology (= Pharmacology of Restless Legs Syndrome (RLS)). Band 84. Academic Press, 1. Januar 2019, S. 123–145, doi:10.1016/bs.apha.2019.02.005 (sciencedirect.com [abgerufen am 15. April 2022]).
  55. Olivia J Veatch et al: Pleiotropic genetic effects influencing sleep and neurological disorders., in: Lancet Neurol. 2017 Feb;16(2):158-170. (pg. 10) PMID 28102151.
  56. Olivia J Veatch et al: Pleiotropic genetic effects influencing sleep and neurological disorders, in: Lancet Neurol. 2017 Feb;16(2):158-170. PMID 28102151
  57. Luigi Ferini-Strambi et al: Restless Legs Syndrome and Parkinson Disease: A Causal Relationship Between the Two Disorders?, in: Front Neurol. (2018) Jul 24;9:551. PMID 30087647
  58. Mauro Manconi, Diego Garcia-Borreguero, Barbara Schormair, Aleksandar Videnovic, Klaus Berger: Restless legs syndrome. In: Nature Reviews Disease Primers. Band 7, Nr. 1, Dezember 2021, ISSN 2056-676X, S. 80, doi:10.1038/s41572-021-00311-z.
  59. a b AWMF: Angemeldetes Leitlinienvorhaben Restless-Legs-Syndrom (RLS). Abgerufen am 20. März 2022.
  60. a b Prof. Dr. Claudia Trenkwalder et al.: Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD). In: Leitlinien der DGN. AWMF-Registernummer: 030/081. Deutsche Gesellschaft für Neurologie, 2012.
  61. Hans-Günter Weeß: Die schlafmedizinische Untersuchung im Schlaflabor. In: PiD - Psychotherapie im Dialog. Band 10, Nr. 02, Juni 2009, ISSN 1438-7026, S. 150–156, doi:10.1055/s-0029-1223315.
  62. Heike Beneš, Ralf Kohnen: Validation of an algorithm for the diagnosis of Restless Legs Syndrome: The Restless Legs Syndrome-Diagnostic Index (RLS-DI). In: Sleep Medicine. Band 10, Nr. 5, Mai 2009, S. 515–523, doi:10.1016/j.sleep.2008.06.006 (elsevier.com [abgerufen am 15. April 2022]).
  63. Augmentation – Eine Erfahrung aus klinischer Forschung und Arzneimittelstudien. Deutsche RLS-Vereinigung.
  64. Mark Buchfuhrer: Allaying Augmentation. 2015.
  65. Fallstricke beim Restless-Legs-Syndrom. 19. Dezember 2019, abgerufen am 28. April 2022.
  66. Annett Deißler: Lisurid in der Therapie des Restless Legs Syndroms. Dissertation. Univ. Rostock, 2012. PPN 687954282.
  67. L. Ferini-Strambi u. a.: Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. In: Sleep Med. 2008 Oct 24. J. Montplaisir u. a.: Ropinirole is effective in the long-term management of restless legs syndrome: a randomized controlled trial. In: Mov Disord. 21 (10), Okt 2006, S. 1627–1635.
  68. Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorder (PLMD) Archive - Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. Abgerufen am 15. April 2022 (deutsch).
  69. C. Trenkwalder u. a.; SP790 Study Group: Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. 2008.
  70. C. M. Baldwin, G. M. Keating: Rotigotine transdermal patch: in restless legs syndrome. In: CNS Drugs. 22(10), 2008, S. 797–806.
  71. A. Walters u. a.: Langzeittherapie des Restless Legs Syndroms mit Opiaten (Memento vom 29. April 2005 im Internet Archive). In: Movement Disorders. 16, 2001, S. 1105–1109.
  72. Kathrin Helmschmied: Untersuchung des extrastriatalen dopaminergen Systems mit dem niedrigdosierten Apomorphintest von Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom und Restless Legs Syndrom. Dissertation. Göttingen 2006.
  73. a b Claudia Trenkwalder, Heike Beneš, Ludger Grote, Diego García-Borreguero, Birgit Högl, Michael Hopp, Björn Bosse, Alexander Oksche, Karen Reimer, Juliane Winkelmann, Richard P Allen, Ralf Kohnen: Prolonged release oxycodone–naloxone for treatment of severe restless legs syndrome after failure of previous treatment: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial with an open-label extension. In: The Lancet Neurology. 12, 2013, S. 1141–1150, doi:10.1016/S1474-4422(13)70239-4.
  74. Beate Fessler: Oxycodon/Naloxon gegen Restless Legs. In: Deutsche Apotheker Zeitung. 20. Juni 2014.
  75. Sarah von Spiczak Brzezinski: The role of opioids in restless legs syndrome: an 11C-diprenorphine positron emission tomography study. Dissertation. Göttingen 2006.
  76. E. R. Sun, C. A. Chen, G. Ho, C. J. Earley, R. P. Allen: Iron and the restless legs syndrome. In: Sleep. 21, 1998, S. 371–377. PMID 9646381.
  77. R. Allen, C. Chen, A. Soaita, C. Wohlberg, L. Knapp, B. T. Peterson, D. García-Borreguero, J. Miceli: A randomized, double-blind, 6-week, dose-ranging study of pregabalin in patients with restless legs syndrome. In: Sleep Med. 11(6), Jun 2010, S. 512–519.
  78. Thomas Müller: Große Vergleichsstudie – RLS-Therapie ohne Augmentation.
  79. Warnung wegen des hohen Missbrauchs-, Sucht- und Abhängigkeitspotentials von Pregabalin bei bestimmten Patienten (Memento vom 10. Juni 2016 im Internet Archive) Landesärztekammer Baden-Württemberg.
  80. GFI Gesellschaft für medizinische Information GmbH: Cannabis lässt Beschwerden „verschwinden“. Abgerufen am 24. März 2022.
  81. Deutscher Ärzteverlag GmbH, Redaktion Deutsches Ärzteblatt: Cannabis mindert Dopamin-Synthese im Gehirn. 2. Juli 2013, abgerufen am 23. März 2022.
  82. Ulrike H. Mitchell, Sterling C. Hilton, Erik Hunsaker, Jan Ulfberg: Decreased Symptoms without Augmented Skin Blood Flow in Subjects with RLS/WED after Vibration Treatment. In: J Clin Sleep Med. 12(7), 2016, S. 947–952.
  83. S. Woloshin, L. M. Schwartz: Giving legs to restless legs: a case study of how the media helps make people sick. In: PLoS Med. 3, 2006, S. e170–e170. PMID 16597175 PMC 1434499 (freier Volltext) (Review).
  84. James W. Dear, David J. Webb: Disease mongering – a challenge for everyone involved in healthcare. In: British Journal of Clinical Pharmacology. 64, 2007, S. 122–124, doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02830.x. PMC 2000629 (freier Volltext).