RNA-Impfstoff

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Ein RNA-Impfstoff (auch RNS-Impfstoff) ist ein Impfstoff, dessen Wirkmechanismus auf Ribonukleinsäure (RNA) beruht. Die RNA (meistens eine Messenger-RNA, mRNA) codiert für ein Protein, das in einer Zelle per Translation hergestellt wird und als Antigen wirkt.[1] Das bedeutet, dass diese RNA-Impfstoffe nicht aus winzigen Viruspartikeln bestehen, wie andere Impfstoffe, sondern aus einem Teil des Virus, der mRNA, eines zu einem Gen gehörigen Teilabschnitts der Desoxyribonukleinsäure (DNA). Diese Boten-RNA, die natürlicherweise in jeder Zelle vorkommt, wird dafür verwendet, die genetische Information auf der DNA in Proteine umzusetzen. Wenn die mRNA-modifizierten Zellen vorübergehend die Bruchstücke des zu bekämpfenden Virus präsentieren, lernt die Immunabwehr der Geimpften im Falle einer tatsächlichen Infektion auch vor dem natürlichen Erreger zu schützen. Die Folge: Der Wirt (Mensch oder Tier) wird immun.

Verschiedene RNA-Impfstoffe sind Impfstoffkandidaten bei der Entwicklung eines Coronavirusimpfstoffs, speziell seit Ende 2019 gegen das SARS-CoV-2. RNA-Impfstoffe könnten im Gegensatz zu klassischen Impfstoffen (mit langwieriger Virenanzucht) schnell und kostengünstig in großen Mengen produziert werden. Bisher existieren noch keine zugelassenen RNA-Impfstoffe, jedoch laufen seit März 2020 die ersten klinischen Studien an.

Historie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Herstellung der RNA außerhalb eines Organismus (in vitro) mit anschließender Translation in einem Organismus (in vivo) wurde erstmals 1990 beschrieben.[2] Im Jahr 1994 wurde RNA erstmals zur Impfung verwendet.[3] RNA-Impfstoffe werden sowohl gegen Pathogene als auch zur Verwendung als Krebsimpfstoff untersucht.[4]

Herstellung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Herstellung erfolgt meistens per In-vitro-Transkription. Um die RNA in die Zelle einzuschleusen, wird sie mit einem Transfektionsreagenz injiziert,[5] elektroporiert,[6] per Genkanone verabreicht[7] oder die Impfung erfolgt ex vivo mit anschließendem adoptivem Zelltransfer.[8] Als Transfektionsreagenz werden Lipide (damit entstehen Lipid-Nanopartikel, LNP),[9][10] zellpenetrierende Peptide,[11] Proteine oder Polymere verwendet. Ebenso kommen Gold-Nanopartikel mit einem Ø von etwa 80 nm zum Einsatz (AuNPs).[10][5][12] Die Aufnahme der RNA in die Zelle erfolgt bei der Transfektion durch rezeptorvermittelte Endozytose.[13][14] Es gibt zumindest bei DNA (bei der die gleichen Methoden wie bei RNA angewendet werden und die über die gleichen Mechanismen von Zellen aufgenommen werden) allerdings nur eine schwache Korrelation zwischen der Aufnahme in Zellkultur und in vivo[15] und keine Korrelation zwischen der Aufnahme in Zellkultur und der Impfwirkung.[16] Das bedeutet, dass die Impfwirkung frühestens ab der Phase der präklinischen Studien abgeschätzt werden kann, da erst dann eine Impfwirkung gemessen werden kann.

Wirkungsweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Durch die Herstellung des Antigens im Cytosol der Zelle erfolgt nach Zerlegung durch Proteasen eine Präsentation der Epitope des Antigens auf dem Haupthistokompatibilitätskomplex MHC I (erzeugt eine zelluläre Immunantwort) und auf MHC II (erzeugt eine humorale Immunantwort).[17] Wenn als Antigen ein Membranprotein verwendet wird, erfolgt zusätzlich eine Präsentation des Membranproteins auf der Zelloberfläche. Eine Cap-Struktur am 5'-Ende der mRNA und eine untranslatierte Region (UTR) jeweils am 5'- und 3'-Ende erhöht die biologische Halbwertszeit der mRNA, bevor sie durch Ribonukleasen (RNasen) abgebaut wird, wodurch mehr Antigen gebildet wird.[5] Eine begrenzte Verlängerung der biologischen Halbwertszeit und somit eine Erhöhung der Antigenerzeugung wird durch kleine mRNA-Fragmente, sogenannte replizierbare mRNA (small activating mRNA, samRNA) erreicht. Die samRNA fungiert als Sensor und Stimulator für ihre eigene Genexpression, die eine aktive Rolle bei der spezifischen positiven Rückkopplungsregulation der Genexpression spielt.[5][18][19] Dadurch kann die zur Impfung verwendete RNA-Menge bei gleicher Impfwirkung gemindert werden,[20] da 50 ng RNA für eine Impfwirkung als ausreichend beschrieben wurden.[7] Da samRNA deutlich größer als mRNA ist, kann der Mechanismus der Aufnahme in die Zelle ein anderer sein.[1] Zur Verstärkung der Immunantwort können Adjuvantien verwendet werden.[21] Sich selbst vervielfältigenden RNA-Vakzine sind wirksamer, wenn sie in eine kationische ­Nanoemulsion (Emulsionen mit einem Tröpfchendurchmesser unterhalb von 100 Nanometern) basierend auf dem Adjuvans MF59 formuliert sind. Eine Wirkverstärkung bei mRNA lässt sich erreichen, indem die Moleküle mit ­TriMix zusammengebracht werden. TriMix ist eine proprietäre mRNA-Mischung, die für drei das Immunsystem aktivierende Proteine (CD40L, CD70 und caTLR-4)[22] codiert.

Problembehaftete Immunantwort[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ein Problem bei der Entwicklung von RNA-Impfstoffen ist, dass die RNA über die Aktivierung der angeborenen Immunantwort eine übermäßige Immunreaktion auslösen kann.[5][23] Die Aktivierung der angeborenen Immunantwort erfolgt durch Bindung der RNA an Toll-like-Rezeptoren (darunter TLR 7[24]), RIG-I und Proteinkinase R.[25] Um eine übermäßige Immunreaktion gegen die RNA zu minimieren, sollen die mRNA-Impfstoffsequenzen diejenigen nachahmen, die von Säugetierzellen produziert werden.[26] Daneben kann eine Immunreaktion gegen die RNA durch modifizierte Nukleoside (Pseudouridin,[27] 5-Methylcytidin,[27] 2'-O-methylierte Nukleoside)[23][28][29] oder durch Codon-Optimierung und Verwendung bestimmter untranslatierter Regionen (einem Randbereich der mRNA, der nicht für das eigentliche Protein codiert)[25][30] gemindert werden, wodurch auch ein Abbau der RNA verlangsamt wird. Weiterhin können abgebrochene Transkripte und RNA-Interferenz, die zum vorzeitigen Abbau doppelsträngiger RNA führt, die Wirkdauer mindern.[5] Daher ist eine mehrstufige RNA-Reinigung notwendig.[5][31][30] Unerwünschte doppelsträngige RNA kann vergleichsweise kostengünstig durch Adsorption an Cellulose entfernt werden.[32] Bestimmte Aufreinigungstechniken etwa durch Fast Protein Liquid Chromatography (FPLC) steigern die Translation.

Extrazelluläre RNA ist als prokoagulatorischer und permeabilitätsteigernder Faktor bekannt. Eine gesteigerte Permeabilität von Endothelzellen kann zu Ödemen führen und eine Anregung der Blutgerinnung birgt die Gefahr der Thrombenbildung.[33]

Vergleich mit anderen Impfstofftypen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen werden RNA-Impfstoffe nicht in den Zellkern transportiert und sind nicht vom Import in den Zellkern und von der Transkription abhängig.[5] Es besteht im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen auch keine Gefahr einer Insertion in die genomische DNA[1] oder, aufgrund der vergleichsweise kurzen biologischen Halbwertszeit von RNA,[34] eines dauerhaften Verbleibs in der Zelle.[5] Im Gegensatz zu attenuierten, (aus in ihrer Wirkung abgeschwächten Erregern bestehenden) Impfstoffen kann keine Reversion (Rückmutation) zu einem Pathogen auftreten, da nur einzelne Bestandteile eines Pathogens verwendet werden.[5]

Klinische Studien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

COVID-19[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verschiedene RNA-Impfstoffe sind Impfstoffkandidaten bei der Entwicklung eines Coronavirusimpfstoffs, speziell seit Ende 2019 des SARS-CoV-2.

BNT162[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Am 22. April 2020 wurde vom Paul-Ehrlich-Institut erstmals in Deutschland eine klinische Studie für einen solchen Impfstoff genehmigt, es handelt sich um den Kandidaten BNT162 der Firma BioNTech.[35] Die mRNA-Formate sind die Uridin-haltige mRNA (uRNA), Nucleosid-modifizierte mRNA (modRNA) und selbstamplifizierende mRNA (saRNA) mit hoher Immunogenität. Als mRNA-Transfektionsreagenz werden Lipidnanopartikel (LNPs) verwendet. Diese LNPs sind nach Injektion stabil und können zusammen mit der mRNA in Zellen eindringen.[36]

Bereits Anfang Mai begann die Phase-I-Studie bei BioNTech. Mit ersten Ergebnissen rechnet man im Juli 2020. Anschließend würden von 20 Impfstoffvarianten die vier meistverspechenden Kandidaten erneut an zunächst etwa 500 Studienteilnehmern getestet – dann auch an Risikopatienten und Menschen über 55 Jahren. Mit dem Ende dieser zweiten Test-Phase rechnet das Unternehmen im Jahr 2021. Weitere Zulassungsanträge sind für Studien in den USA in Vorbereitung (in Kooperation mit Pfizer) und in China (mit Fosun Pharma).

mRNA-1273[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bereits am 16. März 2020 hatte die amerikanische Firma Moderna mit einer klinischen Studie für ihren Impfstoffkandidat mRNA-1273 begonnen.[37] Der Impfstoff mRNA-1273 enthält die Boten-RNA (mRNA) des S-Proteins, mit dem die Coronaviren an den Epithelzellen andocken. Die mRNA ist in Lipid-Nanopartikel einge­bunden, das nach der intramuskulären Injektion von Körperzellen aufgenommen wird. Die Zellen stellen dann das S-Protein her. Es wird vom Immunsystem als fremd erkannt, was die Bildung von protektiven Antikörpern anregt. Die normalerweise üblichen tierexperimentellen Studien wurden übersprungen. Die US-Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) verlässt sich offenbar darauf, dass bei präklinischen Tests zu Impfstoffen, die mit der gleichen Plattform gegen das erste SARS-Coronavirus und gegen das MERS-Coronavirus hergestellt wurden, keine Sicherheitsprobleme aufgetreten sind. Erste Aussagen zur Immunität liegen vor. Nachdem der Impfstoff ausreichende Antikörper-Titer erzeugt hat, läuft eine Phase- 2-Studie an einer größeren Zahl von Probanden. Voraussichtlich wird eine Phase-3-Studie mit Dosierungen zwischen 25 µg und 100 µg im Juli beginnen[38][39]

Auch produktionstechnisch ist Moderna gerüstet. Die Produktionskapazität für mRNA-1273 kann auf eine Milliarde Dosen p. a. – berechnet auf eine Dosierung von 50 µg pro Dose – aufgestockt werden.

Andere Erkrankungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Weiterhin werden RNA-Impfstoffe in klinischen Studien zur Verwendung als Krebsimpfstoff[40][41][24] sowie als Influenzaimpfstoff[42] und als Tollwutimpfstoff untersucht.[43]

Präklinische Studien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

COVID-19[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

An RNA-Impfstoffen gegen COVID-19 arbeiten ferner Arcturus Therapeutics (LUNAR-COV19), CureVac, Inovio Pharmaceuticals (INO-4800), das Imperial College London sowie das OpenCorona-Konsortium.

Weitere[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

mRNA ist zudem für eine therapeutische Verwendung denkbar. Eine Tierversuchsstudie zeigte, dass die Verabreichung von nanoverkapselter mRNA, die für Teile eines breit neutralisierenden Anti-HIV-Antikörpers kodiert, humanisierte Mäuse gegenüber einer HIV-Exposition schützte. Die Daten legen nahe, dass die Verwendung von nukleosidmodifizierter mRNA für die passive Immuntherapie gegen HIV, Cytomegalovirus (CMV), humanes Papilomvirus (HPV) usw. erweitert werden könne.[44]

Veterinärbereich[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

mRNA-Impfstoffe können auch im Veterinärbereich infrage kommen, um Infektionskrankheiten bei Tieren zu verhindern. Es konnte gezeigt werden, dass die Immunisierung mit in vitro transkribierter mRNA bei Mäusen einen Schutz gegen das Maul-und-Klauenseuche-Virus induzierte. Ein selbstamplifizierender mRNA-Impfstoff, der für das Rabiesvirus-Glykoprotein kodiert, induzierte bei Mäusen eine Immunantwort und ist möglicherweise zur Vorbeugung von Tollwut bei Hunden einsetzbar. Ein verkapselter modifizierter mRNA-Impfstoff, der für prM- und E-Gene des Hirschzecken-Powassan-Virus (POWV) kodiert, induzierte eine humorale Immunantwort nicht nur gegen POWV-Stämme, sondern auch gegen das verwandte Langat-Virus.[44]

Zulassung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

mRNA-Impfstoffe sind moderne biomedizinische Arzneimittel, die in der EU und dem Europäischen Wirtschaftsraum nur gemeinsam in einem zentralisierten Verfahren, koordiniert durch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA (European Medicines Agency), durch die Europäische Kommission zugelassen werden können. Zwei Mitgliedstaaten werden im Rahmen eines solchen Verfahrens mit der federführenden Bearbeitung beauftragt.[45] Bislang wurde jedoch noch kein RNA-Impfstoff zugelassen. Auch in den USA, Japan oder anderen Ländern bestehen noch keine Zulassungen (Stand Mai 2020).

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c Rein Verbeke, Ine Lentacker, Stefaan C. De Smedt, Heleen Dewitte: Three decades of messenger RNA vaccine development. In: Nano Today. 28, 2019, S. 100766, doi:10.1016/j.nantod.2019.100766.
  2. J. A. Wolff, R. W. Malone, P. Williams, W. Chong, G. Acsadi, A. Jani, P. L. Felgner: Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. In: Science. Band 247, Nummer 4949 Pt 1, März 1990, S. 1465–1468, doi:10.1126/science.1690918, PMID 1690918.
  3. X. Zhou, P. Berglund, G. Rhodes, S. E. Parker, M. Jondal, P. Liljeström: Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine. In: Vaccine. Band 12, Nummer 16, Dezember 1994, S. 1510–1514, doi:10.1016/0264-410x(94)90074-4, PMID 7879415.
  4. M. A. McNamara, S. K. Nair, E. K. Holl: RNA-Based Vaccines in Cancer Immunotherapy. In: Journal of immunology research. Band 2015, 2015, S. 794528, doi:10.1155/2015/794528, PMID 26665011, PMC 4668311 (freier Volltext).
  5. a b c d e f g h i j C. Poveda, A. B. Biter, M. E. Bottazzi, U. Strych: Establishing Preferred Product Characterization for the Evaluation of RNA Vaccine Antigens. In: Vaccines. Band 7, Nummer 4, September 2019, S. , doi:10.3390/vaccines7040131, PMID 31569760, PMC 6963847 (freier Volltext).
  6. K. E. Broderick, L. M. Humeau: Electroporation-enhanced delivery of nucleic acid vaccines. In: Expert review of vaccines. Band 14, Nummer 2, Februar 2015, S. 195–204, doi:10.1586/14760584.2015.990890, PMID 25487734.
  7. a b N. Pardi, M. J. Hogan, F. W. Porter, D. Weissman: mRNA vaccines – a new era in vaccinology. In: Nature reviews. Drug discovery. Band 17, Nummer 4, 04 2018, S. 261–279, doi:10.1038/nrd.2017.243, PMID 29326426, PMC 5906799 (freier Volltext).
  8. D. Benteyn, C. Heirman, A. Bonehill, K. Thielemans, K. Breckpot: mRNA-based dendritic cell vaccines. In: Expert review of vaccines. Band 14, Nummer 2, Februar 2015, S. 161–176, doi:10.1586/14760584.2014.957684, PMID 25196947.
  9. A. M. Reichmuth, M. A. Oberli, A. Jaklenec, R. Langer, D. Blankschtein: mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles. In: Therapeutic delivery. Band 7, Nummer 5, 2016, S. 319–334, doi:10.4155/tde-2016-0006, PMID 27075952, PMC 5439223 (freier Volltext).
  10. a b Gómez-Aguado, Rodríguez-Castejón, Vicente-Pascual, Rodríguez-Gascón, Ángeles Solinís, Pozo-Rodríguez: „Nanomedicines to Deliver mRNA: State of the Art and Future Perspectives“ Nanomaterials 2020, 20 Feb 2020; doi:10.3390/nano10020364
  11. V. K. Udhayakumar, A. De Beuckelaer, J. McCaffrey, C. M. McCrudden, J. L. Kirschman, D. Vanover, L. Van Hoecke, K. Roose, K. Deswarte, B. G. De Geest, S. Lienenklaus, P. J. Santangelo, J. Grooten, H. O. McCarthy, S. De Koker: Arginine-Rich Peptide-Based mRNA Nanocomplexes Efficiently Instigate Cytotoxic T Cell Immunity Dependent on the Amphipathic Organization of the Peptide. In: Advanced healthcare materials. Band 6, Nummer 13, Juli 2017, S. , doi:10.1002/adhm.201601412, PMID 28436620.
  12. T. Démoulins, P. C. Englezou, P. Milona, N. Ruggli, N. Tirelli, C. Pichon, C. Sapet, T. Ebensen, C. A. Guzmán, K. C. McCullough: Self-Replicating RNA Vaccine Delivery to Dendritic Cells. In: Methods in molecular biology. Band 1499, 2017, S. 37–75, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_3, PMID 27987142.
  13. J. Probst, B. Weide, B. Scheel, B. J. Pichler, I. Hoerr, H. G. Rammensee, S. Pascolo: Spontaneous cellular uptake of exogenous messenger RNA in vivo is nucleic acid-specific, saturable and ion dependent. In: Gene therapy. Band 14, Nummer 15, August 2007, S. 1175–1180, doi:10.1038/sj.gt.3302964, PMID 17476302.
  14. C. Lorenz, M. Fotin-Mleczek, G. Roth, C. Becker, T. C. Dam, W. P. Verdurmen, R. Brock, J. Probst, T. Schlake: Protein expression from exogenous mRNA: uptake by receptor-mediated endocytosis and trafficking via the lysosomal pathway. In: RNA biology. Band 8, Nummer 4, 2011 Jul-Aug, S. 627–636, doi:10.4161/rna.8.4.15394, PMID 21654214.
  15. K. Paunovska, C. D. Sago, C. M. Monaco, W. H. Hudson, M. G. Castro, T. G. Rudoltz, S. Kalathoor, D. A. Vanover, P. J. Santangelo, R. Ahmed, A. V. Bryksin, J. E. Dahlman: A Direct Comparison of in Vitro and in Vivo Nucleic Acid Delivery Mediated by Hundreds of Nanoparticles Reveals a Weak Correlation. In: Nano letters. Band 18, Nummer 3, 03 2018, S. 2148–2157, doi:10.1021/acs.nanolett.8b00432, PMID 29489381, PMC 6054134 (freier Volltext).
  16. S. E. McNeil, A. Vangala, V. W. Bramwell, P. J. Hanson, Y. Perrie: Lipoplexes formulation and optimisation: in vitro transfection studies reveal no correlation with in vivo vaccination studies. In: Curr Drug Deliv. (2010), Band 7, Nr. 2, S. 175–187. PMID 20158478.
  17. T. Kramps, K. Elbers: Introduction to RNA Vaccines. In: Methods in molecular biology. Band 1499, 2017, S. 1–11, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_1, PMID 27987140.
  18. A. Rodríguez-Gascón, A. del Pozo-Rodríguez, M. Solinís: Development of nucleic acid vaccines: use of self-amplifying RNA in lipid nanoparticles. In: International journal of nanomedicine. Band 9, 2014, S. 1833–1843, doi:10.2147/IJN.S39810, PMID 24748793, PMC 3986288 (freier Volltext).
  19. K. C. McCullough, P. Milona, L. Thomann-Harwood, T. Démoulins, P. Englezou, R. Suter, N. Ruggli: Self-Amplifying Replicon RNA Vaccine Delivery to Dendritic Cells by Synthetic Nanoparticles. In: Vaccines. Band 2, Nummer 4, Oktober 2014, S. 735–754, doi:10.3390/vaccines2040735, PMID 26344889, PMC 4494254 (freier Volltext).
  20. A. B. Vogel, L. Lambert, E. Kinnear, D. Busse, S. Erbar, K. C. Reuter, L. Wicke, M. Perkovic, T. Beissert, H. Haas, S. T. Reece, U. Sahin, J. S. Tregoning: Self-Amplifying RNA Vaccines Give Equivalent Protection against Influenza to mRNA Vaccines but at Much Lower Doses. In: Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. Band 26, Nummer 2, 02 2018, S. 446–455, doi:10.1016/j.ymthe.2017.11.017, PMID 29275847, PMC 5835025 (freier Volltext).
  21. M. A. Marć, E. Domínguez-Álvarez, C. Gamazo: Nucleic acid vaccination strategies against infectious diseases. In: Expert opinion on drug delivery. Band 12, Nummer 12, 2015, S. 1851–1865, doi:10.1517/17425247.2015.1077559, PMID 26365499.
  22. The TriMix technology, eTheRNA immunotherapies NV, Belgien, abgerufen am 25. Mai 2020
  23. a b K. Karikó, H. Muramatsu, J. Ludwig, D. Weissman: Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA. In: Nucleic acids research. Band 39, Nummer 21, November 2011, S. e142, doi:10.1093/nar/gkr695, PMID 21890902, PMC 3241667 (freier Volltext).
  24. a b M. Fotin-Mleczek, K. M. Duchardt, C. Lorenz, R. Pfeiffer, S. Ojkić-Zrna, J. Probst, K. J. Kallen: Messenger RNA-based vaccines with dual activity induce balanced TLR-7 dependent adaptive immune responses and provide antitumor activity. In: Journal of immunotherapy. Band 34, Nummer 1, Januar 2011, S. 1–15, doi:10.1097/CJI.0b013e3181f7dbe8, PMID 21150709.
  25. a b A. Thess, S. Grund, B. L. Mui, M. J. Hope, P. Baumhof, M. Fotin-Mleczek, T. Schlake: Sequence-engineered mRNA Without Chemical Nucleoside Modifications Enables an Effective Protein Therapy in Large Animals. In: Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. Band 23, Nummer 9, September 2015, S. 1456–1464, doi:10.1038/mt.2015.103, PMID 26050989, PMC 4817881 (freier Volltext).
  26. University of Cambridge, PHG Foundation: RNA vaccines: an introduction. Abgerufen am 20. April 2020.
  27. a b L. Warren, P. D. Manos, T. Ahfeldt, Y. H. Loh, H. Li, F. Lau, W. Ebina, P. K. Mandal, Z. D. Smith, A. Meissner, G. Q. Daley, A. S. Brack, J. J. Collins, C. Cowan, T. M. Schlaeger, D. J. Rossi: Highly efficient reprogramming to pluripotency and directed differentiation of human cells with synthetic modified mRNA. In: Cell stem cell. Band 7, Nummer 5, November 2010, S. 618–630, doi:10.1016/j.stem.2010.08.012, PMID 20888316, PMC 3656821 (freier Volltext).
  28. K. Karikó, M. Buckstein, H. Ni, D. Weissman: Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. In: Immunity. Band 23, Nummer 2, August 2005, S. 165–175, doi:10.1016/j.immuni.2005.06.008, PMID 16111635.
  29. N. Pardi, D. Weissman: Nucleoside Modified mRNA Vaccines for Infectious Diseases. In: Methods in molecular biology. Band 1499, 2017, S. 109–121, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_6, PMID 27987145.
  30. a b N. Pardi, M. J. Hogan, D. Weissman: Recent advances in mRNA vaccine technology. In: Current opinion in immunology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] März 2020, doi:10.1016/j.coi.2020.01.008, PMID 32244193.
  31. G. Hager: Nonclinical Safety Testing of RNA Vaccines. In: Methods in molecular biology. Band 1499, 2017, S. 253–272, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_16, PMID 27987155.
  32. M. Baiersdörfer, G. Boros, H. Muramatsu, A. Mahiny, I. Vlatkovic, U. Sahin, K. Karikó: A Facile Method for the Removal of dsRNA Contaminant from In Vitro-Transcribed mRNA. In: Molecular therapy. Nucleic acids. Band 15, April 2019, S. 26–35, doi:10.1016/j.omtn.2019.02.018, PMID 30933724, PMC 6444222 (freier Volltext).
  33. Funktionelle Bedeutung des extrazellulären RNA/RNase Systems für die vaskuläre Homöostase, Deutsche Forschungsgemeinschaft. Abgerufen am 25. Mai 2020.
  34. T. Schlake, A. Thess, M. Fotin-Mleczek, K. J. Kallen: Developing mRNA-vaccine technologies. In: RNA biology. Band 9, Nummer 11, November 2012, S. 1319–1330, doi:10.4161/rna.22269, PMID 23064118, PMC 3597572 (freier Volltext).
  35. Erste klinische Prüfung eines COVID-19-Impfstoffs in Deutschland genehmigt. Paul-Ehrlich-Institut, 22. April 2020, abgerufen am 22. April 2020.
  36. Hintergrundinformationen zur Entwicklung von SARS-CoV-2- Impfstoffen anlässlich der Genehmigung der ersten klinischen Prüfung eines SARS-CoV-2-Impfstoffs in Deutschland, Paul-Ehrlich-Institut, 22. April 2020. Abgerufen am 21. Mai 2020.
  37. Ulrich Martin: The Biologics News and Reports Portal. Abgerufen am 23. April 2020 (britisches Englisch).
  38. SARS-CoV-2: Erste Impfstoff-Studie hat in den USA begonnen, Ärzteblatt, 17. März 2020. Abgerufen am 19. Mai 2020.
  39. PM: Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Coronavirus, 18. Mai 2020. Abgerufen am 19. Mai 2020.
  40. B. Weide, J. P. Carralot, A. Reese, B. Scheel, T. K. Eigentler, I. Hoerr, H. G. Rammensee, C. Garbe, S. Pascolo: Results of the first phase I/II clinical vaccination trial with direct injection of mRNA. In: Journal of immunotherapy. Band 31, Nummer 2, 2008 Feb-Mar, S. 180–188, doi:10.1097/CJI.0b013e31815ce501, PMID 18481387.
  41. B. Weide, S. Pascolo, B. Scheel, E. Derhovanessian, A. Pflugfelder, T. K. Eigentler, G. Pawelec, I. Hoerr, H. G. Rammensee, C. Garbe: Direct injection of protamine-protected mRNA: results of a phase 1/2 vaccination trial in metastatic melanoma patients. In: Journal of immunotherapy. Band 32, Nummer 5, Juni 2009, S. 498–507, doi:10.1097/CJI.0b013e3181a00068, PMID 19609242.
  42. F. B. Scorza, N. Pardi: New Kids on the Block: RNA-Based Influenza Virus Vaccines. In: Vaccines. Band 6, Nummer 2, April 2018, S. , doi:10.3390/vaccines6020020, PMID 29614788, PMC 6027361 (freier Volltext).
  43. N. Armbruster, E. Jasny, B. Petsch: Advances in RNA Vaccines for Preventive Indications: A Case Study of A Vaccine Against Rabies. In: Vaccines. Band 7, Nummer 4, September 2019, S. , doi:10.3390/vaccines7040132, PMID 31569785, PMC 6963972 (freier Volltext).
  44. a b C. Zhang et al.: Advances in mRNA Vaccines for Infectious Diseases. In: Frontiers in Immunology. Band 10, 27. März 2019, doi:10.3389/fimmu.2019.00594.
  45. FAQ zum Presse-Briefing des Paul-Ehrlich-Instituts, Paul-Ehrlich-Institut, 22. April 2020, S. 5 (PDF).