Gentherapie

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Als Gentherapie bezeichnet man das Einfügen von Nukleinsäuren wie DNA oder RNA in die Körperzellen eines Individuums, um genetisch bedingte Krankheiten (Erbkrankheiten), Tumore oder andere Krankheiten zu behandeln. Dieses Verfahren wird auch als somatische Gentherapie bezeichnet, um sie von der Keimbahntherapie zu unterscheiden, bei der das Einfügen der Nukleinsäure zu einer Vererbung an die Nachkommen führt. Klassischerweise wird bei der Gentherapie ein intaktes Gen in das Genom der Zielzelle eingefügt, um ein defektes Gen zu ersetzen, das ursächlich für die Entstehung der Krankheit ist.[1] in den letzten Jahren wird versucht ein defektes Gen mit einer präziseren Methode, dem Genome Editing, zu reparieren.[2] Während es unzählige experimentelle klinische Studien gibt, sind im Jahr 2020 nur acht Therapien durch die amerikanische FDA und/oder die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) für die Klinik zugelassen.[3] [4] Als weltweit erstes Gentherapeutikum wurde 2003 in China Gendicine als Krebsmedikament eingeführt, das aber wegen fehlender Unterlagen in anderen Ländern nicht zugelassen wurde. Näheres siehe Gendicine.

Innerhalb Europas gehören Gentherapeutika zur Gruppe der Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs).[5] Eine Übersicht über die in den USA zugelassenen Gentherapeutika findet sich auf der Webseite der Food and Drug Administration (FDA).[6]

Prinzip[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Üblicherweise werden dem Körper einige Zellen entnommen, um diesen im Labor (ex vivo) die entsprechenden Nukleinsäuren einzufügen. Anschließend können die Zellen zum Beispiel vermehrt werden, um dann wieder in den Körper eingebracht zu werden. Eine Gentherapie kann auch direkt im Körper (in vivo) erfolgen. Je nach Art der Gentherapie und der verwendeten Technik kann hierbei die Nukleinsäure in das Zellgenom integriert werden oder lediglich zeitweise in der Zelle verbleiben. Entsprechend kann der therapeutische Effekt dauerhaft oder zeitlich beschränkt bestehen.[1]

Folgende Mechanismen sind zu unterscheiden:

  • Genersatztherapie: Typisches Anwendungsgebiet sind rezessive Erkrankungen. Betroffene Patienten besitzen von einem bestimmten Gen zwei defekte Kopien, was zum Krankheitsausbruch führt. Bei der Genersatztherapie kodiert die therapeutische Nukleinsäure für eben jenes Gen, sodass behandelte Zellen nach der Therapie eine intakte Kopie dieses Gens besitzen und nutzen können.
  • Gen-Editierung, z. B.: mittels Crispr-Cas9, auch als Genom-Chirurgie bezeichnet: Ziel dieses Ansatzes ist es Defekte im Genom einer Zelle zu korrigieren. Mit diesem Ansatz können potentiell auch dominante Erkrankungen behandelt werden.
  • Prothetische Gentherapie: Während die zwei zuvor genannten Verfahren auf weitgehend strukturell intakte Zielzellen angewiesen sind, sollen mittels prothetischer Gentherapie andere Zellen in die Lage versetzt werden, die Funktion von zugrunde gegangenen Zellen ähnlich einer Prothese zu übernehmen. Ein Beispiel hierfür ist der experimentelle Ansatz der "Sehkraft wiederherstellenden" (Vision Restoration) Gentherapie bei der Maus.[7]

Methoden[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Für den Transfer gibt es verschiedene Methoden, um eine therapeutische Nukleinsäure in eine Zelle zu transportieren:

  • Transduktion: Mit dieser am häufigsten verwendeten Methode bringt ein viraler Vektor (ein modifiziertes Virus) die therapeutische Nukleinsäure in die Zelle.
  • Transfektion (chemisch): Die Nukleinsäure und eine elektrisch geladene Verbindung (z. B. Calciumphosphat) werden zu den Zellen gegeben. Die elektrisch geladene Verbindung bindet an die Zellmembran und wird endozytiert, wodurch die Nukleinsäure nach Perforation der endosomalen Membran ins Zytosol gelangen kann.
  • Bei der Elektroporation macht ein Stromstoß die Zellmembran vorübergehend durchlässig, so dass die Nukleinsäure in die Zelle eindringen kann.
  • Die Mikroinjektion bietet hohe Chancen für einen erfolgreichen Einbau des Gens (ca. 1:5), jedoch muss jede Zelle einzeln injiziert werden.

Beschränkungen und Risiken[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Ersetzen und dauerhafte Einfügen eines intakten Gens in Form von DNA hat nur bei sogenannten monogenetischen Erkrankungen Aussicht auf Erfolg. Erkrankungen, die durch komplexere genetische Schäden ausgelöst werden, wie zum Beispiel Krebs, können mit Gentherapie nicht ursächlich behandelt werden. Eine Gentherapie darf in Deutschland und einigen anderen Ländern[8] nur in den somatischen (nicht die Keimbahn betreffenden) Zellen durchgeführt werden, damit die neue genetische Information nicht an die Kinder der behandelten Person weitervererbt werden kann. Diese gesetzliche Beschränkung basiert auf ethischen und auf die Sicherheit betreffenden Gesichtspunkten (siehe auch Keimbahntherapie). Das größtmögliche Risiko einer somatischen Gentherapie ist eine ungerichtete Integration der Spender-DNA an unpassender Stelle innerhalb des Genoms der Wirtszelle. Da die Integrationsstelle bisher nicht vorhersehbar ist, können andere vorher intakte Gene in ihrer Funktion gestört werden. Im schlimmsten Fall könnte der therapeutische Nutzen des neuen Gens durch eine neue evtl. schwerere Krankheit, bedingt durch die Störung eines vorher intakten Gens, aufgehoben werden.

Derzeit beschränken sich gentherapeutische Ansätze in der Praxis auf zwei verschiedene Zelltypen: zugängliche Stammzellen und langlebige, ausdifferenzierte, postmitotische Zellen. Je nach Zelltyp kommen verschiedene Methoden der Gentherapie zum Einsatz.[1] Körperzellen, die für eine Gentherapie mit Retroviren als Vektor in Frage kommen, müssen bestimmte Anforderungen erfüllen:

  • Sie müssen widerstandsfähig genug sein, um die „Infektion“, besonders aber die Entnahme aus und die Wiedereinpflanzung in den Körper zu überstehen
  • Sie müssen leicht entnehmbar und wieder einsetzbar sein
  • Sie sollten langlebig sein, damit sie das neue Protein über lange Zeit hinweg produzieren können

Folgende Zelltypen haben sich als geeignet erwiesen:

  • Hautzellen: Fibroblasten aus der Lederhaut (nicht mehr aktuell)
  • Leberzellen
  • T-Zellen: T-Lymphozyten (zirkulierende weiße Blutkörperchen) sind für die zelluläre Immunantwort zuständig. Das Fehlen des Gens für Adenosindesaminase (ADA), das zu einem „schweren kombinierten Immundefekt“ (SCID) führt, wird durch entsprechende Behandlung dieser Zellen therapiert. Eine weitere Therapiemöglichkeit ist ein Defekt in der gemeinsamen Kette einiger Interleukinrezeptoren, X-SCID.
  • Knochenmarksstammzellen: Sie produzieren die roten und weißen Blutkörperchen. Durch Gentherapie der seltenen Stammzellen lassen sich genetisch bedingte Krankheiten des Blutes und des Immunsystems behandeln.

Anwendungen am Patienten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der von The Journal of Gene Medicine bereitgestellten Datenbank Gene Therapy Clinical Trials Worldwide werden über 2597 klinische Studien gelistet, die bisher in 38 Ländern durchgeführt wurden[9] (Stand 2017). Die entsprechende Datenbank ist in Vorbereitung.[10]

Behandlung von Erbkrankheiten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Therapie von SCID[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Am 14. September 1990 wurde von Ärzten des US-amerikanischen Bundesgesundheitsinstituts an einem vierjährigen Mädchen die weltweit erste gentherapeutische Behandlung durchgeführt, um einen schweren kombinierter Immundefekt (SCID) zu heilen.[11] Bei dieser sehr seltenen Krankheit (Inzidenz 1:100.000), verursacht durch ein schwere Defekt des T- odes auch des B-Lymphozytensystems ist das Immunsystem in seiner Funktion erheblich bis vollständig beeinträchtigt, d. h., es gibt wenig oder gar keine Immunantwort – schon eine Erkältungskrankheit kann für die Kinder den Tod bedeuten. Je nach dem betroffenen Gen wird die Krankheit in verschiedene Formen klassifiziert. Bei ADA-SCID Patienten mit einem mutierten ADA-Gen, das für die Adenosin-Desaminase codiert, wurden T-Lymphozyten entnommen, in vitro mit einem retroviralen Vektor das ADA-Gen eingeführt und die Zellen nach Vermehrung in die Patienten zurückgebracht. Die Gentherapie, die aufgrund der begrenzten Lebensdauer der T-Lymphozyten mehrmals im Jahr wiederholt werden musste, ermöglicht den Patienten ein Leben ohne strikte Quarantäne, war aber nicht optimal. Aufgrund verschiedener Weiterentwicklungen ist aber das Gentherapeutikum Strimvelis (Handelsname: Strimvelis, Hersteller: GSK) zur Behandlung von ADA-SCID entstanden, das im Jahr 2016 von der EU zugelassen wurde.[12] Bei der Therapie werden aus Knochenmarkzellen des Patienten CD34+-Zellen isoliert, mit einem Retrovirus das funktionsfähige ADA-Gen eingefügt und durch Infusion in den Patienten zurückgebracht. Die gentherapeutisch veränderten Zellen vermehren sich und bilden ADA. In der Folge sank die Rate der Infektionen für mindestens 3 Jahre.[13] Die Therapie kostet etwa 600.000 Euro pro Patient, was den Kosten einer Enzymersatztherapie von 2 Jahren entspricht.[3]

Die von den Symptomen her identische Erkrankung X-SCID, die auf Grund einer Mutationen in der gemeinsamen Kette einiger Interleukinrezeptoren auftritt (γc, CD132), wurde ebenfalls mit einem gentherapeutischen Ansatz von Alain Fischer in Paris behandelt. Nachdem die Behandlung zunächst größtenteils erfolgreich verlief, traten bei einigen Patienten nach einiger Zeit Leukämien auf (Näheres siehe X-SCID). Diese Komplikation kann durch den Einsatz modifizierter Retroviren behoben werden.[14]

Ornithin Transcarbamylase Defizienz[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

1999 erfuhr die Gentherapieforschung einen schweren Rückschlag. Bei einer von der Universität von Pennsylvania durchgeführten, von James M. Wilson geleiteten Versuchsreihe kam es zu schwerwiegenden Komplikationen, die zum Tod des Patienten führte.[15] Der 18-jährige Jesse Gelsinger litt am angeborenen Ornithin-Transcarbamylase-Defizit, einem Harnstoffzyklusdefekt, der durch erhöhtem Ammoniumgehalt im Blut in schweren Fällen kurz nach der Geburt zu irreversiblen Gehirnschäden führt. Diese Stoffwechselstörung beruht auf Mutationen im Ornithin-Transcarbamylase-Gens, deren Auswirkungen sehr unterschiedlich sein können.[16] Jesse Gelsinger hatte eine relativ milde Form, die mit proteinarmer Diät partiell kontrolliert werden konnte. Im Alter von 18 Jahren willigte er in eine gentherapeutische Behandlung mit einem adenoviralen Vektor ein, um in seine Leberzellen ein normales OTC-Gen einzubringen. Im Verlauf der Therapie entwickelte Jesse Gelsinger eine heftige Immunantwort gegen adenovirale Proteine in deren Folge er an Multiorganversagen verstarb.[15] Dieser Todesfall löste eine heftige und kontroverse Diskussion über gentherapeutische Behandlungen aus. Hierbei standen neben grundsätzlichen ethischen Problemen auch Vorwürfe zu den finanziellen und karrierefördernden Interessen der beteiligten Forscher im Raum.[17][18]

Lebersche Kongenitale Amaurose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Lebersche Kongenitale Amaurose ist eine angeborene Funktionsstörung des Pigmentepithels der Netzhaut, die auf mindestens 270 verschiedene Gendefekte zurückgeführt werden kann. Da die Netzhaut für gezielte gentherapeutische Eingriffe leicht zugänglich ist und immunologische Reaktionen selten sind, ist die Gentherapie eine Möglichkeit das Erblindens zu vermeiden.[19] Für die Mutation im RPE65-Gen,[20] das am Zellstoffwechsel der Netzhaut eine wichtige Rolle spielt, ist eine Gentherapie mit Luxturna (Sparks Therapeutics) möglich, die von der US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA )[21] und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)[22] zugelassen ist. Bei dieser Therapie wird mit einem Adeno-assoziierten Virus ein intaktes RPE65-Gen in die Netzhaut eingebracht, so dass der fortschreitende Abbau der Netzhaut über Jahre gestoppt wird.[19]

Das CEP290-Gen,[23] dessen Mutation auch Lebersche Kongenitale Amaurose auslöst, ist für den Adeno-assoziierten Virus zu groß. Daher wird versucht mit Genome Editing dieses direkt in den Zellen zu reparieren. Präklinische Versuche an Mäusen und Javaneraffen waren erfolgreich, so dass entsprechende Versuche an Patienten gerechtfertigt sind.[24] Eine Pressemitteilung der Oregon Health & Science University vom März 2020 berichtet über entsprechende Therapien beim Menschen.[25]

Spinale Muskelatrophie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Spinale Muskelatrophie (SMA) ist ein genetisch bedingter Muskelschwund, der durch den fortschreitenden Abbau von Nervenzellen im Vorderhorn des Rückenmarks verursacht wird. Der Defekt im SMN1-Gen[26] kann durch das Auslösen eines alternativen Spleißens des verwandten SMN2-Gens[27] behoben werden, da dieses dann ein dem SMN1-Genprodukt ähnliches Protein bildet. Seit 2016 ist das Einführen des Antisense-Oligonukleotids Nusinersen, (Markenname Spinraza, Biogen), durch die FDA zugelassen.[28] Eine entsprechende Zulassung von der EMA liegt seit 2017 vor. Da dieses Oligonukleotid die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, muss es in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert werden. Der therapeutische Effekt ist nur vorübergehend, so dass die Injektion alle 4 Monate wiederholt werden muss. Einen entsprechenden Effekt kann durch die tägliche orale Gabe von Risdiplam (Handelsname Evrysdi(R), Genentech) erreicht werden, das als niedermolekulares Molekül die Blut-Hirn-Schranke passiert und ins Rückenmark gelangt, sondern auch durch die Blutbahn andere Organe erreicht und so auch Funktionsstörungen, die das durch Fehlen von SMN1-Protein in diesen Organen bestehen, beheben kann.[28] Das Medikament ist seit 2020 in den USA zugelassen ist.

Seit 2019 ist durch die FDA auch ein Einbringen eines funktionsfähigen SMN1-Gens zugelassen.[29] Bei dieser Behandlung mit Zolgensma(R) (Novartis) wird einmalig mit einem Adeno-assoziierten viralen Vektor das SMN1-Gen eingebracht.[28] Eine Zulassung ist 2020 auch in der EU erfolgt.[30] Im August 2019 warf die Gesundheitsbehörde der USA Novartis vor, Testergebnisse im Zulassungsverfahren verschwiegen zu haben.[31][32] Im Januar 2020 kündigte Novartis an, 100 Behandlungen zu verlosen.[33] Patientenvereinigungen und EU Gesundheitsminister haben dieses Lotterieverfahren kritisiert, da es im Gesundheitssystem als nicht ethisch angesehen wird.[34]

β-Thalassämie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die β-Thalassämie ist eine Erbkrankheit, bei der das Hämoglobin beta-Gen HBB[35] mutiert ist. Bei schweren Formen sind häufige Bluttransfusionen nötig, die aber langfristig toxisch sein können. Als Alternative ist eine allogene Transplantation von hämatopoietischen Stammzellen möglich, die aber einen eine geeigneten Spender voraussetzt. Seit dem Jahr 2018 ist ein gentherapeutischer Ansatz versuchsweise zugelassen, bei dem CD34-Zellen entnommen werden und dann mit einem Lentiviralen Vektor mit dem intakten beta-Gen transduziert werden. Nach dieser ex vivo Behandlung mit Zynteglo der Firma Bluebird Bio, werden die gentherapeutisch modifizierten Zellen in die Blutbahn des Patienten injiziert, um sich im Knochenmark anzusiedeln und intaktes Hämoglobin zu produzieren. Bisher sind die Resultate nach zwei Jahren sehr positiv, so dass keine weiteren Bluttransfusionen nötig sind.[36] Da bei dieser Therapie ein viraler Vektor eingesetzt wird, der das transduzierte Gen an einen zufälligen Ort im Genom integriert, können langfristige Risiken wie zum Beispiel die Entwicklung von Krebs nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund versucht man mit Genome Editing das defekte Gen direkt zu reparieren.[37]

Lipoproteinlipasedefizienz[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Oktober 2012 erhielt Glybera (Alipogene tiparvovec) als erstes Gentherapeutikum in der westlichen Welt die Zulassung in der EU zur Behandlung des seltenen Leidens der familiären Lipoproteinlipase-Defizienz (LPLD) bei Erwachsenen.[38] Bei dieser Krankheit ist das Lipoproteinlipase-Gen mutiert, so dass der Fettabbau im Fett und Skelettmuskel gestört ist, eine stark erhöhter Spiegel an Lipoproteinpartikel im Blut auftritt, das zu einer Weissfärbung führt. Lebensbedrohlich ist die in der Folge auftretende Entzündung des Pankreas (Pankreatitis). Durch eine intramuskuläre Injektion von Glybera, einem Adeno-assoziierten viralen Genkonstrukt mit einem funktionsfähigen Lipoproteinlipase-Gen, wird der Spiegel an Lipoproteinpartikel gesenkt und das Risiko einer Entzündung des Pankreas vermindert.[39] Im April 2017 teilte die Firma uniQure mit, in der EU die Zulassung nicht zu verlängern, die somit am 25. Oktober 2017 endete.[40]

Therapie der HIV-1-Infektion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der AIDS-Virus (HIV) integriert in das Genom der CD4 Zellen, wo er nach Absetzen der antiviralen Therapie sich von neuem vermehrt. Da die Infektion der Lymphozyten über den Zelloberflächenrezeptor CCR5 erfolgt, wurden CD4 Zellen aus Patienten entnommen und ex vivo das CCR5-Gen so durch Genome Editing modifiziert, dass eine HIV Infektion nicht mehr stattfinden kann. Nach Transplantation dieser modifizierten Zellen in den Patienten (Adoptiver Zelltransfer) konnte der Anstieg der HIV-Vermehrung nach Absetzen der antiviralen Therapie verzögert werden.[41] Eine erfolgreiche Therapie hat sich daraus aber bisher nicht ergeben.[42]

Krebstherapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Akute Lymphatische Leukämie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Entartung von Vorläuferzellen der Lymphozyten. Neben der etablierten Therapie mit Zytostatika ist eine CAR-T-Zell-Therapie möglich. Bei dieser Therapie, die von Novartis entwickelt wurde, werden T-Lymphozyten der Patienten entnommen und mit Lentiviren chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR) eingebracht und diese modifizierten Zellen (CAR-T-Zellen) in den Patienten zurückgebracht. Diese CAR-Z-Zellen sind künstlich auf die Krebszellen abgerichtet, da die chimären Antigenrezeptoren gegen krebsspezifische Oberflächenrezeptoren gerichtet sind.[43] Tisagenlecleucel (CTL019) (Handelsname: Kymriah; Hersteller Novartis) ist der erste CAR-T-Zell-Therapie-Wirkstoff, der in den USA zu einer adoptiven Immuntherapie, konkret gegen eine Akute lymphatische Leukämie (ALL), zugelassen wurde. Es ist die erste in den USA zugelassene Gentherapie.[44] Im Jahr 2018 wurde Kymriah in der EU[45] und in der Schweiz zugelassen.[46]

Am 22. April 2020 verlieh die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA Kymriah im Zulassungsprozess für die Behandlung eines wiederkehrenden oder therapieresistenten follikulären Lymphoms den Sonderstatus einer “Regenerative Medicine Advanced Therapy” (RMAT) für Medikamente, welche gegen bisher unbehandelbare Krankheiten eingesetzt werden können.[47]

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, der häufigste Tumor der B-Lymphozyten, kann mit dem CAR-T-Zell-Therapie-Wirkstoff Axicabtagene Ciloleucel (Handelsname: Yescarta; Hersteller Kite Pharma, ein Tochterunternehmen von Gilead Sciences) behandelt werden.[43] Er ist sowohl in den USA (Oktober 2017)[48] als auch in der EU (August 2018)[49] zur Behandlung von B-Zell-Lymphome zugelassen wurde.

Malignes Melanom[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das maligne Melanom ist ein hochgradig bösartiger Tumor der Pigmentzellen der Haut, der häufig Tochtergeschwülste (Metastasen) bildet. Seit 2015 ist in den USA und in der EU ein onkolytischer Virus als Therapieoption zugelassen, um ein nicht-operables Melanom zu bekämpfen.[50] Talimogen laherparepvec (Handelsname: Imlygic, Hersteller: Amgen) ist ein biotechnologisch so verändertes Herpes-simplex-Virus, dass es Melanomazellen infizieren und sich darin vermehren kann. Dies führt zur Zellyse, einer lokalen Entzündung und der Verbreitung von Immunzellen zu anderen Krebszellen. Es entstehen auf diese Weise tumorantigen spezifische T-Zellen, die auch andere metastasierte Melanomazellen eliminieren können.

Problematik der Kosten von Gentherapeutika[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die hohen Kosten der zugelassenen gentherapeutischen Behandlungen gefährden einen erfolgreichen Einsatz in der Klinik.[3]

Kosten von zugelassenen Gentherapeutika[3]
Krankheit Therapeutikum Marktpreis Patientenzahl

geschätzt

ADA-SCID Strimvelis (Orchard Therapeutics) 594 000 € 30-40
Lebersche Kongenitale Amaurose Luxturna (Spark Therapeutics) 720 000 € >2 000
Spinale Muskelatrophie Zolgensma (Novartis) 1,8 Mio. € >1 500
β-Thalassämie Zynteglo (Bluebird) 1,58 Mio. € >10.000
Lipoproteinlipasedefizienz Glybera (uniQuire) 850 000 €[4] ?
Akute lymphatische Leukämie Kymriah (Novartis) 400 000 € 1 000
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Kymriak (Novartis) 315 000 € 1 200
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Yescarta (Gilead) 315 000 € 1 200
Melanom Imlygic (Amgen) 55 000 €[4] ?

Ein Kriterium für die Preisfestlegung ist der Nutzen eines Therapeutikums für den Patienten und die Gesellschaft. Die Problematik besteht darin, dass in der Regel keine Kompetition da ist und die Zahl der Patienten, die für eine Therapie in der EU und in den USA in Frage kommen, klein ist, so dass aufwendige Kosten für Forschung und Entwicklungen stark ins Gewicht fallen.

Firmen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Novartis übernahm AveXis im Jahr 2018 für 8,7 Milliarden US-Dollar.[51][52]
  • Die in Philadelphia ansässige US-amerikanische Firma Spark Therapeutics wurde 2019 von Roche für 4,8 Mrd. US-Dollar übernommen. Die Übernahme erforderte eine Zustimmung der US-Kartellbehörde FTC; dadurch zog sich der Kauf über circa zehn Monate hin.[53][54][55][56]
  • Im November 2019 gründete Ferring ein neues Unternehmen FerGene zur Entwicklung und Vermarktung von – noch in der Entwicklung befindlichem – Nadofaragene firadenovec, vorgesehen zur Behandlung von Blasenkrebspatienten, die Non-Responder auf Bacillus Calmette-Guérin sind. Die FDA hat den Zulassungsantrag (Biologics License Application / BLA) angenommen und Priority Review für Nadofaragene firadenovec gewährt.[57]
  • Im November 2019 gab das japanische Pharmaunternehmen Astellas bekannt, dass es das auf die Gentherapie spezialisierte Unternehmen Audentes für 3 Milliarden US-Dollar übernehmen wird.[58]

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Gene Therapy Clinical Trials Worldwide Übersichtsdatenbank über die bisher durchgeführten und laufenden klinischen Gentherapiestudien
  • Inder M. Verma: Gene Therapy. In: Scientific American. November 1990.
  • D. T. Suzuki u. a.: Genetik. VCH Verlag, 1991.
  • Benjamin Lewin: Genes V. Oxford University Press, 1994.
  • Deutsches Ärzteblatt. 100, Heft 6, 2003, S. A 314–318.
  • James M. Wilson: Gendicine: The First Commercial Gene Therapy Product; Chinese Translation of Editorial. In: Human Gene Therapy. Band 16, September 2005, S. 1014–1015, doi:10.1089/hum.2005.16.1014.
  • A. M. Raem u. a.: Genmedizin, Eine Bestandsaufnahme. Springer-Verlag, 2001.
  • Stellungnahme der DFG zur Entwicklung der Gentherapie, Dezember 2006 (PDF) (236 kB)
  • Christopher Baum u. a.: Side effects of retroviral gene transfer into hematopoietic stem cells. In: Blood. 101/2003, S. 2099–2114.
  • P. A. Horn u. a.: Stem cell gene transfer--efficacy and safety in large animal studies. In: Molecular Therapy. 10/2004, S. 417–431.
  • Boris Fehse, Silke Domasch (Hrsg.): Gentherapie in Deutschland. Eine interdisziplinäre Bestandsaufnahme. 2., aktualisierte und erweiterte Auflage. Dornburg, 2011, ISBN 978-3-940647-06-1. (Kurzfassung als PDF)
  • Christopher Baum, Gunnar Duttge, Michael Fuchs: Gentherapie. Medizinisch-naturwissenschaftliche, rechtliche und ethische Aspekte. (= Ethik in den Biowissenschaften. Band 5). Karl Alber Verlag, Freiburg i. Br./ München 2013, ISBN 978-3-495-48593-4.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c Dunbar, C. E., et al. (2018). "Gene therapy comes of age." Science 359(6372).doi:10.1126/science.aan4672
  2. Doudna, J. A. (2020). "The promise and challenge of therapeutic genome editing." Nature 578(7794): 229-236.doi:10.1038/s41586-020-1978-5
  3. a b c d Fischer, A., et al. (2019). "Benefit Corporation: a path to affordable gene therapies?" Nat Med 25(12): 1813-1814.doi:10.1038/s41591-019-0676-z
  4. a b c Cring, M. R. and V. C. Sheffield (2020). "Gene therapy and gene correction: targets, progress, and challenges for treating human diseases." Gene Ther.doi:10.1038/s41434-020-00197-8
  5. Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) - Gentherapeutika, Website des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), abgerufen am 20. Oktober 2020.
  6. Approved Cellular and Gene Therapy Products, Website der FDA (engl.), abgerufen am 20. Oktober 2020.
  7. Lindner, M., et al. (2020). "The functional characteristics of optogenetic gene therapy for vision restoration." Cell Mol Life Sci.doi:10.1007/s00018-020-03597-6
  8. International Law. (Nicht mehr online verfügbar.) The Genetics and Public Policy Center, Johns Hopkins University Berman Institute of Bioethics, 2010, archiviert vom Original am 2. September 2014; abgerufen am 22. Oktober 2020.
  9. Ginn, S. L., et al. (2018). "Gene therapy clinical trials worldwide to 2017: An update." J Gene Med 20(5): e3015.doi:10.1002/jgm.3015
  10. [1] Gene Therapy Clinical Trials Worldwide Website. Abgerufen am 24. Oktober 2020.
  11. Blaese, R. M., et al. (1995). "T lymphocyte-directed gene therapy for ADA- SCID: initial trial results after 4 years." Science 270(5235): 475-480.doi:10.1126/science.270.5235.475
  12. Summary of the European public assessment report (EPAR) for Strimvelis, der EMA (engl.), abgerufen am 15. Oktober 2020.
  13. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit der EMA (dt.), abgerufen am 24. Oktober 2020.
  14. Fischer, A. and S. Hacein-Bey-Abina (2020). "Gene therapy for severe combined immunodeficiencies and beyond." J Exp Med 217(2).doi:10.1084/jem.20190607
  15. a b Wilson, J. M. (2009). "Lessons learned from the gene therapy trial for ornithine transcarbamylase deficiency." Mol Genet Metab 96(4): 151-157.doi:10.1016/j.ymgme.2008.12.016
  16. Yamaguchi, S., et al. (2006). "Mutations and polymorphisms in the human ornithine transcarbamylase (OTC) gene." Hum Mutat 27(7): 626-632.doi:10.1002/humu.20339
  17. Yarborough, M. and R. R. Sharp (2009). "Public trust and research a decade later: what have we learned since Jesse Gelsinger's death?" Mol Genet Metab 97(1): 4-5.doi:10.1016/j.ymgme.2009.02.002
  18. Wilson, R. F. (2010). "The death of Jesse Gelsinger: new evidence of the influence of money and prestige in human research." Am J Law Med 36(2-3): 295-325.doi:10.1177/009885881003600202
  19. a b Ramlogan-Steel, C. A., et al. (2019). "Gene therapy and the adeno-associated virus in the treatment of genetic and acquired ophthalmic diseases in humans: Trials, future directions and safety considerations." Clin Exp Ophthalmol 47(4): 521-536.doi:10.1111/ceo.13416
  20. Retinoid Isomerohydrolase RPE65. In: OMIM Datenbank. Abgerufen am 24. Oktober 2020.
  21. Luxturna FDA, Website der FDA, abgerufen am 24. Oktober 2020.
  22. Luxturna - voretigene neparvovec, EMA (engl.), abgerufen am 20. Oktober 2020.
  23. Centrosomal Protein 290KD. In: OMIM Datenbank. Abgerufen am 25. Oktober 2020.
  24. Maeder, M. L., et al. (2019). "Development of a gene-editing approach to restore vision loss in Leber congenital amaurosis type 10." Nat Med 25(2): 229-233.,doi:10.1038/s41591-018-0327-9
  25. Franny White: OHSU performs first-ever CRISPR gene editing within human body (en) Abgerufen am 21. Oktober 2020.
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  27. Survival of Motor Neuron 2. In: OMIM Datenbank. Abgerufen am 25. Oktober 2020.
  28. a b c Abreu, N. J. and M. A. Waldrop (2020). "Overview of gene therapy in spinal muscular atrophy and Duchenne muscular dystrophy." Pediatr Pulmonol.doi:10.1002/ppul.25055
  29. ZOLGENSMA, FDA, abgerufen am 25. Oktober 2020.
  30. ZOLGENSMAEMA Zulassung für Zolgensma, abgerufen am 20. Oktober 2020
  31. Statement on data accuracy issues with recently approved gene therapy, FDA Statement vom 6. August 2019, abgerufen am 20. Oktober 2020.
  32. Novartis wegen Manipulation von Testdaten im Visier der US-Aufseher, NZZ vom 7. August 2019, abgerufen am 20. Oktober 2020.
  33. Was hinter der Verlosung eines Millionen-Medikaments steckt, SPON vom 2. Februar 2020, abgerufen am 20. Oktober 2020
  34. Dyer, O. (2020). "Health ministers condemn Novartis lottery for Zolgensma, the world's most expensive drug." BMJ 368: m580.doi:10.1136/bmj.m580
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