Tozinameran

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Nukleinsäure
Tozinameran
Tozinameran: schematische Darstellung (einzelne Elemente nicht genau maßstabsgetreu dargestellt im Vergleich zu den jeweiligen Sequenzlängen)

Cap = 5′-Kappe; 5′-UTR = 5′-untranslatierte Region; Sig = (S)-Glycoprotein-Signalsequenz; S Protein_mut = codierende Sequenz für das Spike-Glykoprotein in voller Länge, mit zwei Mutationen (K986P, V987P); 3′-UTR = 3′-untranslatierte Region; Poly(A) = Poly(A)-Schwanz

Allgemeines
Freiname Tozinameran
Andere Namen
  • COVID-19-mRNA-Impfstoff (Nukleosid-modifiziert)
Identifikatoren
CAS-Nummer

2417899-77-3

Wirkstoffdaten
DrugBank

DB15696

ATC-Code

J07BX

Wirkstoffgruppe

COVID-19-Impfstoff

Wirkmechanismus

Aktive Immunisierung

BNT162b2 (empfohlener internationaler Freiname (INN): Tozinameran;[1] in den USA bekannt als Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine[2]; vom Robert Koch-Institut (RKI) nur als BioNTech-Vakzine[3] bezeichnet; Handelsname in den EWR-Staaten[4], der Schweiz und den USA[2]: Comirnaty) ist ein modRNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoff. Er wurde im Jahr 2020 vom deutschen Biotechnologie-Unternehmen BioNTech,[5] basierend auf deren Vorentwicklungen aus der Krebsforschung, in Kooperation mit dem US-amerikanischen Pharmaunternehmen Pfizer und dem chinesischen Pharmakonzern Fosun entwickelt.[6][7][8][9] Der Markenname Comirnaty wurde von einer Namensagentur im Auftrag der Firmen Biontech und Pfizer entwickelt.[10]

Das Vakzin gehört zu den RNA-Impfstoffen und wird pharmazeutisch mit Lipid-Nanopartikeln[11](siehe dazu auch Liposomen) formuliert und weist nach aktueller Studienlage (Dezember 2020) ein hohes Maß an Wirksamkeit und Sicherheit auf.[12]

Tozinameran ist sowohl der erste von einer stringenten Regulierungsbehörde im Sinne der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für den Notfalleinsatz freigegebene COVID-19-Impfstoff[13][14] als auch der erste für die Vermarktung zugelassene.[15] Er ist in mehr als 45 Ländern zumindest eingeschränkt zugelassen (Stand: 31. Dezember 2020).[16] Erstmals zugelassen wurde der Impfstoff am 2. Dezember 2020 im Vereinigten Königreich. Am 9. Dezember folgte die Zulassung in Kanada, am 11. Dezember die Notfallzulassung in den USA.[17] Die weltweit erste Zulassung in einem „ordentlichen Verfahren“ (Marktzulassung) erfolgte am 19. Dezember 2020 in der Schweiz.[18] Am 21. Dezember wurde der Impfstoff in der EU zur Anwendung bei Personen ab 16 Jahren zugelassen.[19][20] Seit 31. Dezember ist er der erste von der WHO gelistete COVID-19-Impfstoff.[21][22] Darüber hinaus ist Tozinameran der weltweit erste RNA-Impfstoff, der für Menschen zugelassen wurde. Comirnaty wurde im Oktober 2021 mit dem Galenus-von-Pergamon-Preis in der Kategorie „Primary Care“ ausgezeichnet.[23]

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Wirkstoff ist eine Messenger-RNA (mRNA, Boten-RNA) und codiert für eine codonoptimierte, stabilisierte Prä-Fusion-Konformationsvariante des Spike-Glykoproteins[24] auf der Oberfläche des neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2. Als Referenz-Genom wurde dazu wie bei mRNA-1273 das Isolat Wuhan-Hu-1 (Pango-Entwicklungslinie B)[25] von SARS-CoV-2 verwendet.[26] Durch den Austausch der Codons zweier Aminosäuren im Vergleich zu dem im Virus selbst vorkommenden Protein (K986P, V987P) wird BNT162b2 in der Konformation stabilisiert, die es vor der Fusion mit der Zellmembran hat. Dies soll die Immunogenität der Vakzine verbessern.[27] Flankiert wird die codierende Sequenz von 5′- und 3′-UTR-untranslatierten Regionen. Am 5′-Ende trägt die mRNA eine Kappe, am 3′-Ende einen Poly(A)-Schwanz. Die 5’-UTR stammt vom α-Globin-Gen, die 3’UTR vom Amino-Terminal-Enhancer-of-Split-Gen (AES) und von der mitochondrial kodierten 12S-Ribosomen-RNA.

Durch die Inkorporation von N1-Methylpseudouridin anstelle des natürlicherweise enthaltenen Nukleosids Uridin werden die Erkennung des Moleküls durch Toll-Like-Rezeptoren (TLRs) und ein Immunangriff unterdrückt. Ferner soll sie zur Stabilität des Moleküls beitragen.[28][29]

Inhaltsstoffe und pharmazeutische Formulierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Inhaltsstoffe des Impfstoffs sind in der durch die EMA genehmigten Packungsbeilage aufgeführt.[30]

Der Impfstoff ist eine wässrige kolloidale Injektionslösung, deren pharmazeutischer Wirkstoff, die BNT162b2-RNA, eine hochgereinigte einzelsträngige, 5'-verkappte Nukleosid-modifizierte Messenger RNA (mod-mRNA) in einer Konzentration von 30 µg / pro Impfdosis enthält;[31] diese modifizierte RNA kodiert ausschließlich das Spike-Protein des Coronavirus SARS-CoV-2.[30] Daneben enthält die Injektionslösung des Impfstoffs noch Lipide, die das Einbringen des Wirkstoffs in die Wirtszellen (Transfektion) ermöglichen. Als Hilfsstoffe sind im Zulassungsdokument sowie im SmPC-Dokument des Vakzins aufgeführt:[31]

  • ALC-0315 = [(4-Hydroxybutyl)azandiyl]bis (Hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat)
  • ALC-0159 = 2-[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid
  • 2-Distearoyl-sn-glycero-3 phosphocholin
  • Cholesterol
  • Kaliumchlorid
  • Kaliumdihydrogenphosphat
  • Natriumchlorid
  • Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat
  • Saccharose
  • Wasser für Injektionen

Ein Adjuvans ist im Impfstoff nicht enthalten. Die Lösung enthält keine Konservierungsstoffe.[32][33] Der Hauptbestandteil der enthaltenen Lipide ist das ionische Lipid ALC-0315, das die mRNA so umhüllt, dass sich Teilchen mit einem Durchmesser von ca. 100 Nanometer bilden. Dies wird dadurch bewirkt, dass die mRNA negativ geladen ist, während ALC-0315 unter physiologischen Bedingungen positiv geladen ist. Die übrigen Lipide, darunter insbesondere das nicht-ionische Lipid ALC-0159, dienen zu Stabilisierung dieser Nanoteilchen und wirken gegen deren Verklumpung.[32] Der Impfstoff wird in Ampullen als tiefgekühltes Konzentrat ausgeliefert, das vor der Anwendung aufgetaut und vor Ort mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt wird (Rekonstitution),[33] wofür es eine Verfahrensanleitung gibt.[34] Im November 2021[35] erteilte die EU-Kommission die Zulassung für eine gebrauchsfertige Präsentation des Impfstoffs, der vor der Verwendung nicht mehr verdünnt werden muss und ab Anfang 2022 vertrieben werden soll.[36]

Die Lipid-Nanopartikel werden benötigt, weil nackte mRNA physikalisch und thermisch instabil ist.[37] Um ohne vorherigen Abbau an den Wirkort zu gelangen und die Wirkung entfalten zu können, wird Tozinameran – wie andere mRNA-Wirkstoffe auch – in Lipid-Nanopartikel („Lipidkügelchen“) eingebettet („verpackt“). Für die Formulierung der Suspensions­partikel werden die vier Lipide ALC-0315, ALC-0159, DSPC und Cholesterin zur Einbettung des Wirkstoffs verwendet.[30][38] Es entsteht ein wässriges Konzentrat, das vor der Verabreichung als intramuskuläre Injektion mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden muss. Weitere Bestandteile sind physiologische (d. h. natürlich im Organismus vorkommende) Salze wie Kaliumchlorid, Natriumchlorid und Phosphate zur Einstellung eines geeigneten pH-Wertes sowie Saccharose zum Schutz der Partikel beim Gefrierprozess.

Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Verabreichung des Impfstoffs löst im Impfling sowohl die Bildung neutralisierender Antikörper als auch den Aufbau zellulärer Immunantworten gegen das Spike-Antigen (S-Protein) aus, was beides zum Schutz gegen COVID-19 beiträgt.

In einer nicht randomisierten offenen Phase-1/2-Studie wurden Antikörper- und T-Zell-Antworten bei gesunden Erwachsenen im Alter zwischen 19 und 55 Jahren nach einer BNT162b2-Prime/Boost-Impfung mit einer Dosis von 1 bis 30 µg festgestellt. BNT162b2 löste starke Antikörperreaktionen aus, wobei die S-bindenden IgG-Konzentrationen über denen in einem COVID-19-Panel für humane Rekonvaleszenzproben (englisch human convalescent sample, HCS) lagen.

Sieben Tage nach dem Boost entsprachen im SARS-CoV-2-Serum 50 % neutralisierende mittlere Titer 0,3-fach (1 µg) bis 3,3-fach (30 µg) derjenigen des HCS-Panels. Die durch BNT162b2 ausgelösten Seren neutralisierten Pseudoviren mit verschiedenen SARS-CoV-2-S-Varianten. Gleichzeitig hatten sich bei den meisten Teilnehmern S-spezifische CD8-positive- und T-Helfer-Typ-1 (TH1-Lymphozyten) CD4-positive T-Zellen vermehrt, wobei eine hohe Fraktion Interferon-γ (IFNγ) produzierte. Unter Verwendung von Peptid-MHC-Multimeren (englisch major histocompatibility complex) wurden die Epitope identifiziert, die von mehreren BNT162b2-induzierten CD8-positiven T-Zellen erkannt wurden, wenn sie auf häufigen MHC-Allelen präsentiert wurden.

Es wurde gezeigt, dass CD8-positive T-Zellen vom früh differenzierten Effektor-Memory-Phänotyp sind, wobei einzelne Spezifitäten 0,01 % bis 3 % der zirkulierenden CD8-positiven T-Zellen erreichen. Demnach ruft eine Impfung mit BNT162b2 in gut verträglichen Dosen eine kombinierte adaptive humorale und zelluläre Immunantwort hervor.

Haltbarkeit des Vakzins[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Haltbarkeit des Konzentrats[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Lagerung des Impfstoffs in einem Ultratiefkühlschrank bei −80 °C im Dezember 2020

Das Impfstoffkonzentrat ist physikalisch und thermisch labil.[39] Bei Lagerung in Ultratiefkühlschränken bei einer Temperatur von −80 °C bis −60 °C besteht eine Stabilität von bis zu neun Monaten.[40]

Der Hersteller gab Mitte Februar 2021 bekannt, dass die Stabilität des Impfstoffs auch bei Temperaturen zwischen −25 °C und −15 °C über zwei Wochen erhalten bleibt. Die höheren Temperaturen werden von gängigen pharmazeutischen Gefrier- und Kühlschränken aufrechterhalten und bieten somit mehr Flexibilität bei der Verteilung.[41] Am 25. Februar 2021 änderte die FDA ihre diesbezüglichen Vorschriften für die Lagerung und den Transport des gefrorenen Impfstoffpräparats.[42] Die EMA folgte am 26. März[43][44] und die Swissmedic für die Schweiz am 30. März 2021.[45] Laut Angaben von Biontech laufen weitere Maßnahmen zur Optimierung der Impfstoffformulierung.[44]

Nach dem Auftauen kann das unverdünnte Konzentrat im Kühlschrank bis zu einem Monat bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden sowie bis zu zwei Stunden bis 30 °C. Sowohl das unverdünnte Konzentrat als auch die verdünnte gebrauchsfertige Injektionslösung sollen nicht geschüttelt werden.[30] Bis Mitte Mai 2021 wurde die Haltbarkeitsdauer ungeöffneter Durchstechflaschen im Kühlschrank noch mit fünf Tagen angegeben.[46]

Haltbarkeit nach Verdünnung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Stabilität des Impfstoffs nach der Verdünnung ist bei 2 bis 30 °C für sechs Stunden gewährleistet. In dieser Zeit ist der Impfstoff zu verimpfen, danach sind Reste unbrauchbar.[30] Aufgrund neuer, Mitte Januar 2021 bekannt gewordener Stabilitätsdaten sei nunmehr auch ein vorsichtiger Transport bei 2 bis 30 °C möglich. Dafür sollten spezielle Kühlboxen verwendet werden, in denen Spritzen bzw. Fläschchen aufrecht stehen können.[47]

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Für die gebrauchsfertige Lösung, die ab Anfang 2022 auf den Markt kommen soll, wurde eine Verwendbarkeit von bis zu 10 Wochen bei 2 bis 8 °C zugelassen.[36]

Aufbereitung vor Verimpfung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verdünnung des Impfstoffkonzentrats vor der Verimpfung

Laut Produktinformation enthält ein Injektionsfläschchen sechs Dosen des Impfstoffes mit jeweils 30 µg Tozinameran; die Zubereitung ist frei von Adjuvantien oder Konservierungsstoffen.[30] Der Fläschcheninhalt von 0,45 ml Impfstoffkonzentrat muss nach dem Auftauen durch Verdünnung mit 1,8 ml Kochsalzlösung in die gebrauchsfertige Konzentration überführt werden. Aus den sich daraus ergebenden 2,25 ml Flüssigkeit werden Dosen von 0,3 ml gebildet,[48] so dass mit Spritzen und Nadeln mit geringem Totvolumen sechs[49] oder sogar sieben[50] Dosen entnommen werden können. Ende Dezember 2020 war noch von fünf Dosen je Injektionsfläschchen ausgegangen worden. Die Injektionsfläschchen seien laut damaligen Herstellerangaben „so befüllt, dass medizinisches Personal garantiert fünf Dosen entnehmen kann, unabhängig von den verwendeten Nadeln“.[51]

Pharmazeuten weisen auf die Wichtigkeit der richtigen Aufbereitung des Impfstoffs hin, da mRNA-Impfstoffe sehr empfindlich seien. Mögliche Fehlerquellen, die zu einer abgeschwächten Wirkung bis hin zur Wirkungslosigkeit des Impfstoffs führen können, sind dabei:[52] die Nichteinhaltung der Kühlkette (Schädigung der mRNA), unsachgemäßer Transport der Impfdosen nach dem Verdünnen (z. B. auf einem Rollwagen), zu starkes Schütteln der Impfdosen bei der Zubereitung, Verwendung von zu kleinen Kanülen, zu schnelle Injektion (Scherkräfte/Druck schädigen die mRNA), die Verwendung von zu großen Spritzen (Dosierungsprobleme) sowie größere Luftansammlung in der Spritze (mehrmaliges Aufziehen/Austreiben schädigt mRNA).

Studien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Biontech testete nach eigenen Angaben zunächst 20 Impfstoffkandidaten und wählte darunter den vielversprechendsten aus.[53]

Zulassungsstudien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im April 2020 erhielt der Impfstoff die benötigten Genehmigungen des Paul-Ehrlich-Instituts sowie der Ethik-Kommission der Landesärztekammer Baden-Württemberg für die klinische Prüfung bzw. die First-in-human-Studie in Deutschland.[54][55][56][57] Das Dossier für die klinische Studie wurde in Deutschland binnen drei Tagen, statt sonst üblicher drei Monate, bearbeitet.[53]

Anteil der Teilnehmer mit symptomatischem Covid-19 über die Zeit ab der 1. Injektion. Die Kontrollgruppe ist in rot dargestellt, die geimpfte Gruppe in blau. Mit einer Ausnahme traten alle schweren, zu einer Hospitalisierung führenden Fälle (dunkle, mit S gekennzeichnete Tage) in der Kontrollgruppe auf.

Von April bis November 2020 wurden weltweit insgesamt knapp 43.500 Probanden im Alter ab 16 Jahre im Abstand von 21 Tagen zweimal mit 30 µg BNT162b2 oder Placebo geimpft. Auch Patienten mit Adipositas oder anderen Grunderkrankungen wurden abgedeckt, 40 % der Probanden waren über 55 Jahre alt.[58][59]

Die Abschlussanalyse wurde nach 170 bestätigten Covid-19-Fällen durchgeführt. Demnach traten ab dem 7. Tag nach der zweiten Injektion in der Impfstoffgruppe 8 Fälle von symptomatischem Covid-19 sowie 162 in der Placebogruppe auf. Das entspricht einer Wirksamkeit (relative Risikoreduktion) von insgesamt 95 % (Konfidenzintervall: 90,3 bis 97,6 %). Auch für Personen über 65 Jahre liege die Wirksamkeit bei über 94 %. Von insgesamt 10 schweren COVID-19-Verläufen nach der ersten Dosis entfielen 9 auf die Placebogruppe. Die Wirksamkeit nach Gabe der ersten Dosis und vor Gabe der zweiten Dosis lag bei 52 %, in der ersten Woche nach Gabe der 2. Dosis bei 90 %.[58][59] Die beobachtete Häufigkeit von symptomatischem COVID-19 lag in der mit BNT162b2 geimpften Gruppe ab dem zwölften Tag nach der ersten Impfung unterhalb der Häufigkeit in der Placebogruppe.[59]

Wirksamkeit[60]
(bezogen auf die Vermeidung symptomatischen Covid-19 im Vergleich zur Kontrollgruppe)
Zeitlicher Bezug Wirksamkeit (95-%-Konfidenzintervall)
Zwischen 1. und 2. Dosis (gesamter Zeitraum) 52,4 % (29,5–68,4 %)
Mindestens 10 Tage nach der 1., vor 2. Dosis 86,7 % (68,6–95,4 %)
2. Dosis bis 7 Tage nach der 2. Dosis 90,5 % (61,0–98,9 %)
Mindestens 7 Tage nach der 2. Dosis
  gesamt (alle Altersgruppen) 95,0 % (90,0–97,9 %)
  16 bis 55 Jahre 95,6 % (89,4–98,6 %)
  ≥55 Jahre 93,7 % (80,6–98,8 %)
  ≥65 Jahre 94,7 % (66,7–99,9 %)

Am 1. April gaben Biontech und Pfizer Ergebnisse einer weiteren Datenanalyse der Zulassungsstudie bekannt. Von den 927 symptomatischen Covid-19-Fällen, die bis 13. März und bis zu sechs Monate nach der zweiten Dosis erfasst wurden, traten 850 in der Placebo- und 77 in der mit Tozinameran geimpften Gruppe auf. Die Wirksamkeit, bezogen auf Vermeidung von symptomatischen Covid-19 jedweden Schweregrads, lag damit bei 91,3 %. Alle 32 schweren Covid-19-Fälle (nach CDC-Richtlinien) traten in der Placebogruppe auf. Von 21 nach FDA-Richtlinien beobachteten schweren Covid-19-Fällen traten 20 in der Placebo-Gruppe auf.[61]

Der Impfstoff gilt als gut verträglich und die unerwünschten Wirkungen beschränkten sich überwiegend auf Impfreaktionen wie Schmerzen an der Einstichstelle oder kurzzeitige Abgeschlagenheit.[62] Schwere Nebenwirkungen traten in der Impfstoff-Gruppe nicht häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.[63][59] Die Anforderungen der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die Zulassung wurden damit erfüllt.[64]

Kritik an der Datenintegrität der Phase 3 Studie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anfang November 2021 veröffentlichte das Fachjournal The BMJ, dass bei dem Unternehmen Ventavia Research Group mehrere Unregelmäßigkeiten dabei auftraten. Das von Pfizer beauftragte Ventavia hatte drei der 153 Studienstandorte der Phase 3-Zulassungsstudie betreut, etwa 1000 von insgesamt 44.000 Teilnehmern.[65] Die Regionaldirektorin des Unternehmens hatte im September 2020 zunächst ihre Vorgesetzten, Ende des Monats die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) über erhebliche Missstände informiert, die jedoch keine Überprüfung vor Ort durchführte. So seien unter anderem Qualitätsprobleme aufgetreten, die Verblindung wurde zum Teil aufgehoben, auch fehlten Mitarbeiter, um Probanden mit Covid-19-Symptomen zuverlässig auf eine Infektion zu testen. Die Whistleblowerin wurde umgehend entlassen, ihre Aussagen später von ehemaligen Kollegen bestätigt.[66] Auf BMJ Opinion benannte BMJ-Mitherausgeber Peter Doshi bereits Anfang Januar 2021 detailliert eine Vielzahl an offenen Fragen zu den wissenschaftlichen Standards der Zulassungsstudie, und forderte unter anderem die Offenlegung der Rohdaten.[67]

Anders als in Deutschland und Frankreich, wo viele große Magazine und überregionale Zeitungen wie z. B. Der Spiegel,[68] Focus, Die Welt, Le Figaro,[69] Liberation, L'Express und viele andere Medien darüber detailliert berichteten, wurde über den Artikel von The BMJ in den amerikanischen Medien fast nichts berichtet. Eine der wenigen allgemeinen Portale, die berichteten, war z. B. das Internetportal des regionalen Fernsehsenders CBS 17.[70] Dort sah man das Problem als gering an, weil das betroffene Subunternehmen nur einen geringen Teil der Probanden betreute.[71] Dem schloss sich die EMA an, da das Gesamtergebnis von den möglichen Fehlern nicht beeinflusst wird: „Obwohl die Anschuldigungen schwerwiegend sind, ziehen sie die Sicherheit, Effektivität und Qualität des Impfstoffs selbst nicht in Zweifel.“[65]

Anwendungsstudien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Laut einer veröffentlichten Studie nahm in Israel der Anteil der moderat bis schweren Covid-19-Verläufe in der Altersgruppe der über-60-Jährigen ab der 2. Januarwoche ab. Dies könne nur mit den Impfungen erklärt werden. Die Wirksamkeit von 95 Prozent ab dem 28. Tag nach der ersten Dosis habe bestätigt und eine Wirksamkeit von 50 Prozent 10 Tage nach der ersten Dosis gezeigt werden können.[72][73]

Mitte Februar 2021 wurden die Ergebnisse einer vergleichenden Studie an rund 9100 impfberechtigten Mitarbeitern des größten israelischen Krankenhauses, die ab 19. Dezember 2020 geimpft wurden, veröffentlicht. Bis zum 24. Januar 2021 hatten 79 % der Mitarbeiter die erste Dosis und 66 % die zweite Dosis erhalten. Von 170 Mitarbeitern, die bis dahin infiziert wurden, waren 89 nicht geimpft, 78 hatten die erste und 3 die zweite Dosis erhalten. Mit adjustierten Daten lag die berechnete Wirksamkeit bis 14 Tage nach der 1. Dosis bei 30 %, in den Tagen 15 bis 28 bei 75 %.[74]

Am 20. Februar 2021 gab das israelische Gesundheitsministerium Daten zur beobachteten Wirksamkeit bekannt, wobei geimpfte Personen (mindestens 14 Tage nach der 2. Dosis) und nicht geimpfte Personen miteinander verglichen wurden. Demnach liege die Wirksamkeit in Bezug auf die Vermeidung eines schweren Verlaufs bei 99,2 Prozent, die eines tödlichen Verlaufs bei 98,9 Prozent.[75] Laut noch unveröffentlichten Daten einer Beobachtungsstudie des israelischen Gesundheitsministeriums und Pfizer soll die Wirksamkeit bezogen auf die Vermeidung einer (symptomatischen oder asymptomatischen) Covid-19-Infektion bei 89 Prozent liegen.[76]

In einer Studie an Mitarbeitern des Gesundheitswesens in England zeigte eine Wirksamkeit gegen symptomatische und asymptomatische Infektionen von 70 % nach der ersten Dosis und 85 % eine Woche nach der zweiten Dosis.[77] Eine prospektive Kohortenstudie aus Schottland von Anfang Dezember bis Ende Februar 2021 zeigte eine Risikoreduktion für eine Krankenhausbehandlung durch COVID-19 nach der ersten Impfdosis von 91 %.[78]

Wirksamkeit gegen Varianten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Laut Herstellerangaben neutralisierten die durch Impfung mit Tozinameran generierten Antikörper im Rahmen einer In-vitro-Studie die Schlüsselmutation N501Y der SARS-CoV-2-Variante Alpha und auch die Schlüsselmutation N501Y.V2 der SARS-CoV-2-Variante Beta. In einer weiteren In-vitro-Studie neutralisierten die Antikörper auch das Spektrum der Spike-Mutationen der britischen SARS-CoV-2-Variante.[79]

In einer Studie wurde die Neutralisationsstärke von Rekonvaleszenz- gegenüber Pfizer-BTN162b2-Seren nach der Impfung gegen Pseudoviren überprüft, die Spike-Proteine aufweisen, die von Wildtyp-SARS-CoV-2 oder seinen UK-B.1.1.7- und SA-B.1.351-Varianten abgeleitet sind. Im Vergleich zu Rekonvaleszenzseren induziert die Impfung hohe Titer neutralisierender Antikörper, die eine wirksame Neutralisationskraft gegen Pseudoviren aufweisen, die Wildtyp-SARS-CoV-2 tragen. Während Wildtyp- und UK-N501Y-Pseudoviren ähnlich neutralisiert wurden, widersetzen sich diejenigen, die SA-N501Y / K417N / E484K-Spike-Mutationen aufweisen, der Neutralisation mäßig. Die Studie validiert die klinische Wirksamkeit des Pfizer-Impfstoffs, wirft jedoch Bedenken hinsichtlich seiner Wirksamkeit gegen bestimmte zirkulierende SARS-CoV-2-Varianten auf.[80]

Impfintervall[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vom Hersteller wird als Abstand zwischen der Erst- und Zweitimpfung (Impfintervall) ein Abstand von drei Wochen empfohlen, was für Impfungen relativ kurz ist. Aufgrund des Mangels an Impfstoffen hat man sich in vielen Ländern jedoch dazu entschieden, das Impfintervall zu verlängern, damit mehr Menschen zumindest die Erstimpfung haben. Es stellte sich die Frage, ob damit die Impfwirksamkeit sinkt. Bei einer im Mai 2021 veröffentlichten Kohortenstudie bei Personen über 80 Jahren zeigte sich, dass die maximalen Antikörperspiegel bei einem Intervall von 11 bis 12 Wochen um den Faktor 3,5 höher war.[81][82] Ein ähnlicher Effekt wurde auch bei einer anderen Studie (PITCH-Studie)[83] bei Mitarbeitern aus dem Gesundheitswesen festgestellt, hier war auch die T-Zell-Immunität beim längeren Intervall verbessert.[84][85]

Volle Wirksamkeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die volle Wirksamkeit wird den klinischen Studien gemäß 7 Tage nach der zweiten Impfung erreicht.[86] Einzelne Länder nehmen die volle Wirksamkeit im Rahmen ihrer Einreiseverordnungen erst später an, so z. B. Deutschland erst nach 14 Tagen.[87]

Rückgang der Antikörper nach der Zweitimpfung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Rahmen der im Mai 2021 veröffentlichten Kohortenstudie bei Personen über 80 Jahren wurde festgestellt, dass der Antikörperspiegel 10 bis 11 Wochen nach der 2. Impfung bereits wieder um den Faktor 2,6 zurückgegangen ist, wenn das Impfintervall drei Wochen beträgt. Wie schnell der Rückgang bei längeren Impfintervall ist, wurde nicht untersucht bzw. war bei Veröffentlichung noch nicht bekannt, denn das Hauptziel der Studie war der Vergleich der (maximalen) Antikörperspiegel bei kurzem und langem Intervall.[81][82]

Nach den im Juli 2021 im Rahmen einer Quartalsmitteilung von Pfizer veröffentlichten Daten aus einer Kleinstudie des Herstellers sank der Titer für die neutralisierenden Antikörper gegen den Wildtyp in der Probandengruppe von 11 Personen im Alter von 18 bis 55 Jahren nach 8 Monaten im Vergleich zum Titer 7 Tage nach der Zweitimpfung um den Faktor 6 und in einer älteren Probandengruppe war der Rückgang noch stärker.[88]

Nach einer Anfang Oktober 2021 im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie aus Israel nimmt die Menge der Antikörper innerhalb von 6 Monaten stark ab, besonders ausgeprägt ist die Abnahme dabei bei Männern, bei Personen ab 65 und bei Menschen mit Immunsuppression.[89]

Antikörperstudie des PEI[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das PEI veröffentlichte eine hauseigene Studie zum Vergleich der Antikörperbildung nach Anwendung verschiedener mRNA-Impfstoffe und nach COVID–19–Infektion.[90]

Anwendung in der Schwangerschaft[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mitte Februar 2021 wurde der Beginn einer Phase-2/3-Studie zur Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit des Impfstoffs an schwangeren Frauen ab 18 Jahren bekanntgegeben.[91] In die Studie sollen etwa 4000 Frauen in der 24. bis 34. Schwangerschaftswoche aufgenommen werden, die zu gleichen Anteilen den Impfstoff oder ein Placebo erhalten sollen.[92]

Studien an Jugendlichen und Kindern[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Für die erforderlichen Studien an Kindern veröffentlichte die EMA im Zusammenhang mit der Zulassungserteilung im Dezember 2020 auch die pädiatrischen Untersuchungspläne (englisch paediatric investigation plans, PIP).[93] Dabei arbeitet die EMA eng mit der FDA zusammen, die dafür im Juni 2020 einen Kooperationsvertrag abgeschlossen haben. Die Pläne sehen ein beschleunigtes Verfahren vor, indem die Bearbeitungszeiten der Daten verkürzt werden.[94]

Pfizer und BioNTech erwarten (Stand Februar 2021) den Start zusätzlicher Studien bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren in den nächsten Monaten und bei Kindern unter 5 Jahren zu einem späteren Zeitpunkt in diesem Jahr.[91] Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen zwischen 12 und 15 Jahren werden bereits in einer Phase-2/3-Studie untersucht.[95] Laut erster, Ende März 2021 kommunizierter Ergebnisse traten in der Studie, in die 2260 Jugendliche im Alter von 12 bis 15 Jahren den Vereinigten Staaten eingeschlossen wurden, alle 18 beobachteten Covid-19-Fälle in der Placebo-Gruppe auf. BNT162b2 sei ferner gut verträglich; die Nebenwirkungen seien vergleichbar mit denen bei 16- bis 25-Jährigen.[96] Auf dieser Grundlage beantragten Pfizer und Biontech am 9. April 2021 in den Vereinigten Staaten, die Zulassung auf Jugendliche zwischen 12 und 15 Jahren zu erweitern.[97] Ende April 2021 stellten sie bei der EU-Behörde EMA den Antrag, Tozinameran auch für Jugendliche zwischen 12 und 15 Jahren zuzulassen.[98]

Ende März 2021 begann eine Studie mit Kindern zwischen dem 6. Lebensmonat und dem 11. Lebensjahr.[96]

Am 20. Oktober 2021 veröffentlichte The New England Journal of Medicine eine Studie, die Daten von 94.354 zweifach geimpften Jugendlichen im Alter von zwölf bis 18 Jahren verglichen hatten mit denen von ungeimpften Jugendlichen. Die Geimpften hatten ein 90 % geringeres Risiko einer COVID-Erkrankung und ein 93 % geringeres Risiko einer Erkrankung mit Symptomen. Die Daten wurden im Zeitraum 8. Juni bis 14. September 2021 erhoben.[99]

Wiederholungsimpfung ('Auffrischungsimpfung', 'Booster')[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

BioNTech und Pfizer gaben am 25. Februar 2021 bekannt, dass sie mit der Bewertung der Sicherheit und Immunogenität einer dritten Dosis des Impfstoffs Tozinameran (Comirnaty, BNT162b2) begonnen haben, um die Wirkung eines Boosters auf die Immunität gegen COVID-19 – verursacht durch die zirkulierenden und potenziellen neu auftretenden SARS-CoV-2-Varianten – zu untersuchen. Die Studie stützt sich auf Teilnehmer aus der Phase-1-Studie in den USA, denen die Möglichkeit geboten wird, 6 bis 12 Monate nach Erhalt ihrer ersten Zwei-Dosis-Therapie einen 30-µg-Booster des aktuellen Impfstoffs zu erhalten. Die Studie ist Teil der klinischen Entwicklungsstrategie der Unternehmen, um die Wirksamkeit der dritten Dosis gegen sich entwickelnde Varianten zu ermitteln.[100] Am 21. Oktober 2021 gaben BioNTech und Pfizer Ergebnisse einer randomisierten Phase-3-Studie an über 10.000 Menschen bekannt. Die Median-Zeit zwischen zweiter Impfung und dritter Impfung (bzw. Placebo bei der Kontrollgruppe) betrug 11 Monate; das Median-Alter der Teilnehmer 53 Jahre.[101]

In Israel wurde im August 2021 eine Gruppe von 1,1 Millionen voll geimpften Menschen über 60 statistisch ausgewertet, die vor mindestens 5 Monaten ihre zweite Tozinameran-Impfung erhalten hatten. Ein Teil dieser Menschen ('booster group') hatte mindestens 12 Tage zuvor eine dritte Tozinameran-Impfung erhalten. Einige der 1,1 Millionen Menschen hatten sich trotz zweiter Impfung kürzlich mit COVID-19 infiziert. Für die dreifach geimpften Ü60er war das Infektionsrisiko 11,3 mal niedriger; das Risiko eines schweren Infektionsverlaufs war 19,5 mal niedriger.[102]

Nachlassende Impfstoffwirksamkeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Juli 2021 veröffentlichte die israelische Regierung Daten, die zeigen, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs Tozinameran (BioNTech/Pfizer) nachlässt.[103][104] In Deutschland schoben einige Experten dies auf mögliche Statistitikfehler,[105] während andere besorgt waren.[106]

Eine im August 2021 als Preprint veröffentlichte Studie der Mayo Clinic bestätigte die israelischen Ergebnisse über den Rückgang der Effektivität des Impfstoffs Tozinameran (BioNTech/Pfizer), aber auch der des Impfstoffs mRNA-1273 (Moderna).[107][108] Über den gesamten Beobachtungszeitraum von Januar bis Juli 2021 hinweg betrachtet lag beim Biontech-Impfstoff die Wirksamkeit gegenüber Infektion bei 76 Prozent und gegenüber Krankenhauseinweisung (Hospitalisierung) bei 85 Prozent, während beim Moderna-Impfstoff die Wirksamkeit bei 86 Prozent bzw. 91,6 Prozent lag. Betrachtet man dagegen den Juli 2021 allein, so ging die Wirksamkeit beider Impfstoffe zurück, besonders stark jedoch die von Tozinameran: Die Wirksamkeit des Biontech-Impfstoffs gegen eine Infektion lag nur noch bei 42 Prozent und gegen eine Hospitalisierung bei 75 Prozent, während die Wirksamkeit des Moderna-Impfstoffs auf 76 Prozent gegen eine Infektion bzw. 81 Prozent gegen eine Hospitalisierung zurückging. Die verglichenen Kohorten waren dabei u. a. bezüglich Alter, Geschlecht und Datum der Zweitimpfung angepasst.[109]

In Großbritannien stellte man im August 2021 fest, dass die Wirkung der Impfung mit Tozinameran mit der Zeit schneller nachlässt als mit dem Impfstoff von AstraZeneca: sei die Effektivität gegen Infektionen anfangs noch um 15 Prozent(punkte) höher als bei der Zweitimpfung mit AZD1222, so sei nach vier bis fünf Monaten die Schutzwirkung bereits ziemlich gleich.[110]

Nach einer im Oktober 2021 in der Fachzeitschrift New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie aus über die Wirkung des Impfstoffs bei der Bevölkerung in Katar nimmt die Wirksamkeit der Impfung mit BNT162b2 gegenüber (asymptomatischer und symptomatischer) Infektion in den ersten fünf Monaten nach der Zweitimpfung rapide ab, während die Wirksamkeit gegenüber schwerem, kritischem bzw. tödlichem Verlauf über (mindestens) sechs Monate hinweg auf hohem Niveau bleibt;[111] allerdings ist die Vergleichbarkeit mit anderen Ländern eingeschränkt, weil nur 9 Prozent der Bevölkerung dort 50 Jahre oder älter ist.[112]

Nach der Ende Oktober 2021 als Preprint veröffentlichten schwedischen Kohortenstudie für den Zeitraum vom 12. Januar bis 4. Oktober 2021 nimmt die Impfeffektivität der untersuchten Impfstoffe (von BioNTech/Pfizer, Moderna und AstraZeneca) innerhalb weniger Monate stark ab, wobei die Abnahme gegenüber schweren Verläufen allerdings langsamer ist als gegen symptomatische Infektionen.[113] Der Impfstoff Tozinameran von BioNTech/Pfizer zeigt nach dieser Studie folgende mittlere Impfeffektivitäten (engl. „vaccine effectiveness“ VE = 1 - Odds ratio) gegenüber der symptomatischen Infektion:

  • 92 Prozent (92 bis 93 Prozent)[114] VE nach 15 bis 30 Tagen nach der Zweitimpfung, d. h. das Infektionsrisiko der Geimpften war in diesem Zeitraum nur das 0,08-fache vom Infektionsrisiko der Ungeimpften
  • 47 Prozent (39 bis 55 Prozent) VE nach 121 bis 180 Tagen, d. h. das Risiko einer Infektion war für die Geimpften etwa halb so groß wie für die Ungeimpften.
  • Nach mehr als 210 Tagen war eine Impfeffektivität statistisch nicht mehr sicher feststellbar: Bei einem Schätzwert von 23 Prozent reicht das Konfidenzintervall (zum 95%-Niveau) von −2 bis 41 Prozent.

Herstellerstudie zur Auffrischungsimpfung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Oktober 2021 veröffentlichte Pfizer in einer Pressemitteilung die Ergebnisse der Phase 3 Studie zur Auffrischungsimpfung, die eine starke Wirksamkeit zeigte: Gegenüber der zweifachen Impfung mit Tozinameran habe die dreifache Impfung eine relative Wirksamkeit von 95,6 Prozent. Darin wurde auch erklärt, dass geplant sei, detaillierte Daten in einem Fachmagazin mit Peer-Review einzureichen,[115] allerdings gab es bislang (Stand 20. November 2021) noch keine Veröffentlichung.

Zulassung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Überblick über den Zulassungsstatus weltweit (unvollständig, Stand: 16. Januar 2021)
Staat / Staatenverbund / Region Zulassung Status der Verfügbarkeit Quellen
Vereinigtes KonigreichVereinigtes Königreich Vereinigtes Königreich 2. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 8. Dez. 2020 [116]
BahrainBahrain Bahrain 4. Dez. 2020 noch nicht verfügbar [117][118]
KanadaKanada Kanada 9. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 15. Dez. 2020 [117][118][17]
Saudi-ArabienSaudi-Arabien Saudi-Arabien 10. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 15. Dez. 2020 [118][119]
Vereinigte StaatenVereinigte Staaten Vereinigte Staaten 23. Aug. 2021 zugelassen 23. Aug. 2021 [120]
IsraelIsrael Israel Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 20. Dez. 2020 [121]
MexikoMexiko Mexiko 11. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 24. Dez. 2020 [122][123][124]
KuwaitKuwait Kuwait 13. Dez. 2020 noch nicht verfügbar [125]
JordanienJordanien Jordanien 14. Dez. 2020 noch nicht verfügbar [126]
SingapurSingapur Singapur 14. Dez. 2020 erwartet für Kalenderwoche 52 (2020) [127]
Costa RicaCosta Rica Costa Rica Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 24. Dez. 2020 [122][123][124]
ChileChile Chile 17. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 24. Dez. 2020 [122][123][128][124]
EcuadorEcuador Ecuador 17. Dez. 2020 noch nicht verfügbar [128]
SchweizSchweiz Schweiz 19. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 23. Dez. 2020 [18][129]
PanamaPanama Panama Dez. 2020 noch nicht verfügbar [130][131]
OmanOman Oman Dez. 2020 noch nicht verfügbar [132]
KatarKatar Katar Dez. 2020 noch nicht verfügbar [132]
LibanonLibanon Libanon Dez. 2020 noch nicht verfügbar [132]
Europaische UnionEuropäische Union Europäische Union 21. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 26. Dez. 2020 [133][134]
Vereinigte Arabische EmirateVereinigte Arabische Emirate Vereinigte Arabische Emirate 22. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 23. Dez. 2020 [135]
ArgentinienArgentinien Argentinien Jan. 2021 [136]
PhilippinenPhilippinen Philippinen 14. Jan. 2021 [137]
AustralienAustralien Australien 25. Jan. 2021 [138]
HongkongHongkong Hongkong 25. Jan. 2021 [139]
MalaysiaMalaysia Malaysia Jan. 2021 [140]
NeuseelandNeuseeland Neuseeland 3. Feb. 2021 [141]
JapanJapan Japan 14. Feb. 2021 [142]
Korea SudSüdkorea Südkorea 5. März 2021 [143]
MaledivenMalediven Malediven 15. März 2021 [144]
SudafrikaSüdafrika Südafrika 17. März 2021 [145]

Zulassung außerhalb der EU[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erstmals erhielt Tozinameran am 2. Dezember 2020 eine Notfallzulassung für das Vereinigte Königreich von der britischen Gesundheitsbehörde MHRA.[146] Es besteht keine Vermarktungserlaubnis (Marketing Authorisation) für den Impfstoff. Die Genehmigung wurde vorübergehend erteilt für die Anwendung zur aktiven Immunisierung zwecks Vorbeugung der durch SARS-CoV-2 verursachten COVID-19-Krankheit bei Personen ab 16 Jahren und ist mit einer Reihe von Auflagen verbunden. Das in Großbritannien für die Belieferung mit dem Impfstoff verantwortliche Unternehmen ist Pfizer.[147] Am 8. Dezember 2020 erhielt die 90-jährige Britin Margaret Keenan an der Universitätsklinik Coventry als weltweit erste Person den Wirkstoff nach seiner Zulassung.[148]

Am 9. Dezember erteilte die kanadische Behörde Health Canada Tozinameran (Handelsname: Pfizer-Biontech COVID-19 Vaccine) eine mit Auflagen verbundene, befristete Marktzulassung. Zulassungsinhaber ist BionTech und für Import und Distribution Pfizer zuständig.[149]

Zwei Tage später, am 11. Dezember 2020, erteilte die US-Behörde Food and Drug Administration (FDA)dem Biontech-Impfstoff eine Notfallzulassung (Emergency use authorization, EUA) für die USA. Der Antrag war am 20. November 2020 gestellt worden. In einer am 10. Dezember 2020 einberufenen Sitzung hatte das Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC), der Beratende Ausschuss für Impfstoffe und verwandte Biologika der FDA, über das Nutzen-Risiko-Verhältnis beraten, also ob:

  • aufgrund der Gesamtheit der verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse davon ausgegangen werden kann, dass der Impfstoff COVID-19 bei Personen ab 16 Jahren wirksam verhindern kann;
  • die bekannten und potenziellen Vorteile des Impfstoffs die bekannten und potenziellen Risiken für die Anwendung bei Personen ab 16 Jahren überwiegen.

Hierfür war im Vorfeld ein Briefing Document erarbeitet worden, das alle bisherig verfügbaren Daten enthält. Ein weiterer Diskussionspunkt war die Frage, welche zusätzlichen Studien der Impfstoffhersteller nach Erteilung der Notfallzulassung durchführen sollte, um weitere Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit dieses Impfstoffs zu sammeln.[38] Offen sei beispielsweise die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen bis zum 15. Lebensjahr, die Vermeidung einer asymptomatischen Infektion sowie Langzeit-Nebenwirkungen.[38] Das Gremium stimmte mit 17 zu 4 Stimmen bei einer Stimmenthaltung für die Notfallzulassung von BNT162b2.[150] Am 29. Oktober 2021 erteilte die FDA dem Impfstoff auch eine Notfallzulassung für Kinder im Alter von fünf bis elf Jahren.[151] Die Impfdosis entspricht mit 10 µg einem Drittel der Dosis für alle anderen Altersgruppen.[151]

Die weltweit erste Zulassung in einem „ordentlichen Verfahren“ erfolgte am 19. Dezember 2020 in der Schweiz.[18] Ende Januar 2021 erfolgte eine Notfallgebrauchszulassung in Hongkong.[152]

Zulassung in der EU[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nachdem die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) die Prüfung von Tozinameran Anfang Oktober 2020 mittels Rolling-Review-Verfahren begonnen hatte,[153][154] stellten Biontech/Pfizer am 1. Dezember einen Zulassungsantrag in der EU.[155] Die EMA kann in Einzelfällen eine bedingte Zulassung empfehlen, noch bevor die Daten der klinischen Prüfung vollständig vorliegen. In dem Fall verpflichtet sich das Pharmaunternehmen, von der Behörde festgelegte Bedingungen innerhalb eines bestimmten Zeitraumes zu erfüllen, beispielsweise vollständige Phase-III-Daten nachzuliefern. Die vor der Antragstellung eingeleitete „fortlaufende Überprüfung“ (rolling review) ist ein besonderes Verfahren, das der EMA in einem Notfall im Bereich der öffentlichen Gesundheit zur Verfügung steht, um Daten für ein vielversprechendes Arzneimittel zu bewerten, sobald sie auf einer fortlaufenden Basis verfügbar werden.[155]

Am 9. Dezember 2020 meldete die Europäische Arzneimittelagentur einen Hackerangriff auf Impfstoffdokumente von Biontech und Pfizer. Jedoch werde der Vorfall keine Auswirkung auf die Prüfungsfristen haben, es gebe ferner keine Hinweise darauf, dass Patientendaten betroffen seien.[156][157]

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA schloss am 21. Dezember 2020 seine wissenschaftliche Beurteilung mit einer Empfehlung des Impfstoffs ab. Bis dahin mussten noch Unterlagen erarbeitet werden wie:[158]

  • vollständige Verschreibungsinformationen und Packungsbeilagen mit detaillierten Anweisungen zur sicheren Verwendung;
  • Entwurf eines Plans für das Risikomanagement und die Sicherheitsüberwachung;
  • Beschreibung der Herstellungskontrollen einschließlich Chargenkontrollen für Impfstoffe und deren Lagerungsbedingungen;
  • Erstellung einer Strategie für die Untersuchung der Anwendung bei Kindern;
  • Erlass rechtsverbindlicher Verpflichtungen nach der Genehmigung und ein klarer rechtlicher Rahmen für die Bewertung neu auftretender Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten.

Die EU-Kommission erteilte binnen weniger Stunden noch am gleichen Tag die Marktzulassung – anstelle der normalerweise üblichen 67 Tage. Die Kommission begründete das Vorgehen einer vollständigen Zulassung mit Auflagen (bedingte Zulassung) anstelle einzelner nationaler Notfallzulassungen wie folgt:

„Um ein hohes Schutzniveau für die Bürgerinnen und Bürger während einer Massenimpfkampagne zu gewährleisten, haben alle EU-Staaten gemeinsam entschieden, den Weg zu einer europaweit gültigen bedingten Marktzulassung des Impfstoffes zu gehen.[159] Demgegenüber würde eine Notfallzulassung die vorübergehende Anwendung eines nicht zugelassenen Impfstoffs in einem Land autorisieren, jedoch nicht seine tatsächliche Zulassung umfassen. Zwischen beiden Verfahren gibt es Unterschiede unter anderem hinsichtlich der zu prüfenden Daten, der Sicherheitsüberwachung während der Anwendung und der Haftung der Pharmaunternehmen.“

Die bedingte Marktzulassung gilt für einen Zeitraum von einem Jahr. Sie kann erneuert werden.[160]

Auch weiteren Arzneimittelbehörden weltweit wurden bzw. werden die Ergebnisse der klinischen Studien zur Verfügung gestellt.

Die Ständige Impfkommission in Deutschland empfahl zwischen 1. und 2. Dosis zunächst einen Abstand von drei Wochen.[161] Am 1. April 2021 wurde dieser Impfabstand auf sechs Wochen angehoben.[162] Hierdurch könne sowohl „eine sehr gute individuelle Schutzwirkung als auch ein größerer Effekt der Impfung auf Bevölkerungsebene“ erzielt werden.[163]

Am 22. Dezember erteilte das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), als erstes europäisches amtliches Arzneimittel-Kontrolllabor, eine EU-Chargenfreigabe für drei Chargen mit insgesamt 4,1 Millionen Dosen. Am gleichen Tag folgte die staatliche Chargenfreigabe für Deutschland, ebenfalls durch das PEI.[164] Die erste reguläre Impfung in Deutschland erhielt am 26. Dezember 2020 die 101-jährige Edith Kwoizalla in einem Altenheim in Halberstadt.[165]

Ende Februar 2021 wurden Studien bekannt, nach denen durch diese Impfung das Risiko einer Übertragung deutlich gesenkt werde.[166]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Impfstoff gilt als gut verträglich und sicher. In der Phase-2/3-Zulassungsstudie (siehe oben) waren die häufigsten Nebenwirkungen bei den Probanden der Altersgruppe 18 bis 55 Jahre nach der zweiten Impfung:[38]

Symptom Häufigkeit Kontrollgruppe
Schmerzen an der Injektionsstelle 77,8 % 11,7 %
Müdigkeit 59,4 % 22,8 %
Kopfschmerzen 51,7 % 24,1 %
Muskelschmerzen 37,3 % 8,2 %
Schüttelfrost 35,1 % 3,8 %
Gelenkschmerzen 21,9 % 5,2 %
Fieber 15,8 % 0,5 %

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der Impfgruppe mit einer geringen Häufigkeit auf und lagen auf Placebo-Niveau (0,6 % vs. 0,5 %).[63][59]

Häufigkeit und Schwere der oben genannten systemischen Nebenwirkungen, mit Ausnahme von Erbrechen und Durchfall, waren nach der zweiten Dosis höher als nach der ersten. Ferner waren Häufigkeit und Schweregrad systemischer Nebenwirkungen in den jüngeren Altersgruppen höher als in den älteren.[38] Allergische Reaktionen unmittelbar nach der Impfung waren in beiden Gruppen, aber etwas häufiger in der Verumgruppe beobachtet worden (137 [0,63 %] gegenüber 111 [0,51 %] in der Kontrollgruppe).[38]

Am 8. Dezember 2020 begannen in Großbritannien Impfungen mit Tozinameran. Die MHRA wies und weist – wie bei Impfstoffen üblich – vorsorglich darauf hin, dass Menschen mit einer signifikanten Vorgeschichte allergischer Reaktionen sich nicht impfen lassen sollten.[167]

Vereinzelt wurden weitere unerwünschte gesundheitliche Vorkommnisse beobachtet. Sie waren in der Verumgruppe ähnlich häufig wie allgemein in der Bevölkerung (Hintergrundrate). Deshalb wird vermutet, dass sie nur zeitgleich auftraten (Koinzidenz) und nicht durch die Impfung verursacht wurden.

Eine Veränderung des Erbguts ist biochemisch nicht möglich: die mRNA von Tozinameran kann nicht in Zellkerne des Menschen eindringen (wo seine DNA liegt). Impfreaktionen treten üblicherweise kurz nach der Impfung auf (und nicht etwa erst nach Jahren); längerfristige Nebenwirkungen gelten deshalb als extrem unwahrscheinlich. Auch extrem seltene Nebenwirkungen sollten daher spätestens wenige Monate nach Beginn der weltweiten Impfkampagnen erkannt worden sein.[168][169] Staatliche Kontrollbehörden vieler Länder sammeln Meldungen über gesundheitliche Vorkommnisse nach Impfungen und untersuchen, ob es einen Zusammenhang zwischen der Impfung und Vorkommnissen gegeben haben könnte.

Um das Sicherheitsprofil von COVID-19-Impfstoffen auch nach der Zulassung zeitnah und auf noch breiterer Datenbasis zu erfassen, hat das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) die Smartphone-App SafeVac 2.0 entwickelt. Damit können Geimpfte digital Auskunft darüber geben, wie sie die Impfung vertragen haben. Im Sinne des Arzneimittelgesetzes handelt es sich um eine Anwendungsbeobachtung, das Design entspricht einer prospektiven einarmigen nicht interventionellen Kohortenstudie.[170] Nach 5,379 Millionen Impfungen bis zum 26. Februar 2021 mit Tozinameran in Deutschland, darunter 3,385 Millionen Erstimpfungen, berichtete das PEI über 8368 Verdachtsfälle unerwünschter Reaktionen. Dies entspricht 1,6 Einzelfallmeldungen je 1000 Impfungen. Zu den häufigsten Reaktionen zählten Schmerzen an der Einstichstelle, Ermüdung und Kopfschmerzen. 1705 (0,3 je tausend) wurden als schwerwiegende Reaktionen klassifiziert, bei denen die betroffenen Personen entweder im Krankenhaus behandelt oder die Reaktionen als medizinisch bedeutsam beurteilt wurde. Die bisher gemeldeten Reaktionen seien „vor allem vorübergehende Lokalreaktionen und Allgemeinreaktionen, die auch in den klinischen Prüfungen vor der Zulassung berichtet wurden“. 263 Personen waren im Abstand zwischen einer Stunde und 34 Tagen nach der Impfung gestorben. Darunter waren geimpfte Patienten, die alle über einen noch nicht kompletten Impfschutz verfügten, und mit bzw. an COVID-19 verstarben. Weitere Verstorbene litten an multiplen Vorerkrankungen und waren an einer Verschlechterung ihrer Grunderkrankung gestorben. Bei allen anderen Patienten bestanden mehrere schwerwiegende Vorerkrankungen wie beispielsweise Karzinome, Niereninsuffizienz, Herzerkrankungen und arteriosklerotische Veränderungen, „die vermutlich todesursächlich waren“. Die beobachtete Anzahl an plötzlichen Todesfällen übersteige nach Impfung die erwartete Anzahl derartiger Todesfälle ohne Impfung bei älteren Menschen nicht. In einzelnen Fällen stünden noch weitere Informationen aus.[171]

Die Ständige Impfkommission beim Robert Koch-Institut (STIKO) wies am 8. Januar 2021 auf „einzelne schwerwiegende, allergische Unverträglichkeitsreaktionen“ hin. „Nach der derzeitigen Datenlage [ist] ein generell erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen für Personen mit vorbekannten allergischen Erkrankungen bei Impfung mit mRNA-Impfstoffen nicht anzunehmen, sofern keine Allergie gegen einen Inhaltsstoff der jeweiligen Vakzine (z. B. PEG) vorliegt“.[172] Die Deutschen Allergiegesellschaften (AeDA, DGAKI, GPA) haben zu schweren allergischen Reaktionen ebenfalls Stellung genommen. Aufgrund des Verdachts, dass PEG der Auslöser sei, empfehlen sie, allergische Reaktionen auf Inhaltsstoffe, insbesondere PEG und kreuzreaktive PEG-Analoga (beispielsweise Polysorbate), systematisch abzufragen, um Risikopatienten zu identifizieren; in Verdachtsfällen solle eine allergologische Abklärung erfolgen.[173] In rund einem von 100.000 Fällen wurden in Deutschland und den Vereinigten Staaten anaphylaktische Reaktionen beobachtet.[174] In einer Einzelfallstudie, veröffentlicht im April 2021, wurde PEG als Auslöser einer allergischen Reaktion identifiziert.[175]

Die EMA arbeitet beim Monitoring der Sicherheit von COVID-19-Impfstoffen nach der Zulassung in den EU-Mitgliedstaaten (post approval safety monitoring) mit der Universität Utrecht zusammen.[176][177]

Auch wird im Zusammenhang mit der mRNA-Impfung Durchfall und Erbrechen als mögliche Nebenwirkung in Erwägung gezogen.[178]

Am 26. April 2021 wurde bekannt, dass Israel, das weltweit eine der höchsten Impfquoten aufweist, Herzmuskelentzündungen in Verbindung mit dem BioNTech/Pfizer-Impfstoff untersucht. Dutzende von Fällen waren überwiegend bei jungen Männern hauptsächlich nach der zweiten Dosis aufgetreten.[179] Die amerikanische Gesundheitsbehörde CDC sah daraufhin keinen Zusammenhang zwischen der Impfung und Herzmuskelentzündungen,[180] gab aber Ende Mai 2021 an, solche Fälle ebenfalls zu prüfen.[181] In einer sehr großen israelischen Studie wurde das Erkrankungsrisiko auf etwa 2,7 Fälle pro 100.000 Geimpfte berechnet; dieses ist nach einer SARS-CoV-2-Infektion allerdings höher (11,0 Fälle pro 100.000 erkrankte Personen).[182]

Im August 2021 wurden vom Paul-Ehrlich-Institut Informationen bekannt gegeben über die bis Ende Juli beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren. Bei 1,3 Millionen in dieser Altersgruppe bis dahin verabreichten Impfdosen kam es in 24 Fällen zu einer Herzmuskelentzündung, davon 22 männliche und 2 weibliche Jugendliche. Bei 7 weiblichen Jugendlichen kam es zu einer anaphylaktischen Reaktion und in 6 weiteren Fällen wurde über Krampfanfälle berichtet.[183]

Aussetzen der Impfungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Am 10. November 2021 haben die Behörden in Taiwan beschlossen, die Verabreichung der zweiten Dosis des Pfizer-BioNTech-Impfstoffs für die Bevölkerung im Alter von 12-17 Jahren wegen Herzmuskel- bzw. Herzbeutel-Entzündungen auszusetzen.[184]

Kommerzielles[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Lizenzfragen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Firma CureVac hat im Februar 2021 für den Impfstoff Comirnaty von Biontech Schutzrechte bzw. deren Verlängerung beantragt.[185] In einem Zwischenbescheid vom 8. April 2021 erklärte das Deutsche Patent- und Markenamt jedoch: „Die Prüfung des Antrages auf Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats … hat zur vorläufigen Beurteilung geführt, dass die Bedingungen für die Erteilung … nicht erfüllt sind, da das beantragte Erzeugnis „Comirnaty – COVID-19-mRNA Impfstoff (Nukleosidmodifiziert)“ nicht durch das in Kraft befindliche Grundpatent EP 1 857 122 B1 … geschützt wird.“[186]

Bestellungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Europäische Union bestellte mit Vertrag vom 11. November 2020[187] insgesamt 200 Millionen Dosen, die im Falle einer Zulassung ab Ende 2020 bereitgestellt werden sollten. Damit verbunden war eine Option über weitere 100 Millionen Dosen.[188] Die Option wurde Ende Dezember 2020 gezogen.[187] Deutschland erklärte sich dabei bereit, 64 Millionen Dosen abzunehmen.[189] Insgesamt sei Deutschland laut Bundeskanzlerin Angela Merkel bereit gewesen, auch 100 oder 200 Millionen Dosen abzunehmen, falls andere Mitgliedsstaaten diese nicht wollten.[190] Am 17. Februar 2021 wurde eine Bestellung über weitere 200 Millionen Dosen, verbunden mit einer Option über weitere 100 Millionen Dosen, bekanntgegeben. Damit sind insgesamt 500 Millionen Dosen bestellt, die bis Ende 2021 ausgeliefert werden sollen, weitere 100 Millionen optional.[191] Diese Option wurde Mitte April 2021 gezogen, insgesamt sind nunmehr 600 Millionen Dosen zu liefern.[192] Am 8. Mai 2021 gab die EU-Kommission bekannt, 900 Millionen weitere Dosen bestellt zu haben, die bis 2023 geliefert werden sollen. Darüber hinaus besteht eine Option auf weitere 900 Millionen Dosen. Vorgesehen sind Impfungen für Kinder, Auffrischungen für Erwachsene sowie etwaige Anpassungen an Virusvarianten. Der Kaufpreis soll bei unter 20 Euro je Dosis liegen.[193] Im Anschluss an eine Förderzusage des deutschen Bundesforschungsministeriums war bereits im Herbst 2020 eine nationale Option über 30 Millionen Impfdosen vereinbart worden.[194]

Die Vereinigten Staaten hatten zunächst 100 Millionen Dosen für 1,95 Mrd. US-Dollar bestellt, verbunden mit der Möglichkeit, weitere 500 Millionen Dosen zu erwerben.[195] Am 23. Dezember 2020 wurde eine zweite Vereinbarung über weitere 100 Millionen Dosen bekannt.[196] Mitte Februar 2021 wurden weitere 100 Millionen Dosen bestellt.[197] Der Preis beträgt einheitlich 19,50 US-Dollar je Dosis.[197]

Israel bestellte im November 2020 8 Millionen Dosen. Das Land habe dabei mit 28 US-Dollar je Dosis einen deutlich höheren Preis als die Vereinigten Staaten (19,50 US-Dollar) und die EU (15,50 Euro) bezahlt.[198][199]

Produktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Impfstoff wird von Pfizer in drei Werken in den Vereinigten Staaten (vorrangig[197] in Kalamazoo, daneben in Andover und St. Louis) sowie im belgischen Puurs produziert.[200] Die Dosen für Europa werden an den beiden Biontech-Standorten in Deutschland (Mainz und Idar-Oberstein) sowie in Puurs produziert.[201][200][202][203] Der Wirkstoff wird in Puurs gereinigt, stabilisiert und abgefüllt.[203]

Weitere an der Produktion beteiligte Unternehmen sind Dermapharm,[204] Siegfried,[205] Polymun,[206] Rentschler,[207] und Baxter. Insgesamt unterstützen 30 Partnerfirmen die Produktion.[208]

Mit Begleitung des Bundesgesundheitsministeriums[209] erwarb Biontech für den Ausbau der Herstellungskapazität im September 2020 das Novartis-Werk am Behring-Standort in Marburg, in dem seit März 2021 die Produktion aufgenommen wurde.[210][201] Am 28. Januar 2021 erteilte das Regierungspräsidium Darmstadt die arzneimittelrechtliche Herstellungserlaubnis.[211] Der erste Herstellungsschritt, die Produktion der mRNA, wurde Anfang Februar 2021 aufgenommen. Anschließend sollen Reinigung und Konzentration der mRNA erfolgen sowie Lipide gebildet werden.[212] Damit erfolgen in Marburg drei der vier notwendigen Herstellungsschritte des Impfstoffs.[211] Bevor erste Chargen des Wirkstoffs zur Abfüllung und Fertigstellung an einen anderen Standort verbracht werden können, musste eine Zulassung durch die EMA abgeschlossen werden.[212] Diese erfolgte Ende März 2021. Damit konnten erste Chargen an andere Standorte zur Abfüllung verbracht werden.[213] Mit der Auslieferung erster in Marburg hergestellter Impfstoffe rechnete Biontech zunächst für Anfang April 2021, später für die 2. Aprilhälfte.[212][44] In dem Werk sollen im 1. Halbjahr 2021 bis zu 250 Millionen Dosen hergestellt werden, jährlich waren zunächst bis zu 750 Millionen Dosen geplant, inzwischen eine Milliarde.[200][212][213] Der Standort soll vor allen Dingen den europäischen Markt bedienen.[189] Die Kapazität des Werks ist bereits in die Planung der EU-Lieferungen für 2021 einbezogen.[214]

Nach eigenen Angaben hat Biontech bereits während der klinischen Prüfung die Produktionskapazitäten zur Herstellung von mehr als einer Milliarde Dosen aufgestockt und bis Ende 2020 fünf europäische Hersteller beauftragt, die Produktion zu unterstützen.[53] So ist Dermapharm mit der Formulierung, Abfüllung und Verpackung beauftragt.[215] Seit Oktober 2020 erfolgt dies in Brehna (bei Leipzig)[216] und seit Mai 2021 in Reinbek (bei Hamburg).[217]

Das französische Pharmaunternehmen Sanofi gab am 26. Januar 2021 eine Vereinbarung mit Biontech und Pfizer bekannt, bis Ende des Jahres 2021 mehr als 125 Millionen Dosen des Impfstoffs herzustellen. Die in einem Werk in Frankfurt produzierten Impfdosen seien alle für die Europäische Union bestimmt.[218][219] In dem Werk soll fertiger Impfstoff abgefüllt werden.[214]

Biontech und Pfizer gehen laut eigenen Angaben von Ende März 2021 davon aus, die Produktionskapazität bis Ende 2021 auf bis zu 2,5 Milliarden Dosen erhöhen zu können.[44] Laut Angaben von Biontech seien zur Produktion des Impfstoffs 50.000 Schritte erforderlich.[213]

Auslieferung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bis 23. März 2021 waren weltweit insgesamt mehr als 200 Millionen Dosen in mehr als 65 Länder und Regionen ausgeliefert worden. Bis Ende 2021 sollen mehr als 1,4 Milliarden bestellte Dosen ausgeliefert werden.[44]

2020 sollten weltweit bis zu 50 Millionen Impfstoff-Dosen bereitgestellt werden.[64] Am 14. Dezember 2020 wurden zunächst 2,9 Millionen Dosen USA-weit verteilt. Drei Wochen später sollte die gleiche Zahl für die Zweitimpfung ausgeliefert werden.[220] 12,5 Millionen Dosen sollten dabei an EU-Staaten ausgeliefert werden, davon 1,3 Millionen nach Deutschland.[221] Die deutschen Bundesländer haben nach Angaben des Bundes am 26., 28. und 30. Dezember 2020 insgesamt 1,34 Millionen Dosen direkt vom Hersteller erhalten.[189]

Für 2021 wurde im November 2020 noch mit bis zu 1,3 Milliarden Dosen gerechnet.[222] Mitte Januar 2021 wurde dieser Wert auf 2,0 Milliarden Dosen angehoben, wobei die zwischenzeitlich genehmigte Entnahme von sechs Dosen je Injektionsfläschchen hierin mit einbezogen wurde.[200] Nach dieser Erhöhung kündigten die Hersteller an, zukünftig entsprechend weniger Injektionsfläschchen auszuliefern.[223] Bis 10. Januar 2021 wurden 32,9 Millionen Dosen ausgeliefert.[200]

Die zunächst insgesamt 300 Millionen Dosen für die EU sollen im Laufe des Jahres 2021 geliefert werden.[187] Anfang Januar 2021 gab die EU die Beschaffung von weiteren 300 Millionen Dosen bekannt. Im zweiten Quartal 2021 sollen nach Angaben der EU-Kommission davon 57 Millionen Dosen geliefert werden.[224] Am 1. Februar 2021 kündigte Biontech an, „im zweiten Quartal bis zu 75 Millionen Dosen mehr an die Europäische Union ausliefern“ zu wollen. Laut Medienberichten entspreche dies bis zu 14 Millionen zusätzlichen Impfdosen für Deutschland.[225] Die Europäische Kommission kündigte Mitte März 2021 an, binnen zwei Wochen zusätzliche vier Millionen Dosen für besonders betroffene Regionen bereitzustellen.[226] Kurz darauf wurde die Bereitstellung zusätzlicher zehn Millionen Dosen im 2. Quartal 2021, auf mehr als 200 Millionen Dosen, bekanntgemacht.[227]

Einer Empfehlung ihres Impfkomitees folgend, kündigte die britische Regierung am 30. Dezember 2020 an, zunächst möglichst viele Angehörige der Risikogruppe mit einer ersten Dosis zu impfen. Die zweite Dosis solle bis zu zwölf Wochen später folgen.[228][229]

Die Auslieferung aller 200 Millionen Dosen für die Vereinigten Staaten soll bis 31. Juli 2021 abgeschlossen werden.[196]

Am 15. Januar 2021 gaben Biontech und Pfizer für die Folgewoche (ab 18. Januar) Umstellungen der Produktionsprozesse zur Kapazitätserhöhung im Werk Puurs bekannt. Dadurch solle es „zu einer vorübergehenden Verringerung der Anzahl der ausgelieferten Dosen kommen“. Ab dem 25. Januar wollten die Unternehmen zum ursprünglichen Zeitplan für die Lieferungen zurückkehren und die volle geplante Menge liefern. Ab der Woche vom 15. Februar sollen die Auslieferungen über das bislang geplante Niveau erhöht werden. Im ersten Quartal soll die zugesagte Menge an Impfstoffdosen geliefert werden, im zweiten Quartal „deutlich mehr“.[230] Für Deutschland sicherte Biontech die für den 18. und 19. Januar geplanten Liefermengen an die Bundesländer zu. Reduzierte Liefermengen würden laut Bundesgesundheitsministerium insbesondere in den beiden Folgewochen erwartet.[231] In der Woche ab dem 25. Januar 2021 wurden 489.060 Dosen (bei sechs Dosen je Injektionsfläschchen[232]) geliefert.[233] Zuvor angekündigt waren 667.875 (5 je Injektionsfläschchen) bzw. 801.450 Dosen (6 je Injektionsfläschchen).[232] Laut einer Herstellerinformation vom 1. Februar wurden die Umstellungen im Werk Puurs abgeschlossen.[234]

Nach Österreich sollen laut Angaben von Ende Januar 2021 im 1. Quartal insgesamt 1,1 Millionen Dosen geliefert werden. Zuvor waren 900.000 Dosen geplant gewesen. Im Gesamtjahr 2021 sollen 11,1 Millionen Dosen geliefert werden.[235]

Die Auslieferung nach Israel begann am 9. Dezember 2020 mit der Auslieferung der ersten rund 4000 Dosen. Der deutlich höhere Preis und die Bereitstellung von Impfdaten an den Hersteller wird als Grund dafür gesehen, dass Israel schnell vergleichsweise viel Impfstoff geliefert wurde. Die Bereitstellung des Impfstoffs erfolgt größtenteils aus den europäischen Werken.[203]

Deutschland[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Um den Jahreswechsel 2020/2021 rechnete das Bundesgesundheitsministerium mit fast 700.000 Dosen pro Woche im Januar 2021, nach konservativer Einschätzung zwischen 11 und 13 Millionen bis zum Ende des ersten Quartals.[236][237][209] Für das 1. Quartal 2021 waren insgesamt 9 Millionen Dosen vorgesehen, weitere 25 Millionen im 2. Quartal, 40 Millionen im 3. Quartal sowie weitere 25 Millionen im 4. Quartal 2021.[238] Zwischen 26. Dezember 2020 und 1. Februar 2021 sollten 3,98 Millionen Dosen geliefert werden.[239]

Nachdem kritisiert wurde, dass in der Woche vom 4. bis zum 10. Januar 2021 keine Lieferung vorgesehen war, wurde die ursprünglich für den 11. Januar geplante Lieferung auf den 8. Januar vorgezogen.[240][241] Seit der 3. Kalenderwoche sind 6 statt 5 Dosen je Vial unterstellt, die geplanten Liefermengen dadurch erhöht.[242]

Bis 2. Februar wurden insgesamt 4,1 Mio. Dosen ausgeliefert.[233] Nach Planungen von Anfang Februar sollten Anfang März 924.300 Dosen geliefert werden, in den vier übrigen Märzwochen jeweils rund eine Million, im ersten Quartal insgesamt 11,6 Millionen Dosen.[243] Anfang März waren im März erwarteten Mengen nochmals gestiegen (1.012.500 Dosen am 1./2. März, 1.076.400 Dosen zu den Folgeterminen), bis 1. April nunmehr insgesamt 11,989 Millionen Dosen.[244] Die Mengen standen laut Hersteller unter dem Vorbehalt der Freigabe sowie teils erst kurz vor Produktionsbeginn geplanter Rohstofflieferungen.[243] In der am 29. März beginnenden Kalenderwoche 13 wurden insgesamt 351.000 zusätzliche Dosen für sechs Bundesländer erwartet.[245] Bis zum 6. April 2021 wurden insgesamt 12,7 Millionen Dosen an die Länder geliefert.[246]

Für April 2021 werden nach Angaben von Mitte März „gute neun Millionen Dosen“ erwartet.[247] Vorgesehen waren rund 2,5 Millionen Dosen pro Woche.[248][249][250][251] Bis Ende April wurden 19,1 Millionen Dosen an die Bundesländer ausgeliefert.[252] In den ersten beiden Mai-Wochen folgten jeweils 1,8 Millionen Dosen. Diese Menge soll auch in den beiden Folgewochen geliefert werden.[253] Die seit Anfang April in die Impfkampagne einbezogenen Hausärzte werden nicht separat, über den Großhandel statt der Länder, beliefert.

Nach Angaben vom 4. März wurden für das 1. Quartal 2021 10,7 Millionen Dosen erwartet, im 2. Quartal 40,2 Millionen, im 3. Quartal 34,7 Millionen sowie im 4. Quartal 13,5 Millionen.[254] Nach Angaben vom 22. März werden im 2. Quartal weiterhin 40,2 Millionen Dosen erwartet, bis Ende 2021 insgesamt 100,7 Millionen.[255]

Mit Beginn der Impfungen bei Hausärzten, Anfang April 2021, wird ultratiefgekühlter Impfstoff direkt von Biontech an den Großhandel geliefert, wo er zwischengelagert, aufgetaut und bei 2 bis 8 Grad gekühlt an Apotheken ausgeliefert wird. Für die geplante erste Auslieferung an Apotheken gingen die ersten Bestellungen beim Großhandel am 30. März 2021 ein und übertrafen die verfügbare Menge um circa 60 Prozent. Die ersten Dosen sollten am 6. April 2021 an die Apotheken ausgeliefert werden. Großhändler erhalten Gebinde zu 975 Fläschchen, die von ihnen vereinzelt und Apotheken zunächst mit 2 und 15 Fläschchen beliefert werden.[256] In der ersten Aprilhälfte soll in Hausarztpraxen ausschließlich Tozinameran verimpft werden, da nur von diesem Impfstoff ausreichend zur Verfügung steht, um alle Arztpraxen damit zu beliefern. In der zweiten Monatshälfte soll neben Tozinameran auch mit weiteren Impfstoffen geimpft werden.[257]

Bis Ende April wurden 19,1 Millionen Dosen an die Länder geliefert.[252] Im Mai folgten weitere 7,2 Millionen.[258] Separat davon wurden bis Ende Mai Arztpraxen mit 10,8 Millionen Dosen beliefert.[259]

War Mitte Mai noch geplant, im Juni an Hausärzte und Betriebsärzte pro Woche insgesamt rund 3,4 bis 3,7 Millionen Dosen zu liefern, wurde diese Menge für die ersten beiden Juni-Wochen auf 2,2 bzw. 3,3 Millionen Dosen reduziert.[260][258]

Insgesamt sollen nach 5,1 Millionen Dosen in der ersten Juni-Woche in den beiden Folgewochen nur noch 4,6 bzw. 4,0 Millionen Dosen geliefert werden, in den beiden letzten Juni-Wochen hingegen jeweils 6,0 Millionen.[261] Im Juni, Juli und August 2021 werden insgesamt 50 Millionen Dosen erwartet.[262] Nach einer am 22. Juni 2021 vorgelegten Prognose werden im 2. Quartal 50,3 Millionen Dosen erwartet, die Prognose für das 3. Quartal lag bei 40,2 Millionen Dosen, für das 4. Quartal bei 27,1 Millionen.[263]

Verimpfung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Impfung mit Tozinameran

In Deutschland wurden bis einschließlich 4. Juni 2021 insgesamt 39,7 Millionen Dosen verimpft, darunter 25,3 Millionen als erste Dosis.[264] Der Bund geht davon aus, dass in der Regel sechs Dosen je Injektionsfläschchen entnommen werden, gelegentlich auch sieben.[265]

Die Verteilung des Impfstoffes unterliegt der Priorisierung der COVID-19-Impfmaßnahmen.

Handelsname[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Handelsname Comirnaty – laut Biontech eine Kombination aus den Begriffen „COVID-19“, „mRNA“, „Community“ und „Immunity“ – wurde anlässlich der erstmaligen Zulassung eines mRNA-Impfstoffes gewählt.[201][266]

Nachfolge-Impfstoff[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Biontech hat man im Juni 2021 noch keinen Bedarf an einer Anpassung des Impfstoffs gesehen;[267] aufgrund der neuen Erkenntnisse über die geringere Wirkung gegenüber der Delta-Variante hat man aber bereits im Juli eine Anpassung des Impfstoffs an diese Variante entwickelt und plant im August mit der klinischen Erprobung dieses Impfstoffs zu beginnen.[268]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Commons: Tozinameran – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
  • Comirnaty COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside-modified). In: EMA-Website/Medicines. European Medicines Agency (EMA), abgerufen am 29. Oktober 2021 (Enthält einen Überblick darüber wie Comirnaty wirkt, es angewendet wird und warum es zugelassen wurde sowie die Produktinformation in allen EU/EWR-Sprachen; ferner häufig gestellte Fragen (FAQ), Zulassungsdetails, die Begutachtungshistorie und aktuelle Sicherheitsinformationen (auf Englisch).).
  • Der Impfstoff Comirnaty (Biontech / Pfizer) zur Corona-Impfung für Kinder und Jugendliche. (Aktualisiert am 30. Oktober 2021). In: Website: »Covid-19 (Coronavirus-Krankheit)«. Hrsg.: Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), 30. Oktober 2021, abgerufen am 23. November 2021 (Der Impfstoff Comirnaty (Biontech / Pfizer) ist seit Ende Mai 2021 auch für Kinder und Jugendliche zwischen 12 und 15 Jahren zugelassen. Seit dem 16. August 2021 empfiehlt die STIKO die Impfung allen Kindern und Jugendlichen zwischen 12 und 17 Jahren; vorher galt die Impfempfehlung nur für bestimmte Risikogruppen. Für Jugendliche ab 16 Jahren und Erwachsene ist der Impfstoff Comirnaty seit Dezember 2020 zugelassen. Derzeit prüft die EMA, ob der Impfstoff Comirnaty bereits für Kinder ab 5 Jahren geeignet ist.).
Statistiken

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Recommended INN: List 85, S. 259, abgerufen am 7. Mai 2021.
  2. a b FDA NEWS RELEASE: FDA Approves First COVID-19 Vaccine Approval. (Signifies Key Achievement for Public Health). In: Press Announcements. U.S. Food and Drug Administration (FDA), 23. August 2021, abgerufen am 24. August 2021.
  3. Wöchentlicher COVID-19-Lagebericht vom 19.08.2021. (PDF) Robert Koch-Institut (RKI), 19. August 2021, abgerufen am 25. August 2021.
  4. Celine Müller: EMA empfiehlt die Zulassung des ersten Corona-Impfstoffs in der EU. 21. Dezember 2020, abgerufen am 21. Dezember 2020.
  5. Impressum der Firma.
  6. Christian Papadopoulos: So entstand der Corona-Impfstoff von Biontech. Abgerufen am 17. April 2021.
  7. T. Dingermann: Wer steht wo bei der Entwicklung?, pharmazeutische-zeitung.de, 6. Juli 2020.
  8. Sie sind BioNTech und haben den Impfstoff entwickelt: Uğur Şahin (55) und Özlem Türeci (53), euronews.com, 11. November 2020.
  9. Auch Fosun half beim Impfstoff mit – Das China-Syndrom: Warum Biontechs Partner aus Fernost so oft unerwähnt bleibt. In: focus.de. 30. Dezember 2020, abgerufen am 8. Januar 2021.
  10. PR Newswire: Entwicklung des Markennamens COMIRNATY. Abgerufen am 28. Juni 2021.
  11. Produktion der Partikel
  12. Eric J. Rubin, Dan L. Longo: SARS-CoV-2 Vaccination — An Ounce (Actually, Much Less) of Prevention. In: New England Journal of Medicine. 10. Dezember 2020, ISSN 0028-4793, doi:10.1056/NEJMe2034717, PMID 33301245, PMC 7745179 (freier Volltext).
  13. UK medicines regulator gives approval for first UK COVID-19 vaccine. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2. Dezember 2020, abgerufen am 2. Dezember 2020.
  14. Sarah Boseley, Josh Halliday: UK approves Pfizer/BioNTech Covid vaccine for rollout next week. In: The Guardian. 2. Dezember 2020, abgerufen am 14. Dezember 2020 (englisch).
  15. Swissmedic autorise un premier vaccin contre le coronavirus. In: letemps.ch. 19. Dezember 2020, abgerufen am 19. Dezember 2020.
  16. BioNTech bedankt sich bei Mitarbeitern und Partnern für die Unterstützung bei der historischen Impfstoff-Entwicklung. In: investors.biontech.de. Biontech, 31. Dezember 2020, abgerufen am 1. Januar 2021.
  17. a b Erste Corona-Impfungen in den USA und Kanada – Nachrichten – Deutschland Today. Abgerufen am 15. Dezember 2020.
  18. a b c Swissmedic erteilt Zulassung für den ersten Covid-19-Impfstoff in der Schweiz, swissmedic.ch, 19. Dezember 2020, abgerufen am 19. Dezember 2020.
  19. Union Register of medicinal products for human use. In: ec.europa.eu. Europäische Kommission, 21. Dezember 2020, abgerufen am 22. Dezember 2020 (englisch).
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  21. WHO issues its first emergency use validation for a COVID-19 vaccine and emphasizes need for equitable global access. In: who.int. Weltgesundheitsorganisation, 31. Dezember 2020, abgerufen am 1. Januar 2021 (englisch).
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  23. Galenus-Gewinner – Primary Care, Ärztezeitung vom 21. Oktober 2021, abgerufen am 22. Oktober 2021
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  27. Edward E. Walsh, Robert W. Frenck, Ann R. Falsey, Nicholas Kitchin, Judith Absalon: Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. In: New England Journal of Medicine. Band 383, Nr. 25, 17. Dezember 2020, ISSN 0028-4793, S. 2439–2450, doi:10.1056/NEJMoa2027906, PMID 33053279, PMC 7583697 (freier Volltext).
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  29. Thomas Ostendorf, Thomas Zillinger, Katarzyna Andryka, Thais Marina Schlee-Guimaraes, Saskia Schmitz: Immune Sensing of Synthetic, Bacterial, and Protozoan RNA by Toll-like Receptor 8 Requires Coordinated Processing by RNase T2 and RNase 2. In: Immunity. Band 52, Nr. 4, April 2020, S. 591–605.e6, doi:10.1016/j.immuni.2020.03.009.
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  33. a b Alle Inhaltsstoffe: Was im Biontech-Impfstoff drin ist. In: heute.at. 14. Dezember 2020, abgerufen am 25. Juli 2021.
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  46. Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arneimittels. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) In: ema.europa.eu. European Medicines Agency (EMA), 20. April 2021, S. 11, archiviert vom Original am 12. Mai 2021; abgerufen am 5. Juni 2021 (Enthält genaue Angaben zur Zusammensetzung und eine Packungsbeilage).
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  51. Jan Dörner: Wohin mit dem kostbaren Rest in Impfstoff-Ampullen? In: Stuttgarter Nachrichten. Band 75, 29. Dezember 2020 (online).
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  53. a b c Steffen Klusmann, Thomas Schulz: »Wir wurden gefragt, warum denn aus Mainz etwas Großes kommen soll«. In: Der Spiegel. Nr. 1, 2021, S. 8–16 (online).
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  56. Bert Fröndhoff: Deutsche Biotechfirma macht Fortschritte bei der Entwicklung eines Corona-Impfstoffs. In: handelsblatt.com. 16. März 2020, abgerufen am 16. März 2020.
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  61. Pfizer und BioNTech veröffentlichen weitere Daten aus Phase-3-Studie: Bis zu 6 Monate nach zweiter Impfung hohe Wirksamkeit und keine schweren Sicherheitsbedenken des COVID-19-Impfstoffs bestätigt. In: investors.biontech.de. Biontech, 1. April 2021, abgerufen am 3. April 2021.
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  65. a b Volkart Wildermuth: Kritik am Subunternehmen Ventavia - Vorwürfe gegen Impfstoffstudie von Biontech/Pfizer. In: Deutschlandfunk. 4. November 2021, abgerufen am 7. November 2021.
  66. Paul D. Thacker: Covid-19: Researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial. In: British Medical Association (Hrsg.): The BMJ. Band 375, Nr. 2635, 2. November 2021, ISSN 0959-8138, doi:10.1136/bmj.n2635 (englisch, bmj.com [PDF; 571 kB; abgerufen am 4. November 2021]).
  67. Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data. In: BMJ Opinion. The BMJ, 4. Januar 2021, abgerufen am 4. November 2021 (englisch).
  68. Pfizer-Subunternehmen: Bericht über Unregelmäßigkeiten bei Impfstoff-Zulassungsstudie. In: spiegel.de. 3. November 2021, abgerufen am 5. November 2021.
  69. Covid-19 : un laboratoire accusé d'avoir mal mené des essais sur le vaccin Pfizer. In: lefigaro.fr. 3. November 2021, abgerufen am 5. November 2021.
  70. Der Regionalsender interviewte auch den Autor der Berichts, Paul D. Thacker (en).
  71. Fact check: Report questioning Pfizer trial shouldn’t undermine confidence in vaccines. In: cbs17.com. 3. November 2021, abgerufen am 5. November 2021: „A report in a medical journal is raising questions about the results from one research company that helped with Pfizer’s trials for its COVID-19 vaccine. But should it make you any less confident in the vaccines themselves? Short answer: No.“
    (Die Seite hat einen Regionalfilter, mit Hilfe von Google-Webcache bzw. eines Proxys kann man die Webseite aber erreichen.)
  72. Asaf Ronel: Pfizer COVID Vaccines Delivering Promised Rate of Protection, Israeli Data Shows. In: haaretz.com. 6. Februar 2021, abgerufen am 9. Februar 2021 (englisch).
  73. Hilla De-Leon, Ronit Calderon-Margalit et al.: First indication of the effect of COVID-19 vaccinations on the course of the COVID-19 outbreak in Israel. (PDF) In: researchgate.net. Februar 2021, abgerufen am 9. Februar 2021 (englisch, Preprint).
  74. Sharon Amit, Gili Regev-Yochay, Arnon Afek, Yitshak Kreiss, Eyal Leshem: Early rate reductions of SARS-CoV-2 infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. In: thelancet.com. 18. Februar 2021, abgerufen am 21. Februar 2021 (englisch).
  75. Israeli Health Ministry: Pfizer vaccine close to 99 percent effective. In: jns.org. 21. Februar 2021, abgerufen am 21. Februar 2021 (englisch, Die Daten sind bislang (Stand: 21. Februar) offenbar noch nicht öffentlich verfügbar.).
  76. Samuel Lovett: Pfizer vaccine ‘highly effective’ in reducing coronavirus transmission, study suggests. In: independent.co.uk. 21. Februar 2021, abgerufen am 21. Februar 2021 (englisch, Die Daten sind bislang (Stand: 21. Februar) offenbar noch nicht öffentlich verfügbar.).
  77. Victoria Hall et al.: COVID-19 vaccine coverage in health-care workers in England and effectiveness of BNT162b2 mRNA vaccine against infection (SIREN): a prospective, multicentre, cohort study. The Lancet, 23. April 2021, doi:10.1016/S0140-6736(21)00790-X
  78. Chris Robertson, Aziz Sheikh et al.: Interim findings from first-dose mass COVID-19 vaccination roll-out and COVID-19 hospital admissions in Scotland: a national prospective cohort study. The Lancet, 23. April 2021, doi:10.1016/S0140-6736(21)00677-2
  79. Pfizer-BioNTech-COVID-19-Impfstoff induziert im Zellmodell Antikörper, die Pseudoviren mit dem Spike-Protein der U.K.-SARS-CoV-2-Variante neutralisieren. In: investors.biontech.de. Biontech, 20. Januar 2021, abgerufen am 20. Januar 2021.
  80. Alona Kuzmina, Yara Khalaila, et al., SARS CoV-2 spike variants exhibit differential infectivity and neutralization resistance to convalescent or post-vaccination sera. In: Cell Host & Microbe. 2021, doi:10.1016/j.chom.2021.03.008.
  81. a b SARS-CoV-2: Längeres Dosierungsintervall verstärkt Antikörperreaktion auf Biontech-Impfstoff. In: aerzteblatt.de. 18. Mai 2021, abgerufen am 24. Juli 2021.
  82. a b Extended interval BNT162b2 vaccination enhances peak antibody generation in older people. (PDF) In: medrxiv.org. 17. Mai 2021, abgerufen am 24. Juli 2021.
  83. Website der PITCH-Studie
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  216. Corona-Impfstoff aus dem Mibe-Werk in Brehna. In: mdr.de. Abgerufen am 24. Juli 2021.
  217. Corona: Biontech-Impfstoff kommt jetzt auch aus Reinbek. In: ndr.de. 30. April 2021, abgerufen am 24. Juli 2021.
  218. Corona-Liveblog: ++ Kaum Test-Hilfe der Bundeswehr angefragt ++. In: tagesschau.de. Abgerufen am 27. Januar 2021.
  219. Corona-Impfstoff: Sanofi will BioNTech/Pfizer bei Impfstoffproduktion unterstützen. In: zeit.de. 26. Januar 2021, abgerufen am 27. Januar 2021.
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  227. EU-Kommission und BioNTech/Pfizer vereinbaren beschleunigte Lieferung von weiteren 10 Millionen Impfdosen, EMA prüft AstraZeneca. In: ec.europa.eu. Europäische Kommission, 16. März 2021, abgerufen am 20. März 2021.
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  231. Statement von Gesundheitsminister Spahn zu Corona-Mutationen. In: youtube.com. 18. Januar 2021, abgerufen am 18. Januar 2021: „Die Mengen für heute und morgen (…) die Zusage, dass die Dosenzahl die zugesagt ist, die haben wir von Biontech schriftlich bekommen. (…) Mögliche Reduzierungen betreffen insbesondere die nächsten ein bis zwei Wochen.“
  232. a b 70 Prozent Impfrate bis zum Sommer. In: tagesschau.de. 19. Januar 2021, abgerufen am 20. Januar 2021.
  233. a b Hannes Böckler: Lieferungen BioNTech: Anzahl Dosen bis einschl. 8. KW. (PDF) aktualisierter Stand 29. Januar 2021. In: bundesgeundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 30. Januar 2021, abgerufen am 6. Februar 2021.
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  235. Diskussion um Liefer-Engpässe bei Impfung: Pfizer liefert mehr, nicht weniger. In: tt.com. 25. Januar 2021, abgerufen am 31. Januar 2021.
  236. Pressekonferenz: Jens Spahn zum Impfstart. In: youtube.com. Bundesministerium für Gesundheit, 26. Dezember 2020, abgerufen am 27. Dezember 2020 (ab Zeitindex 3:44).
  237. Spahn: Bemühungen um zweite Produktionsstätte für Biontech. (Nicht mehr online verfügbar.) In: deutschlandfunk.de. Deutschlandfunk, 20. Dezember 2020, archiviert vom Original am 22. Dezember 2020; abgerufen am 23. Dezember 2020.
  238. Wie lange lässt sich die zweite Impfdosis hinauszögern? In: spiegel.de. 23. Januar 2021, abgerufen am 24. Januar 2021.
  239. (1/3) Die Bundesländer werden wie geplant bis zum 1. Februar 3,98 Mio. Dosen BioNTech-Impfstoff geliefert bekommen. Erste Lieferungen von insgesamt 1,3 Mio. Dosen erfolgten am 26.12., 28.12. und 30.12., die weiteren 2,68 Mio. Dosen folgen am 8.1., 18.1., 25.1. und 1. Februar 2021. In: twitter.com. Bundesgesundheitsministerium, 1. Januar 2021, abgerufen am 2. Januar 2021.
  240. Josh Groeneveld: Interner Regierungsbericht: Deutschland bekommt bis Mitte Januar keinen neuen Biontech-Impfstoff mehr. In: businessinsider.de. 1. Januar 2021, abgerufen am 1. Januar 2020.
  241. Huml: Bis Mittwochmittag rund 17.000 Corona-Impfungen in Bayern erfolgt – Bayerns Gesundheitsministerin kritisiert aber fehlende Impfstofflieferung in der ersten Januar-Woche. In: stmgp.bayern.de. Bayerisches Staatsministerium für Gesundheit und Pflege, 30. Dezember 2020, abgerufen am 2. Januar 2021.
  242. Ab der 3. Kalenderwoche 2021 6 Impfdosen pro Vial. Quelle: Lars Petersen: Neue Lieferliste, alter Engpass: So viel Impfstoff gibt es bis Mitte Februar in Eurem Bundesland. In: businessinsider.de. 25. Januar 2021, abgerufen am 29. Januar 2021.
  243. a b Hannes Böckler: Geplante Lieferungen BioNTech: Anzahl Dosen bis einschließlich 13. KW. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. 8. Februar 2021, abgerufen am 23. Februar 2021.
  244. Hannes Böckler: Geplante LieferungenBioNTech: Anzahl Dosen bis einschließlich 13. KW. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 1. März 2021, abgerufen am 1. März 2021.
  245. Hannes Böckler: Zusatzlieferung BioNTech/Pfizer in Kalenderwoche 13. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 23. März 2021, abgerufen am 24. März 2021.
  246. Hannes Böckler: Lieferungen an die Länder bis Ende des 1. Quartals. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 15. April 2021, abgerufen am 17. April 2021.
  247. Corona-Pandemie: Spahn und Wieler über die aktuelle Lage. 12. März 2021, abgerufen am 13. März 2021 (ab Zeitindex 1:06:03): „Wir erwarten, Stand jetzt, nach den Liefermengen die der Hersteller uns angekündigt hat, im April gute neun Millionen Dosen von Biontech.“
  248. Hannes Böckler: Lieferprognosen bis Ende April 2021. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 23. März 2021, archiviert vom Original am 31. März 2021; abgerufen am 23. März 2021.
  249. Hannes Böckler: Lieferungen an die Länder im April. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 7. April 2021, ehemals im Original; abgerufen am 10. April 2021.@1@2Vorlage:Toter Link/www.bundesgesundheitsministerium.de (Seite nicht mehr abrufbar, Suche in Webarchiven)
  250. Hannes Böckler: Lieferprognosen bis Ende April 2021. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 6. April 2021, abgerufen am 10. April 2021.
  251. Hannes Böckler: Lieferungen an die Länder im April. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 14. April 2021, ehemals im Original; abgerufen am 17. April 2021.@1@2Vorlage:Toter Link/www.bundesgesundheitsministerium.de (Seite nicht mehr abrufbar, Suche in Webarchiven)
  252. a b Hannes Böckler: Lieferungen an die Länder bis Ende April 2021. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 6. Mai 2021, abgerufen am 15. Mai 2021.
  253. Hannes Böckler: Lieferungen an die Länder im Mai / Impfzentren. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 12. Mai 2021, abgerufen am 15. Mai 2021.
  254. Impfstofflieferungen für die EU. In: spiegel.de. 7. März 2021, abgerufen am 13. März 2021.
  255. Hannes Böckler: Lieferprognosen der verschiedenen Hersteller für das Jahr 2021. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 22. März 2021, abgerufen am 24. März 2021.
  256. Gesundheitsminister Spahn zum Impfstart in Praxen von Hausärzt:innen. 2. April 2021, abgerufen am 4. April 2021 (Zeitindex 14:06 ff. / 25:00 ff.).
  257. Gesundheitsminister Spahn zum Impfstart in Praxen von Hausärzt:innen. 2. April 2021, abgerufen am 4. April 2021 (Zeitindex 17:03 ff. / 40:37 ff.).
  258. a b Hannes Böckler: Lieferungen an die Länder im Mai / Impfzentren. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 31. Mai 2021, archiviert vom Original am 3. Juni 2021; abgerufen am 3. Juni 2021.
  259. Hannes Böckler: Lieferungen Arztpraxen. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 26. Mai 2021, abgerufen am 5. Juni 2021.
  260. Hannes Böckler: Lieferprognose Arztpraxen und Betriebsärzte (ab Juni) für das 2. Quartal. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 12. Mai 2021, archiviert vom Original am 23. Mai 2021; abgerufen am 15. Mai 2021.
  261. Hannes Böckler: Lieferprognosen für das 2. Quartal. (PDF) (Nicht mehr online verfügbar.) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 2. Juni 2021, archiviert vom Original am 3. Juni 2021; abgerufen am 5. Juni 2021.
  262. Briefing SPAHN und RKI-Chef WIELER zur CORONA-LAGE in DEUTSCHLAND (…). In: youtube.com. 1. Juni 2021, abgerufen am 6. Juni 2021 (ab Zeitindex 10:11): „Wir werden jetzt im Juni, im Juli und im August weitere 50 Millionen Dosen allein vom Hersteller Biontech bekommen und verimpfen können.“
  263. Hannes Böckler: Lieferprognosen der verschiedenen Herstellerfür das Jahr 2021. (PDF) In: bundesgesundheitsministerium.de. Bundesministerium für Gesundheit, 22. Juni 2021, abgerufen am 23. Juni 2021.
  264. Digitales Impfquoten-Monitoring COVID-19. (XLS) (Nicht mehr online verfügbar.) In: rki.de. Robert Koch-Institut, 5. Juni 2021, archiviert vom Original am 5. Juni 2021; abgerufen am 5. Juni 2021.
  265. Pressekonferenz zur Corona-Lage. In: youtube.com. 12. Februar 2021, abgerufen am 12. Februar 2021 (Zeitindex 56:30 ff.): „Von fünf auf sechs Dosen: Also, ich kann Ihnen tatsächlich nicht sagen, ob das mittlerweile zu hundert Prozent umfänglich gelingt. Nach dem, was wir aus den Ländern, aus den Impfzentren hören, (…) gelingt das sehr, sehr häufig mittlerweile (…) regelhaft (…) die sechste Dose auch zu ziehen und verimpfen zu können, gelegentlich eine siebte.“
  266. Celine Müller: „Durch Mutationen bislang kein negativer Effekt auf die Wirkung des Impfstoffs nachgewiesen“. In: deutsche-apotheker-zeitung.de. 22. Dezember 2020, abgerufen am 25. Dezember 2020.
  267. Biontech: Derzeit keine Impfstoff-Anpassung an Varianten nötig. In: nau.ch. 22. Juni 2021, abgerufen am 25. Juli 2021.
  268. Pfizer-BioNTech to begin trials of Covid-19 booster vaccine in August. In: clinicaltrialsarena.com. 9. Juli 2021, abgerufen am 25. Juli 2021: „The booster vaccine is an updated version of the authorised BNT162b2 Covid-19 vaccine and is made to specifically target the entire spike protein of the Delta variant.“
  269. Buch über Biontech-Gründerpaar erscheint. In: ORF at. 23. August 2021, abgerufen am 30. August 2021.