Tozinameran

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Nukleinsäure
Tozinameran
Tozinameran: schematische Darstellung (einzelne Elemente nicht genau maßstabsgetreu dargestellt im Vergleich zu den jeweiligen Sequenzlängen)

Cap = 5′-Kappe; 5′-UTR = 5′-untranslatierte Region; Sig = (S)-Glycoprotein-Signalsequenz; S Protein_mut = codierende Sequenz für das Spike-Glykoprotein in voller Länge, mit zwei Mutationen (K986P, V987P); 3′-UTR = 3′-untranslatierte Region; Poly(A) = Poly(A)-Schwanz

Allgemeines
Name Tozinameran
Freiname

Tozinameran

Andere Namen
  • COVID-19-mRNA-Impfstoff (Nukleosid-modifiziert)
  • Einzelsträngige, 5'-gekappte Boten-RNA (mRNA), die unter Verwendung einer zellfreien in-vitro-Transkription aus den entsprechenden DNA-Vorlagen hergestellt wird und das virale Spike-(S)-Protein von SARS-CoV-2 kodiert
Identifikatoren
CAS-Nummer

2417899-77-3

Wirkstoffdaten
DrugBank

DB15696

ATC-Code

J07BX

Wirkstoffgruppe

COVID-19-Impfstoff

Wirkmechanismus

Aktive Immunisierung

Impfstoff Tozinameran
kommerzielle Namen Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine, Comirnaty, BNT 162b2
Hersteller BioNTech, Pfizer
Anwendung Intramuskuläre Injektion,
2 Dosen im Abstand von mindestens 21 Tagen
Zulassung EU 21. Dezember 2020: Bedingte Marktzulassung[1]
Erstzulassung 2. Dezember 2020: (Vereinigtes KonigreichVereinigtes Königreich Vereinigtes Königreich: Notfallzulassung)[2]
Zulassung weitere Staaten

Tozinameran (vorgeschlagener internationaler Freiname (INN)[3], entwickelt als BNT162b2; Handelsname in den EWR-Staaten und der Schweiz: Comirnaty[4]) ist ein modRNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoff, der im Jahr 2020 von der deutschen Pharmafirma Biontech in Kooperation mit dem US-amerikanischen Pharmaunternehmen Pfizer und dem chinesischen Pharmakonzern Fosun entwickelt wurde.[5][6][7] Das Vakzin gehört zu den RNA-Impfstoffen und wird pharmazeutisch mit Lipid-Nanopartikeln formuliert und weist nach aktueller Studienlage (Dezember 2020) ein hohes Maß an Wirksamkeit und Sicherheit auf.[8]

Tozinameran ist sowohl der erste von einer stringenten Regulierungsbehörde im Sinne der Weltgesundheitsorganisation für den Notfalleinsatz freigegebene COVID-19-Impfstoff[9][10] als auch der erste für die Vermarktung zugelassene.[11] Er ist in mehr als 45 Ländern zumindest eingeschränkt zugelassen (Stand: 31. Dezember 2020).[12] Erstmals zugelassen wurde der Impfstoff am 2. Dezember 2020 im Vereinigten Königreich. Am 9. Dezember folgte die Zulassung in Kanada, am 11. Dezember die Notfallzulassung in den USA.[13] Die weltweit erste Zulassung in einem „ordentlichen Verfahren“ (Marktzulassung) erfolgte am 19. Dezember 2020 in der Schweiz.[14] Am 21. Dezember wurde der Impfstoff in der EU zur Anwendung bei Personen ab 16 Jahren zugelassen.[1][15] Seit 31. Dezember ist er der erste von der Weltgesundheitsorganisation gelistete Covid-19-Impfstoff.[16][17]

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Wirkstoff ist eine Messenger-RNA (mRNA, Boten-RNA) und codiert für eine codonoptimierte, stabilisierte Prä-Fusion-Konformationsvariante des Spike-Glykoproteins[18] auf der Oberfläche des neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2. Durch den Austausch der Codons zweier Aminosäuren im Vergleich zum im Virus selbst vorkommenden Protein (K986P, V987P) wird BNT162b2 in der Konformation stabilisiert, die es vor der Fusion mit der Zellmembran hat. Dies soll die Immunogenität der Vakzine verbessern.[19] Flankiert wird die codierende Sequenz von 5′- und 3′-UTR-untranslatierten Regionen, am 5′-Ende trägt die mRNA eine Kappe, am 3′-Ende einen Poly(A)-Schwanz. Die 5'-UTR stammt vom α-Globin-Gen, die 3'UTR vom Amino-Terminal-Enhancer-of-Split-Gen (AES) und von der mitochondrial kodierten 12S-Ribosomen-RNA.[20] Durch die Inkorporation von N1-Methylpseudouridin anstelle des natürlicherweise enthaltenen Nukleosids Uridin werden die Erkennung des Moleküls durch Toll-Like-Rezeptoren (TLRs) und ein Immunangriff unterdrückt, ferner soll sie zur Stabilität des Moleküls beitragen.[21][22][23][24]

Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In einer nicht randomisierten offenen Phase-1/2-Studie wurden Antikörper- und T-Zell-Antworten bei gesunden Erwachsenen im Alter zwischen 19 bis 55 Jahren nach einer BNT162b2-Prime/Boost-Impfung mit einer Dosis von 1 bis 30 µg festgestellt. BNT162b2 löste starke Antikörperreaktionen aus, wobei die S-bindenden IgG-Konzentrationen über denen in einem COVID-19-Panel für humane Rekonvaleszenzproben (englisch human convalescent sample, HCS) lagen. Sieben Tage nach dem Boost entsprachen im SARS-CoV-2-Serum 50 % neutralisierende mittlere Titer 0,3-fach (1 µg) bis 3,3-fach (30 µg) derjenigen des HCS-Panels. Die durch BNT162b2 ausgelösten Seren neutralisierten Pseudoviren mit verschiedenen SARS-CoV-2-S-Varianten. Gleichzeitig hatten sich bei den meisten Teilnehmern S-spezifische CD8-positive- und T-Helfer-Typ-1 (TH1-Lymphozyten) CD4-positive T-Zellen vermehrt, wobei eine hohe Fraktion Interferon-γ (IFNγ) produzierte. Unter Verwendung von Peptid-MHC-Multimeren (englisch major histocompatibility complex) wurden die Epitope identifiziert, die von mehreren BNT162b2-induzierten CD8-positiven T-Zellen erkannt wurden, wenn sie auf häufigen MHC-Allelen präsentiert wurden. Es wurde gezeigt, dass CD8-positive T-Zellen vom früh differenzierten Effektor-Memory-Phänotyp sind, wobei einzelne Spezifitäten 0,01 % bis 3 % der zirkulierenden CD8-positiven T-Zellen erreichen. Demnach ruft eine Impfung mit BNT162b2 in gut verträglichen Dosen eine kombinierte adaptive humorale und zelluläre Immunantwort hervor.[25]

Pharmazeutische Formulierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vor der Verabreichung wird das Impfstoffkonzentrat im Injektionsfläschchen durch Zugabe isotonischer Kochsalzlösung mit einer Spritze in die gebrauchsfertige Konzentration verdünnt

Nackte mRNA ist physikalisch und thermisch instabil.[26] Um ohne vorherigen Abbau an den Wirkort zu gelangen und die Wirkung entfalten zu können, wird Tozinameran – wie andere mRNA-Wirkstoffe auch – in Lipid-Nanopartikel („Lipidkügelchen“) eingebettet („verpackt“). Für die Formulierung der Suspensionspartikel werden die vier Lipide [(4-Hydroxybutyl)azanediyl]bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) (ALC-0315), 2[(Polyethylenglykol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamid (ALC-0159), 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC) und Cholesterin zur Einbettung des Tozinamerans verwendet.[27][28] Es entsteht ein wässriges Konzentrat, das vor der Verabreichung als intramuskuläre Injektion mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden muss. Weitere Bestandteile sind physiologische (d. h. natürlich im Organismus vorkommende) Salze wie Kaliumchlorid, Natriumchlorid und Phosphate zur Einstellung eines geeigneten pH-Wertes sowie Saccharose zum Schutz der Partikel beim Gefrierprozess. Das Konzentrat ist physikalisch und thermisch labil.[29] Bei Lagerung bei einer Temperatur von −90 bis −60 °C besteht eine Stabilität von bis zu sechs Monaten. Nach dem Auftauen kann das unverdünnte Konzentrat im Kühlschrank bis zu fünf Tage bei 2 bis 8 °C aufbewahrt werden sowie bis zu zwei Stunden bis 30 °C. Sowohl das unverdünnte Konzentrat als auch die verdünnte gebrauchsfertige Injektionslösung sollen nicht geschüttelt werden. Die Stabilität des Impfstoffs nach der Verdünnung ist bei 2 bis 30 °C für sechs Stunden gewährleistet. In dieser Zeit ist der Impfstoff zu verimpfen, danach sind Reste unbrauchbar.[27] Aufgrund neuer, Mitte Januar 2021 bekannt gewordener Stabilitätsdaten sei nunmehr auch ein vorsichtiger Transport bei 2 bis 30 °C möglich. Dafür sollten spezielle Kühlboxen verwendet werden, in denen Spritzen bzw. Fläschchen aufrecht stehen können.[30]

Laut Produktinformation enthält ein Injektionsfläschchen sechs Dosen zu je 30 µg Tozinameran, die Zubereitung ist frei von Adjuvantien oder Konservierungsstoffen.[31] Der Fläschcheninhalt von 0,45 ml Impfstoffkonzentrat muss durch Verdünnung mit 1,8 ml Kochsalzlösung in die gebrauchsfertige Konzentration überführt werden. Aus den sich daraus ergebenden 2,25 ml Flüssigkeit werden Dosen von 0,3 ml gebildet,[31] so dass mit Spritzen und Nadeln mit geringem Totvolumen sechs Dosen entnommen werden können.[32] Ende Dezember 2020 war noch von fünf Dosen je Fläschen ausgegangen worden. Die Fläschen seien laut damaligen Herstellerangaben „so befüllt, dass medizinisches Personal garantiert fünf Dosen entnehmen kann, unabhängig von den verwendeten Nadeln“.[33] Biontech rechnet damit, gegen März 2021 die Vorgaben und Lagerbedingungen „wahrscheinlich“ verbessern zu können.[34]

Pharmazeuten weisen auf die Wichtigkeit der richtigen Aufbereitung des Impfstoffs hin, da mRNA-Impfstoffe sehr empfindlich seien. Mögliche Fehlerquellen, die zu einer abgeschwächten Wirkung bis hin zur Wirkungslosigkeit des Impfstoffs führen können, sind dabei:[35] die Nichteinhaltung der Kühlkette (Schädigung der mRNA), unsachgemäßer Transport der Impfdosen nach dem Verdünnen (z. B. auf einem Rollwagen), zu starkes Schütteln der Impfdosen bei der Zubereitung, Verwendung von zu kleinen Kanülen, zu schnelle Injektion (Scherkräfte/Druck schädigen die mRNA), die Verwendung von zu großen Spritzen (Dosierungsprobleme) sowie größere Luftansammlung in der Spritze (mehrmaliges Aufziehen/Austreiben schädigt mRNA).

Zulassungsstudien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Biontech wählte nach eigenen Angaben den besten unter zunächst 20 Kandidaten in einer Reihe von Tests aus.[34]

Im April 2020 erhielt der Impfstoff die benötigten Genehmigungen des Paul-Ehrlich-Instituts sowie der Ethik-Kommission der Landesärztekammer Baden-Württemberg für die klinische Prüfung bzw. die First-in-human-Studie in Deutschland.[36][37][38][39] Das Dossier für die klinische Studie wurde in Deutschland binnen drei Tagen, statt sonst üblicher drei Monate, bearbeitet.[34]

Anteil der Teilnehmer mit symptomatischen Covid-19 über die Zeit ab der 1. Injektion. Die Kontrollgruppe ist in rot dargestellt, die geimpfte Gruppe in blau. Mit einer Ausnahme traten alle schweren, zu einer Hospitalisierung führenden Fälle (dunkle, mit S gekennzeichnete Kästchen) in der Kontrollgruppe auf.

Von April bis November 2020 wurden weltweit insgesamt knapp 43.500 Probanden im Alter ab 16 Jahre im Abstand von 21 Tagen zweimal mit 30 µg BNT162b2 oder Placebo geimpft. Auch Patienten mit Adipositas oder anderen Grunderkrankungen wurden abgedeckt, 40 Prozent der Probanden waren über 55 Jahre alt. Die Abschlussanalyse wurde nach 170 bestätigten Covid-19-Fällen durchgeführt. Demnach traten ab dem 7. Tag nach der zweiten Injektion in der Impfstoffgruppe 8 Fälle von symptomatischem Covid-19 sowie 162 in der Placebogruppe auf. Das entspricht einer Wirksamkeit (relative Risikoreduktion) von insgesamt 95 Prozent (Konfidenzintervall: 90,3 bis 97,6 Prozent). Auch für Personen über 65 Jahre liege die Wirksamkeit bei über 94 %. Von insgesamt 10 schweren COVID-19-Verläufen nach der ersten Dosis entfielen 9 auf die Placebogruppe. Die Wirksamkeit nach Gabe der ersten Dosis und vor Gabe der zweiten Dosis lag bei 52 Prozent, in der ersten Woche nach Gabe der 2. Dosis bei 90 Prozent.[40][41] Die beobachtete Häufigkeit von symptomatischen COVID-19 lag in der mit BNT162b2 geimpften Gruppe ab dem zwölften Tag nach der ersten Impfung unterhalb der Häufigkeit in der Plazebogruppe.[41]

Die Nebenwirkungen beschränkten sich auf die üblichen, harmlosen Impfreaktionen wie Schmerzen an der Einstichstelle oder kurzzeitige Abgeschlagenheit.[42] Schwere Nebenwirkungen, die von der Impfung verursacht wurden, konnten nicht festgestellt werden.[43][41] Die Anforderungen der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die Zulassung wurden damit erfüllt.[44]

Die EMA veröffentlichte pädiatrische Untersuchungspläne (englisch paediatric investigation plans, PIP) für den von BioNTech und Pfizer entwickelten COVID-19-Impfstoff BNT162b2[45] und für den von Moderna entwickelten Impfstoff mRNA-1273. Dabei arbeitet die EMA eng mit der FDA zusammen, die dafür im Juni 2020 einen Kooperationsvertrag abgeschlossen haben. Die Pläne sehen ein beschleunigtes Verfahren vor, indem die Bearbeitungszeiten der Daten verkürzt werden.[46]

Laut Herstellerangaben neutralisierte Tozinameran in einer In-vitro-Studie die Schlüsselmutation (N501Y) von in Großbritannien (VOC-202012/01) und Südafrika beobachteten Virusvarianten. In einer weiteren In-vitro-Studie neutralisierte er das Spektrum der Spike-Mutationen von VOC-202012/01.[47]

Zulassung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Überblick über den Zulassungsstatus weltweit (unvollständig, Stand: 16. Januar 2021)
Staat / Staatenverbund (Not-)Zulassung Status der Verfügbarkeit Quellen
Vereinigtes KonigreichVereinigtes Königreich Vereinigtes Königreich erteilt am 2. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 8. Dez. 2020 [2]
BahrainBahrain Bahrain erteilt am 4. Dez. 2020 noch nicht verfügbar [48][49]
KanadaKanada Kanada erteilt am 9. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 15. Dez. 2020 [48][49][13]
Saudi-ArabienSaudi-Arabien Saudi-Arabien erteilt am 10. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 15. Dez. 2020 [49][50]
Vereinigte StaatenVereinigte Staaten Vereinigte Staaten erteilt am 11. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 14. Dez. 2020 [51][52][53]
IsraelIsrael Israel erteilt eingeschränkt verfügbar seit 20. Dez. 2020 [54]
MexikoMexiko Mexiko erteilt am 11. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 24. Dez. 2020 [55][53][56]
KuwaitKuwait Kuwait erteilt am 13. Dez. 2020 noch nicht verfügbar [57]
JordanienJordanien Jordanien erteilt am 14. Dez. 2020 noch nicht verfügbar [58]
SingapurSingapur Singapur erteilt am 14. Dez. 2020 erwartet für Kalenderwoche 52 (2020) [59]
Costa RicaCosta Rica Costa Rica unbekannt eingeschränkt verfügbar seit 24. Dez. 2020 [55][53][56]
ChileChile Chile erteilt am 17. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 24. Dez. 2020 [55][53][60][56]
EcuadorEcuador Ecuador erteilt am 17. Dez. 2020 noch nicht verfügbar [60]
SchweizSchweiz Schweiz erteilt am 19. Dez. 2020* eingeschränkt verfügbar seit 23. Dez. 2020 [14][61]
PanamaPanama Panama erteilt noch nicht verfügbar [62][63]
OmanOman Oman erteilt noch nicht verfügbar [64]
KatarKatar Katar erteilt noch nicht verfügbar [64]
LibanonLibanon Libanon erteilt noch nicht verfügbar [64]
Europaische UnionEuropäische Union Europäische Union erteilt am 21. Dez. 2020* eingeschränkt verfügbar seit 26. Dez. 2020 [65][66]
Vereinigte Arabische EmirateVereinigte Arabische Emirate Vereinigte Arabische Emirate erteilt am 22. Dez. 2020 eingeschränkt verfügbar seit 23. Dez. 2020 [67]
ArgentinienArgentinien Argentinien erteilt [68]
weitere Staaten im Zulassungsprozess noch nicht verfügbar

* bedingte Zulassung

Zulassung außerhalb der EU[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erstmals erhielt BNT162b2 am 2. Dezember 2020 eine Notfallzulassung für das Vereinigte Königreich von der britischen Gesundheitsbehörde MHRA.[69] Es besteht keine Vermarktungserlaubnis (Marketing Authorisation) für den Impfstoff. Die Genehmigung wurde vorübergehend erteilt für die Anwendung zur aktiven Immunisierung zwecks Vorbeugung der durch SARS-CoV-2 verursachten COVID-19-Krankheit bei Personen ab 16 Jahren und ist mit einer Reihe von Auflagen verbunden. Das in Großbritannien für die Belieferung mit dem Impfstoff verantwortliche Unternehmen ist Pfizer.[70] Am 8. Dezember 2020 erhielt die 90-jährige Britin Margaret Keenan im University Hospital Coventry als weltweit erste Patientin den Wirkstoff nach seiner Zulassung.[71]

Am 9. Dezember erteilte die kanadische Behörde Health Canada eine befristete Marktzulassung (Handelsname: Pfizer-Biontech COVID-19 Vaccine) mit Auflagen. Zulassunginhaber ist Biontech, für Import und Distribution zuständig ist Pfizer.[72]

Zwei Tage später, am 11. Dezember 2020, folgte in den USA die Notfallzulassung (Emergency use authorization, EUA) durch die Food and Drug Administration (FDA). Vorangegangen war die Antragsstellung am 20. November 2020. In einer am 10. Dezember 2020 einberufenen Sitzung hatte das Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC), der Beratende Ausschuss für Impfstoffe und verwandte Biologika der FDA, über das Nutzen-Risiko-Verhältnis beraten, also ob:

  • aufgrund der Gesamtheit der verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse davon ausgegangen werden kann, dass der Impfstoff COVID-19 bei Personen ab 16 Jahren wirksam verhindern kann;
  • die bekannten und potenziellen Vorteile des Impfstoffs die bekannten und potenziellen Risiken für die Anwendung bei Personen ab 16 Jahren überwiegen.

Hierfür war im Vorfeld ein Briefing Document erarbeitet worden, das alle bisherig verfügbaren Daten enthält. Ein weiterer Diskussionspunkt war die Frage, welche zusätzlichen Studien der Impfstoffhersteller nach Erteilung der Notfallzulassung durchführen sollte, um weitere Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit dieses Impfstoffs zu sammeln.[28] Offen sei beispielsweise die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen bis zum 15. Lebensjahr, die Vermeidung einer asymptomatischen Infektion sowie Langzeit-Nebenwirkungen.[28] Das Gremium stimmte mit 17 zu 4 Stimmen bei einer Stimmenthaltung für die Notfallzulassung von BNT162b2.[73]

Die weltweit erste Zulassung in einem „ordentlichen Verfahren“ erfolgte am 19. Dezember 2020 in der Schweiz.[14]

Zulassung in der EU[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nachdem die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) die Prüfung von BNT162b2 Anfang Oktober 2020 mittels Rolling-Review-Verfahren begonnen hatte,[74][75] stellten Biontech/Pfizer am 1. Dezember einen Zulassungsantrag in der EU.[76] Die EMA kann in Einzelfällen eine bedingte Zulassung empfehlen, noch bevor die Daten der klinischen Prüfung vollständig vorliegen. In dem Fall verpflichtet sich das Pharmaunternehmen, von der Behörde festgelegte Bedingungen innerhalb eines bestimmten Zeitraumes zu erfüllen, beispielsweise vollständige Phase-III-Daten nachzuliefern. Die vor der Antragstellung eingeleitete „fortlaufende Überprüfung“ (rolling review) ist ein besonderes Verfahren, das der EMA in einem Notfall im Bereich der öffentlichen Gesundheit zur Verfügung steht, um Daten für ein vielversprechendes Arzneimittel zu bewerten, sobald sie auf einer fortlaufenden Basis verfügbar werden.[76]

Am 9. Dezember 2020 meldete die Europäische Arzneimittelagentur einen Hackerangriff auf Impfstoffdokumente von Biontech und Pfizer. Jedoch werde der Vorfall keine Auswirkung auf die Prüfungsfristen haben, es gebe ferner keine Hinweise darauf, dass Patientendaten betroffen seien.[77][78]

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA schloss am 21. Dezember 2020 seine wissenschaftliche Beurteilung mit einer Empfehlung des Impfstoffs ab. Bis dahin mussten noch Unterlagen erarbeitet werden wie:[79]

  • vollständige Verschreibungsinformationen und Packungsbeilagen mit detaillierten Anweisungen zur sicheren Verwendung;
  • Entwurf eines Plans für das Risikomanagement und die Sicherheitsüberwachung;
  • Beschreibung der Herstellungskontrollen einschließlich Chargenkontrollen für Impfstoffe und deren Lagerungsbedingungen;
  • Erstellung einer Strategie für die Untersuchung der Anwendung bei Kindern;
  • Erlass rechtsverbindlicher Verpflichtungen nach der Genehmigung und ein klarer rechtlicher Rahmen für die Bewertung neu auftretender Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten.

Die EU-Kommission erteilte binnen weniger Stunden noch am gleichen Tag die Marktzulassung – anstelle der normalerweise üblichen 67 Tage. Die Kommission begründete das Vorgehen einer vollständigen Zulassung mit Auflagen (bedingte Zulassung) anstelle einzelner nationaler Notfallzulassungen wie folgt:

„Um ein hohes Schutzniveau für die Bürgerinnen und Bürger während einer Massenimpfkampagne zu gewährleisten, haben alle EU-Staaten gemeinsam entschieden, den Weg zu einer europaweit gültigen bedingten Marktzulassung des Impfstoffes zu gehen.[80] Demgegenüber würde eine Notfallzulassung die vorübergehende Anwendung eines nicht zugelassenen Impfstoffs in einem Land autorisieren, jedoch nicht seine tatsächliche Zulassung umfassen. Zwischen beiden Verfahren gibt es Unterschiede unter anderem hinsichtlich der zu prüfenden Daten, der Sicherheitsüberwachung während der Anwendung und der Haftung der Pharmaunternehmen.“

Die bedingte Marktzulassung gilt für einen Zeitraum von einem Jahr. Sie kann erneuert werden.[81]

Auch weiteren Arzneimittelbehörden weltweit wurden bzw. werden die Ergebnisse der klinischen Studien zur Verfügung gestellt.

Am 22. Dezember erteilte das Paul-Ehrlich-Institut (PEI), als erstes europäisches amtliches Arzneimittel-Kontrolllabor, eine EU-Chargenfreigabe für drei Chargen mit insgesamt 4,1 Millionen Dosen. Am gleichen Tag folgte die staatliche Chargenfreigabe für Deutschland, ebenfalls durch das PEI.[82] Die erste reguläre Impfung in Deutschland erhielt am 26. Dezember 2020 die 101-jährige Edith Kwoizalla in einem Altenheim in Halberstadt.[83]

Biontech erwartet ungefähr Ende Januar 2021 Daten, inwieweit der Impfstoff auch die Übertragung verhindert.[34]

Unerwünschte Wirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Impfstoff gilt als gut verträglich und sicher. In der Phase-2/3-Zulassungsstudie (siehe oben) waren die häufigsten Nebenwirkungen bei den Probanden der Altersgruppe 18 bis 55 Jahre nach der zweiten Impfung:[28]

Symptom Häufigkeit Kontrollgruppe
Schmerzen an der Injektionsstelle 77,8 % 11,7 %
Müdigkeit 59,4 % 22,8 %
Kopfschmerzen 51,7 % 24,1 %
Muskelschmerzen 37,3 % 8,2 %
Schüttelfrost 35,1 % 3,8 %
Gelenkschmerzen 21,9 % 5,2 %
Fieber 15,8 % 0,5 %

Dies entspricht den üblichen, harmlosen Impfreaktionen bei den meisten Impfstoffen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der Impfgruppe mit einer geringen Häufigkeit auf und lagen auf Placebo-Niveau (0,6 % vs. 0,5 %).[43][41]

Häufigkeit und Schwere der oben genannten systemischen Nebenwirkungen, mit Ausnahme von Erbrechen und Durchfall, waren nach der zweiten Dosis höher als nach der ersten. Ferner waren Häufigkeit und Schweregrad systemischer Nebenwirkungen in den jüngeren Altersgruppen höher als in den älteren.[28] Allergische Reaktionen unmittelbar nach der Impfung waren in beiden Gruppen, aber etwas häufiger in der Verumgruppe beobachtet worden (137 [0,63 %] gegenüber 111 [0,51 %] in der Kontrollgruppe).[28]

Nachdem am 8. Dezember 2020, dem ersten Tag der Verabreichung des Impfstoffs in England, erhalten hatten, zwei Menschen Symptome einer anaphylaktoiden Reaktion zeigten, wies die MHRA – wie bei neuen Impfstoffen üblich – vorsorglich darauf hin, dass Menschen mit einer signifikanten Vorgeschichte mit allergischen Reaktionen diese Impfung nicht erhalten sollten.[84]

Es wurden vereinzelt weitere unerwünschte Wirkungen beobachtet, jedoch stimme die beobachtete Häufigkeit in der Impfstoffgruppe mit der erwarteten Hintergrundrate in der Allgemeinbevölkerung überein. Daher wird gemutmaßt, dass sie nicht durch die Impfung verursacht werden, sondern nur zeitgleich auftraten. Hier seien noch weitere Daten abzuwarten.

Da Impfreaktionen üblicherweise kurz nach der Impfung (und nicht etwa erst nach Jahren) auftreten, sind auch längerfristige Nebenwirkungen unwahrscheinlich. Und auch extrem seltene Nebenwirkungen sollten daher spätestens wenige Monate nach Beginn der weltweiten Impfkampagnen erkannt worden sein. Eine Veränderung des Erbguts ist biochemisch ausgeschlossen.[85][86]

Um das Sicherheitsprofil von COVID-19-Impfstoffen auch nach der Zulassung zeitnah und auf noch breiterer Datenbasis zu erfassen, hat das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) die Smartphone-App SafeVac 2.0 entwickelt. Damit können Geimpfte digital Auskunft darüber geben, wie sie die Impfung vertragen haben. Im Sinne des Arzneimittelgesetzes handelt es sich um eine Anwendungsbeobachtung, das Design entspricht einer prospektiven einarmigen nicht interventionellen Kohortenstudie.[87] Nach rund 613.000 Impfungen bis zum 10. Januar 2021 berichtete das PEI über 325 Verdachtsfälle mit 913 unerwünschten Reaktionen. Zu den häufigsten Reaktionen zählten Kopfschmerzen (75 Reaktionen), Schmerzen an der Einstichstelle (73 Reaktionen) und Ermüdung (68 Reaktionen). Dies entspricht 0,53 Einzelfallmeldungen je 1000 Impfungen. 51 (0,08 je tausend) waren schwerwiegende Reaktionen, bei denen die betroffene Personen entweder im Krankenhaus behandelt oder die Reaktionen als medizinisch bedeutsam beurteilt wurde. 7 Personen, im Alter von 79 bis 93 Jahren, waren im Abstand zwischen 2,5 Stunden und 4 Tagen nach der Impfung gestorben. Alle litten an schweren Vorerkrankungen, die „vermutlich todesursächlich waren“, wobei in einzelnen Fällen noch Informationen ausstanden. Die bisher gemeldeten Reaktionen seien „vor allem vorübergehende Lokalreaktionen und Allgemeinreaktionen, die auch in den klinischen Prüfungen vor der Zulassung berichtet wurden“. In zwei Fällen wurde eine Fazialisparese beobachtet, ein Zusammenhang zur Impfung werde untersucht.[88] Die Ständige Impfkommission beim Robert Koch-Institut wies am 8. Januar 2021 auf „einzelne schwerwiegende, allergische Unverträglichkeitsreaktionen“ hin. „Nach der derzeitigen Datenlage [sei] ein generell erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen für Personen mit vorbekannten allergischen Erkrankungen bei Impfung mit mRNA-Impfstoffen nicht anzunehmen, sofern keine Allergie gegen einen Inhaltsstoff der jeweiligen Vakzine (z.B. PEG) vorliegt“.[89] Die Deutschen Allergiegesellschaften (AeDA, DGAKI, GPA) haben zu schweren allergischen Reaktionen ebenfalls Stellung genommen. Aufgrund des Verdachts, dass PEG der Auslöser sei, empfehlen sie allergische Reaktionen auf Zusatzstoffe, insbesondere PEG und kreuzreaktive PEG-Analoga (beispielsweise Polysorbate) systematisch abzufragen, um Risikopatienten zu identifizieren; in Verdachtsfällen solle eine allergologische Abklärung erfolgen.[90] In rund einem von 100.000 Fällen wurden in Deutschland und den Vereinigten Staaten anaphylaktische Reaktionen beobachtet.[88]

Die EMA arbeitet beim Monitoring der Sicherheit von COVID-19-Impfstoffen nach der Zulassung in den EU-Mitgliedstaaten (post approval safety monitoring) mit der Universität Utrecht zusammen.[91][92]

Kommerzielles[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bestellungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Europäische Union bestellte mit Vertrag vom 11. November 2020[93] insgesamt 200 Millionen Dosen, die im Falle einer Zulassung ab Ende 2020 bereitgestellt werden sollten. Damit verbunden war eine Option über weitere 100 Millionen Dosen.[94] Die Option wurde Ende Dezember 2020 gezogen.[93] Deutschland erklärte sich dabei bereit, 64 Millionen Dosen abzunehmen.[95] Am 8. Januar 2021 gab die EU-Kommission bekannt, zusätzlich 200 Millionen Dosen mit einer Option auf 100 Millionen Weitere bestellt zu haben, deren Auslieferung im 2. Quartal 2021 beginnen soll.[96] Im Anschluss an eine Förderzusage des deutschen Bundesforschungsministeriums war bereits im Herbst 2020 eine nationale Option über 30 Millionen Impfdosen vereinbart worden.[97]

Die Vereinigten Staaten hatten zunächst 100 Millionen Dosen für 1,95 Mrd. US-Dollar bestellt, verbunden mit der Möglichkeit, weitere 500 Millionen Dosen zu erwerben.[98] Am 23. Dezember 2020 wurde eine zweite Vereinbarung über weitere 100 Millionen Dosen sowie eine verbleibende Option über 400 Millionen weitere Dosen bekannt. Der Preis beträgt weiterhin 19,50 US-Dollar je Dosis.[99]

Israel bestellte im November 2020 8 Millionen Dosen. Das Land habe dabei mit 28 US-Dollar je Dosis einen deutlich höheren Preis als die Vereinigten Staaten (19,50 US-Dollar) und die EU (15,50 Euro) bezahlt.[100][101]

Produktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Impfstoff wird von Pfizer in drei Werken in den Vereinigten Staaten (in Andover, Kalamazoo und St. Louis) sowie im belgischen Puurs produziert.[102] Biontech produziert seinen Impfstoff in Mainz und, nach früheren Angaben, auch in Idar-Oberstein.[102][103] Die Dosen für Europa werden an den beiden Biontech-Standorten in Deutschland sowie in Puurs produziert.[104]

Weitere an der Produktion beteiligte Unternehmen sind Dermapharm,[105] Siegfried,[106] Polymun[107] und Rentschler.[108]

Mit Begleitung des Bundesgesundheitsministeriums[109] erwarb Biontech für den Ausbau der Herstellungskapazität im September 2020 das Novartis-Werk am Behring-Standort in Marburg, in dem ab Ende Februar[102] 2021 die Produktion aufgenommen werden soll.[110][104] Die Impfstoffherstellung wurde am 15. Januar 2021 durch das Regierungspräsidium Gießen genehmigt.[111] Zwischen Herstellung und Freigabe sollen nach Produktionsbeginn etwa vier Wochen liegen.[112] In dem Werk sollen im 1. Halbjahr 2021 bis zu 250 Millionen Dosen hergestellt werden,[34] jährlich sind bis zu 750 Millionen Dosen geplant.[102] Dieser Standort soll vor allen Dingen den europäischen Markt bedienen.[95]

Nach eigenen Angaben hat Biontech bereits während der klinischen Prüfung die Produktionskapazitäten zur Herstellung von mehr als einer Milliarde Dosen aufgestockt und bis Ende 2020 fünf europäische Hersteller beauftragt, die Produktion zu unterstützen.[34]

Auslieferung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Lagerung des Impfstoffs in einem Ultratiefkühlschrank bei −80 °C in den Vereinigten Staaten

2020 sollten weltweit bis zu 50 Millionen Impfstoff-Dosen bereitgestellt werden.[44] Am 14. Dezember 2020 wurden zunächst 2,9 Millionen Dosen USA-weit verteilt. Drei Wochen später sollte die gleiche Zahl für die Zweitimpfung ausgeliefert werden.[113] 12,5 Millionen Dosen sollten dabei an EU-Staaten ausgeliefert werden, davon 1,3 Millionen nach Deutschland.[114] Die deutschen Bundesländer haben nach Angaben des Bundes am 26., 28. und 30. Dezember 2020 insgesamt 1,34 Millionen Dosen direkt vom Hersteller erhalten.[95]

Für 2021 wurde im November 2020 noch mit bis zu 1,3 Milliarden Dosen gerechnet.[115] Mitte Januar 2021 wurde dieser Wert auf 2,0 Milliarden Dosen angehoben, wobei die zwischenzeitlich genehmigte Entnahme von sechs Dosen je Injektionsfläschen hierin mit einbezogen wurde.[102] Bis 10. Januar 2021 wurden 32,9 Millionen Dosen ausgeliefert.[102]

Die insgesamt 300 Millionen Dosen für die EU sollen im Laufe des Jahres 2021 geliefert werden.[93] Für Deutschland rechnet das Bundesgesundheitsministerium mit fast 700.000 Dosen pro Woche im Januar 2021, nach konservativer Einschätzung zwischen 11 und 13 Millionen im ersten Quartal.[116][117][109] Die erste Lieferung in 2021 soll am 8. Januar den Bundesländern bereitgestellt werden, daran sollen sich ab 18. Januar 2021 jeweils montags Lieferungen von zunächst circa 670.000 Dosen pro Woche anschließen.[118] Zuvor war kritisiert worden, dass in der Woche vom 4. bis zum 10. Januar 2021 keine Lieferung vorgesehen war. Die ursprünglich für den 11. Januar geplante Lieferung wurde daraufhin auf den 8. Januar vorgezogen.[119][120] Zwischen 26. Dezember 2020 und 1. Februar 2021 sollen 3,98 Millionen Dosen geliefert werden.[121] Die genauen Liefertermine bis Mitte Februar sind den Bundesländern seit 30. Dezember 2020 bekannt.[95] Die Lieferungen für Deutschland werden bis Ende 2021 erwartet, wobei im 3. Quartal die größte Menge erwartet wird.[122] Die Verteilung des Impfstoffes unterliegt der Priorisierung der COVID-19-Impfmaßnahmen.

Einer Empfehlung ihres Impfkomittees folgend, kündigte die britische Regierung am 30. Dezember 2020 an, zunächst möglichst viele Angehörige der Risikogruppe mit einer ersten Dosis zu impfen. Die zweite Dosis solle bis zu zwölf Wochen später folgen.[123][124]

Die Auslieferung aller 200 Millionen Dosen für die Vereinigten Staaten soll bis 31. Juli 2021 abgeschlossen werden.[99]

Biontech erwartete nach eigenen Angaben von Anfang Januar 2021 bis Monatsende Klarheit, ob und wie viel mehr Impfstoff produziert werden kann.[34] Am 15. Januar 2021 gaben Biontech und Pfizer für die Folgewoche [ab 18. Januar] Umstellungen der Produktionsprozesse zur Kapazitätserhöhung im Werk Puurs bekannt. Dadurch solle es „zu einer vorübergehenden Verringerung der Anzahl der ausgelieferten Dosen kommen“. Ab dem 25. Januar wollten die Unternehmen zum ursprünglichen Zeitplan für die Lieferungen zurückkehren und die volle geplante Menge liefern. Ab der Woche vom 15. Februar sollen die Auslieferungen über das bislang geplante Niveau erhöht werden. Im ersten Quartal soll die zugesagte Menge an Impfstoffdosen geliefert werden, im zweiten Quartal „deutlich mehr“.[125] Für Deutschland sicherte Biontech die für den 18. und 19. Januar geplanten Liefermengen an die Bundesländer zu. Reduzierte Liefermengen würden laut Bundesgesundheitsministerium insbesondere in den beiden Folgewochen erwartet.[126] In der Woche ab dem 25. Januar 2021 werden laut Bundesgesundheitsministerium 485.550 Dosen (bei sechs Dosen je Ampulle). Zuvor angekündigt waren 667.875 (5 je Ampulle) bzw. 801.450 Dosen (6 je Ampulle).[127] Das entspricht 60 Prozent der ursprünglich geplanten Menge.

Verimpfung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In Deutschland wurden bis einschließlich 19. Januar insgesamt 1,239 Millionen Dosen verimpft.[128]

Handelsname[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Handelsname Comirnaty – laut Biontech eine Kombination aus den Begriffen „COVID-19“, „mRNA“, „Community“ und „Immunity“ – wurde anlässlich der erstmaligen Zulassung eines mRNA-Impfstoffes gewählt.[104][129]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Commons: Tozinameran – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

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  3. WHO Drug Information, Vol. 34, No. 3, 2020, S. 666, abgerufen am 13. Dezember 2020.
  4. Celine Müller: EMA empfiehlt die Zulassung des ersten Corona-Impfstoffs in der EU. 21. Dezember 2020, abgerufen am 21. Dezember 2020.
  5. T. Dingermann: Wer steht wo bei der Entwicklung?, www.pharmazeutische-zeitung.de, 6. Juli 2020.
  6. Sie sind BioNTech und haben den Impfstoff entwickelt: Uğur Şahin (55) und Özlem Türeci (53) euronews.com, 11. November 2020.
  7. Auch Fosun half beim Impfstoff mit– Das China-Syndrom: Warum Biontechs Partner aus Fernost so oft unerwähnt bleibt. In: focus.de. 30. Dezember 2020, abgerufen am 8. Januar 2021.
  8. Eric J. Rubin, Dan L. Longo: SARS-CoV-2 Vaccination — An Ounce (Actually, Much Less) of Prevention. In: New England Journal of Medicine. 10. Dezember 2020, ISSN 0028-4793, doi:10.1056/NEJMe2034717, PMID 33301245, PMC 7745179 (freier Volltext).
  9. UK medicines regulator gives approval for first UK COVID-19 vaccine. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2. Dezember 2020, abgerufen am 2. Dezember 2020.
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  97. Corona: Impfstoff von Johnson und Johnson könnte noch im ersten Quartal zugelassen werden. In: aerzteblatt.de. 13. Januar 2021, abgerufen am 15. Januar 2021.
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  116. Pressekonferenz: Jens Spahn zum Impfstart. In: youtube.com. Bundesministerium für Gesundheit, 26. Dezember 2020, abgerufen am 27. Dezember 2020 (ab Zeitindex 3:44).
  117. Spahn: Bemühungen um zweite Produktionsstätte für Biontech. (Nicht mehr online verfügbar.) In: deutschlandfunk.de. Deutschlandfunk, 20. Dezember 2020, archiviert vom Original am 22. Dezember 2020; abgerufen am 23. Dezember 2020.
  118. Land beschwert sich über Impftouristen. In: Stuttgarter Nachrichten. Band 75, Nr. 303, 31. Dezember 2020, S. 1.
  119. Josh Groeneveld: Interner Regierungsbericht: Deutschland bekommt bis Mitte Januar keinen neuen Biontech-Impfstoff mehr. In: businessinsider.de. 1. Januar 2021, abgerufen am 1. Januar 2020.
  120. Huml: Bis Mittwochmittag rund 17.000 Corona-Impfungen in Bayern erfolgt – Bayerns Gesundheitsministerin kritisiert aber fehlende Impfstofflieferung in der ersten Januar-Woche. In: stmgp.bayern.de. Bayerisches Staatsministerium für Gesundheit und Pflege, 30. Dezember 2020, abgerufen am 2. Januar 2021.
  121. (1/3) Die Bundesländer werden wie geplant bis zum 1. Februar 3,98 Mio Dosen BioNTech-Impfstoff geliefert bekommen. Erste Lieferungen von insgesamt 1,3 Mio Dosen erfolgten am 26.12., 28.12. und 30.12., die weiteren 2,68 Mio Dosen folgen am 8.1., 18.1., 25.1. und 1.2.2021. In: twitter.com. Bundesgesundheitsministerium, 1. Januar 2021, abgerufen am 2. Januar 2021.
  122. Melanie Amann, Markus Feldenkirchen, Florian Gathmann, Matthias Gebauer, Christoph Hickmann, Martin Knobbe, Veit Medick, Marcel Rosenbach, Marcel Rosenbach, Lydia Rosenfelder, Cornelia Schmergal, Thomas Schulz, Gerald Traufetter: Der Vielversprechende. In: Der Spiegel. Nr. 2, 2021, S. 24–29 (online).
  123. JCVI issues advice on the AstraZeneca COVID-19 vaccine. In: gov.uk. Public Health England, 30. Dezember 2020, abgerufen am 1. Januar 2021 (englisch).
  124. Oxford University/AstraZeneca vaccine authorised by UK medicines regulator. In: gov.uk. Department of Health and Social Care, 30. Dezember 2020, abgerufen am 30. Dezember 2020 (englisch).
  125. Statement zur Erweiterung der Europäischen Produktionskapazitäten und den daraus resultierenden Veränderungen des Auslieferungszeitplans. In: investors.biontech.de. Biontech, 15. Januar 2021, abgerufen am 18. Januar 2021.
  126. Statement von Gesundheitsminister Spahn zu Corona-Mutationen. In: youtube.com. 18. Januar 2021, abgerufen am 18. Januar 2021: „„Die Mengen für heute und morgen (…) die Zusage, dass die Dosenzahl die zugesagt ist, die haben wir von Biontech schriftlich bekommen. (…) Mögliche Reduzierungen betreffen insbesondere die nächsten ein bis zwei Wochen.““
  127. 70 Prozent Impfrate bis zum Sommer. In: tagesschau.de. 19. Januar 2021, abgerufen am 20. Januar 2021.
  128. Tabelle mit den gemeldeten Impfungen bundesweit und nach Bundesland sowie nach STIKO-Indikation. (XLS) In: rki.de. 20. Januar 2021, abgerufen am 20. Januar 2021.
  129. Celine Müller: „Durch Mutationen bislang kein negativer Effekt auf die Wirkung des Impfstoffs nachgewiesen“. In: deutsche-apotheker-zeitung.de. 22. Dezember 2020, abgerufen am 25. Dezember 2020.