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„Mukoviszidose“ – Versionsunterschied

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<ref name="PMID16690975">E. F. McKone, J. Shao u.&nbsp;a.: ''Variants in the glutamate-cysteine-ligase gene are associated with cystic fibrosis lung disease.'' In: ''American journal of respiratory and critical care medicine.'' Band 174, Nummer 4, August 2006, {{ISSN|1073-449X}}, S.&nbsp;415–419, {{DOI|10.1164/rccm.200508-1281OC}}, PMID 16690975, {{PMC|2648118}}.</ref>
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<ref name="PMID18032764">T. G. Liou, F. R. Adler u.&nbsp;a.: ''Lung transplantation and survival in children with cystic fibrosis.'' In: ''The New England journal of medicine.'' Band 357, Nummer 21, November 2007, {{ISSN|1533-4406}}, S.&nbsp;2143–2152, {{DOI|10.1056/NEJMoa066359}}, PMID 18032764, {{PMC|2522236}}.</ref>
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<ref name="PMID18138931">C. U. Lowe, C. D. May, S. C. Reed: ''Fibrosis of the pancreas in infants and children; a statistical study of clinical and hereditary features.'' In: ''American journal of diseases of children.'' Band 78, Nummer 3, September 1949, {{ISSN|0096-8994}}, S.&nbsp;349–374, {{DOI|10.1001/archpedi.1949.02030050362008}}, PMID 18138931.</ref>
<ref name="PMID18376404">V. Teichgräber, M. Ulrich u.&nbsp;a.: ''Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis.'' In: ''Nature medicine.'' Band 14, Nummer 4, April 2008, {{ISSN|1546-170X}}, S.&nbsp;382–391, {{DOI|10.1038/nm1748}}, PMID 18376404.</ref>
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<ref name="PMID18456578">C. Castellani, H. Cuppens u.&nbsp;a.: ''Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice.'' In: ''Journal of cystic fibrosis.'' Band 7, Nummer 3, Mai 2008, {{ISSN|1569-1993}}, S.&nbsp;179–196, {{DOI|10.1016/j.jcf.2008.03.009}}, PMID 18456578, {{PMC|2810954}} (Review).</ref>
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<ref name="anderson1938">D. H. Andersen: ''Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease.'' In: ''American Journal of Diseases of Children.'' Band 56, 1938, S.&nbsp;344–399.</ref>
<ref name="az2004">{{Internetquelle|url=http://www.aerztezeitung.de/panorama/article/328301/paediater-streng-neugierig-menschlich.html |titel=Ein Pädiater, der streng, neugierig und menschlich war |autor=Ralf Bröer |werk=aerztezeitung.de |datum=2004-10-11 |zugriff=2015-03-12}}</ref>
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<ref name="zabransky2001">S. Zabransky, S. Isabel Zink: ''IRT-Bestimmung in Vollblutproben getrocknet auf Filterpapier als Suchtest auf Cystische Fibrose '' In: Siegfried Zabransky (Hrsg.): ''Screening auf angeborene endokrine und metabole Störungen.'' 2001, S.&nbsp;269-296 {{DOI|10.1007/978-3-7091-6252-1_33}}, ISBN 978-3-7091-7260-5
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Version vom 13. März 2015, 21:47 Uhr

Klassifikation nach ICD-10
E84 Zystische Fibrose
E84.0 Zystische Fibrose mit Lungenmanifestationen
E84.1 Zystische Fibrose mit Darmmanifestationen
E84.8 Zystische Fibrose mit sonstigen Manifestationen
E84.9 Zystische Fibrose, nicht näher bezeichnet
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Mukoviszidose (lat. mucus ‚Schleim‘ und viscidus ‚zäh‘, bzw. ‚klebrig‘), auch zystische Fibrose (ZF, engl. cystic fibrosis, CF), ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung. Die Ursache dieser Erkrankung ist eine durch Mutation bedingte Fehlfunktion von Chloridkanälen bestimmter Körperzellen, wodurch die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert wird. Die betroffenen Zellen sind nicht in der Lage mittels Osmose Wasser in das umliegende Gewebe zu ziehen, wodurch der Wassergehalt des Bronchialsekrets sowie der Sekrete der Bauchspeicheldrüse, der Leber (Galle), inneren Geschlechtsorgane und akzessorischen Geschlechtsdrüsen sowie des Dünndarms zu niedrig ist. Die Sekrete werden dadurch zähflüssig und in den betroffenen Organen kann es zu Funktionsstörungen unterschiedlicher Art kommen. Mukoviszidose ist daher eine Multisystemerkrankung. Bisher sind über 1900 unterschiedliche Mutationen bekannt, die bei den Betroffenen zu einer Mukoviszidose führen können.[1]

Erste Symptome zeigen sich in bereits in der frühen Kindheit.[2] Die Erkrankung ist derzeit nicht heilbar. Durch den medizinischen Fortschritt konnten über die letzten Jahrzehnte neue Behandlungsmöglichkeiten etabliert werden, durch die die mittlere Lebenserwartung von ursprünglich etwa 20 Jahren mehr als verdoppelt wurde.[3] Mukoviszidose ist die häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit und die häufigste letale genetische Erkrankung in der hellhäutigen Bevölkerung. Statistisch gesehen kommt in dieser Bevölkerungsgruppe auf 2000 Lebendgeburten ein erkranktes Kind.[2] Dabei gibt es erhebliche regionale Schwankungen in der Häufigkeit der Erkrankung.

Epidemiologie

In Europa liegt die Wahrscheinlichkeit der Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose bei etwa 1:2000. In Deutschland leben derzeit ungefähr 8000 an Mukoviszidose erkrankte Menschen. Pro Jahr werden etwa 300 Kinder mit Mukoviszidose in Deutschland geboren.[4] Mukoviszidose steht an erster Stelle der Erbkrankheiten, die bei Kindern bis zum 15. Lebensjahr zum Tod führen.[5]

Die Allelfrequenz liegt in der deutschen Bevölkerung bei etwa 0,04 bis 0,05[4]. Diese Zahl ist ein Maß für die relative Häufigkeit eines Allels in einer Population. Der Wert von 0,04 bedeutet, dass 4 % der Bevölkerung ein defektes CFTR-Gen trägt. Diese rund drei Millionen Menschen sind gesunde Genträger, die das mutierte Allel weitervererben können. Man spricht in diesem Fall von heterozygoten Merkmalsträgern. Die Wahrscheinlichkeit, dass zwei heterozygote Merkmalsträger ein Kind zeugen hat – bezogen auf die Gesamtpopulation dann eine Wahrscheinlichkeit von 0,04² = 0,16 % = 1:625. Da dem autosomal-rezessiven Erbgang folgend nur jedes vierte Kind dabei an Mukoviszidose erkrankt, reduziert sich die Wahrscheinlichkeit auf 1:2500. In epidemiologischen Studien wurde für Deutschland ein Wert von 1:3300 ermittelt.[6][7][8] Weltweit betrachtet sind die Mukoviszidose-Inzidenzen sehr unterschiedlich. Die weltweit höchste Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes mit Mukoviszidose hat Irland mit 1:1800.[7][8] Den in Europa niedrigsten Wert hat Finnland mit 1:25.000.[8] Bei Menschen afrikanischer Abstammung beträgt das Risiko etwa 1:17.000. Für Menschen asiatischer Abstammung ist es mit etwa 1:90.000 am unwahrscheinlichsten mit der Erkrankung geboren zu werden.


Derzeit sind 1994 unterschiedliche Mutationen im CFTR-Gen statistisch erfasst (Stand März 2015).[9] Diese Mutationen sind über die Gesamtbevölkerung sehr ungleichmäßig verteilt. So haben weniger als 20 Mutationen einen Anteil von über 0,1 Prozent und nur fünf Mutationen einen Anteil von über 1 Prozent an der Gesamtzahl der Mukoviszidoseerkrankungen. Die mit Abstand am häufigsten auftretende Mutation hat die Bezeichnung ΔF508. Sie findet sich in etwa 2/3 aller CFTR-Allele von Mukoviszidosepatienten.[10] Innerhalb von Europa nimmt dabei die Prävalenz von Nord-West nach Süd-Ost ab.[11][12]

Bei den 1994 erfassten Mutationen stellen nicht-synonyme Mutationen, das sind Punktmutationen, bei denen für eine andere Aminosäure codiert wird, mit 39,7 % den Hauptanteil. Es folgen Frameshift-Mutationen, das sind Verschiebungen des Leserasters von CFTR auf der DNA, mit 15,7 % und Spleißmutationen mit 11,4 %. Der Anteil an Nonsense-Mutationen liegt bei 8,3 %, der von in frame-Deletionen und in frame-Insertionen 2,0 %. Große Insertionen und Deletionen haben eine Häufigkeit von 2,6 %. Promotermutationen im CFTR-Gen, das sind Punktmutationen im Promoterbereich von CFTR, die zu einer verminderten Genexpression von CFTR führen, sind mit einem Anteil von 0,75 % vergleichsweise selten. Lediglich 13,5 % der erfassten Mutationen in codierenden Bereichen von CFTR führen nicht zu einer Erkrankung. Bei insgesamt 6,1 % ist der Mutationstyp noch unbekannt.[9]

Durch den Gründereffekt können manche, eher seltene Mutationen in einigen Populationen deutlich überrepräsentiert sein.[13][14] Der Gründereffekt kann dabei durch religiöse, ethnische oder geografische Isolation entstehen.[10]

Genetik und Molekularbiologie

Autosomal-rezessiver Erbgang

Die Ursache für Mukoviszidose sind verschiedene Mutationen im CFTR-Gen, das beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosoms 7 (Genlocus q31.2) sitzt. Das CFTR-Gen codiert für das Protein Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Dieses Genprodukt fungiert in der Zellmembran als Chloridkanal. Durch die Veränderung im Gen wird ebenso das Protein verändert und die Kanalfunktion bleibt aus oder ist eingeschränkt. Es handelt sich somit um eine Mutation, die zu einem Funktionsverlust des betroffenen Proteins führt (Loss-of-Function-Mutation). Die häufigste Mutation dieses Gens wird ΔF508 genannt. ΔF508 bezeichnet das Fehlen der Aminosäure Phenylalanin (‚F‘ im Einbuchstabencode) an der Position 508 im CTFR-Protein und betrifft etwa sieben von zehn Menschen mit Mukoviszidose.[15]

Bisher sind insgesamt über 1900 verschiedene Mutationen des CFTR-Gens bekannt, welche in unterschiedlichen Populationen mehr oder weniger gehäuft auftreten. Eine Besonderheit dabei ist, dass bei der Mukoviszidose auch zwei verschiedene Mutationen des CFTR-Gens, also zwei verschiedene Allele desselben Gens, dennoch zur Erkrankung führen können. Diese besondere Konstellation eines autosomal rezessiven Erbgangs wird dementsprechend komplex heterozygot genannt.

Da Mukoviszidose autosomal-rezessiv vererbt wird, tritt die Erkrankung nur dann auf, wenn der Merkmalsträger von beiden Elternteilen je ein mutiertes Gen erbt. Sind beide Elternteile Träger je eines mutierten und eines unveränderten Genes, dann ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind zwei intakte Genkopien erhält, 25 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind mit einer intakten und einer mutierten Kopie zwar gesund ist, aber die Mutation weitervererben kann, ist 50 % und die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt, also von beiden Eltern die krankmachende Variante erbt, beträgt ebenfalls 25 %. Sind beide Eltern erkrankt, würden auch alle Kinder die Erkrankung erben. Allerdings tritt das nur äußerst selten auf, da die Betroffenen meist unfruchtbar sind.

Pathologie

Das CFTR-Protein ist ein an der Zellmembran lokalisierter, durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) regulierter Chloridkanal, der vor allem von Epithelzellen exprimiert wird.[16] Je nach Mutation kann die Expression des Chloridkanals unterdrückt werden oder es befinden sich nur defekte oder in ihrer Funktion oder Funktionsdauer eingeschränkte CFTR-Protein in der Zellmembran. Dadurch ist wiederum die Chloridsekretion der betroffenen Zelle gestört, was eine geringere osmotische Treibkraft des Wassers und damit eine geringere Diffusion von Wasser aus der Zelle zur Folge hat.[17] Auf dieses Ungleichgewicht beim transzellulären Inonentransport reagiert die Zelle durch eine vermehrte Expression von epithelialen Natriumkanälen (ENaC), was eine erhöhte Aufnahme von Natriumionen durch die Zelle nach sich zieht. Zum osmotischen Ausgleich der hohen Konzentration von Natriumionen in der Zelle strömt Wasser in die Zelle ein.[18] Der Verlust von Wasser auf der apikalen Seite der Zelle führt zu einer Erhöhung der Viskosität der Zellsekrete.

Klinisches Bild

Je nach Typ der Mutation sind die Symptome der Erkrankung mehr oder weniger stark ausgeprägt. Hat der Patient verschiedene Mutationen der CFTR-Gene beider Chromosomen, kommt es nur zur Ausprägung der Symptome des geringeren Defekts. Menschen mit wenig beeinträchtigenden Mutationen haben häufig nur Bauchspeicheldrüsenprobleme, bei schwerwiegenden Mutationen können alle genannten Symptome auftreten.

Atemtrakt

Der zähflüssige Schleim in den Bronchien führt zu chronischem Husten, Bronchiektasien, häufig wiederkehrenden Lungeninfekten und schweren Lungenentzündungen. Das zähe Sekret kann vom Flimmerepithel der Trachea und der Bronchien nur schwer abtransportiert werden. Daher stellt es ein gutes Nährmedium für Krankheitserreger wie Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia und die „schwarze Hefe“ (Exophiala dermatitidis und Exophiala phaeomuriformis) dar. Häufig leiden Betroffene auch an Aspergillose. Eine Folge der häufigen und langwierigen Lungeninfekte kann eine zunehmende Lungeninsuffizienz sein, die sich durch chronischen Sauerstoffmangel und Atemnot bemerkbar macht. Durch den chronischen Sauerstoffmangels hat die Mehrzahl der betroffenen Menschen Uhrglasnägel und Trommelschlägelfinger. Die chronischen endobronchialen Infektionen führen im Endstadium zu Zysten, Abszesse und Lungenfibrose, also zu einer extensiven Zerstörung der Atemwege, die auch meist die Ursache für die frühe Sterblichkeit von Mukoviszidosepatienten ist.[19]

Oxidativer Stress reduziert die Expression von CFTR in der Lunge.[20] So konnten bei gesunden Rauchern, im Vergleich zu gesunden Nichtrauchern, Hinweise auf niedrigere Werte von CFTR in der Lunge gefunden werden.[21] Oxidativer Stress wiederum kann durch Glutathion, ein körpereigenes Antioxidans, reduziert werden. Es hat eine wichtige Funktion zum Schutz der Lunge bei oxidativem Stress. Das Enzym Glutamatcysteinligase beeinflusst die Glutathion-Synthese in den Zellen. Ein Polymorphismus am GCLC-Gen, das für die Glutamatcysteinligase codiert, kann eine erhöhte Produktion von Glutathion in der Lunge bewirken. In einer Studie aus dem Jahr 2006 wurden 440 Mukoviszidose-Patienten auf den möglichen Einfluss des GCLC-Polymorphismus auf das Krankheitsbild untersucht. Dabei wurde ein signifikater Zusammenhang zwischen dem funktionalen Polymorphismus von CFLC und der schwere der Mukoviszidose bei Patienten mit einem CFTR-Genotyp der milden Form festgestellt.[22]

Verdauungstrakt

Im Darm kommt es bei Säuglingen in 10 % der Fälle zum Mekonium-Ileus, einer schweren Darmobstruktion durch die zähen ersten Faeces (Stuhl). Bei Älteren finden sich in 20 % Obstruktionssyndrome durch zähflüssige Darmsekrete. Hierbei kann es im Einzelfall zur Komplikation kommen, dem Mekonium-Ileus-Äquivalent. Auch die Funktion der Bauchspeicheldrüse ist gestört. 2 % der Kinder und 50 % der Erwachsenen haben einen Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit). Durch das fehlende Sekret entstehen chronische Durchfälle, Maldigestion, Mangelernährung und Verdauungsstörungen sowie Untergewicht. Ist auch die endokrine Funktion des Pankreas betroffen, kann es zum so genannten pankreatogenen Diabetes mellitus kommen. Durch Störung der Leber- und Gallenwegsfunktion neigen betroffene Erwachsene zu Leberzirrhose und Gallensteinen.

Fortpflanzungsorgane

Durch Störung der Sekrete der Geschlechtsorgane besteht bei erkrankten Männern meist Unfruchtbarkeit durch Funktionsstörung der Samenleiter. Spermien werden jedoch normal gebildet. Bei Frauen ist durch zähflüssige Sekrete im Zervixkanal die Fruchtbarkeit vermindert.

Diagnostik

Ein Schnelltest ist der Pilocarpin-Iontophorese-Test. Bei diesem Schweißtest wird der Chloridgehalt des Schweißes gemessen. Sollte bei Säuglingen die Haut salzig schmecken oder sollten sich gar Salzkrusten bilden, ist der Test angezeigt. Ein geeignetes Mittel zur Früherkennung könnten Reihenuntersuchungen sein.

In der DDR wurden zwischen 1976 und 1985 fast 1,8 Millionen Neugeborene untersucht, von denen später 408 eine Mukoviszidose aufwiesen, was einer Erkrankungshäufigkeit von 1:4000 entspricht. Die Tests hatten jedoch nur bei 198 Kindern zuvor die Erkrankung angezeigt. Bei den anderen erkrankten Kindern war der Test falsch negativ.

Heute ist ein Screening durch die Bestimmung von Trypsinogen im Blut (nur bei Neugeborenen) möglich. In der Schweiz wird diese Untersuchung seit 2013 im Rahmen des Neugeborenenscreenings routinemäßig durchgeführt. Die transepitheliale Potentialdifferenz an der Nasen- und Trachealschleimhaut ist erhöht. Schon vorgeburtlich kann man mit molekulargenetischer Diagnostik aus fetalen Zellen verschiedene Prädispositionen nachweisen. In Mecklenburg-Vorpommern wird künftig bei allen Neugeborenen im Rahmen des Neugeborenen-Screening auf Stoffwechselkrankheiten auch ein Test auf Mukoviszidose angeboten.[23]

Therapie

Dank Krankengymnastik, Inhalationen und Medikamenten, insbesondere durch ständig verbesserte Verdauungsenzyme und Antibiotika, die in den vergangenen Jahren auf den Markt gekommen sind, hat sich die Prognose der erkrankten Menschen in den letzten Jahren erheblich verbessert. Die Behandlung wirkt jedoch nicht ursächlich heilend, sondern nur symptomatisch. Die Mukoviszidose ist ein Systemdefekt, der verschiedene Organe betrifft; da eine ursächliche Behandlung nicht möglich ist, muss jede Störung der einzelnen Organsysteme gesondert therapiert werden.

Symptomatische Behandlung

Bei Kindern mit Gedeihverzögerung kann eine Therapie mit Wachstumshormonen indiziert sein. Ein besseres Wachstum mit verbessertem Körpergewicht führt auch zu weniger Krankenhausaufnahmen, weniger Antibiotika-Behandlungen und einer verbesserten Lungenfunktion.[24] Genauso wichtig ist die Gabe von Medikamenten zum Lösen des zähen Schleims in den Bronchien durch Inhalation und Durchführung der anschließenden autogenen Drainage oder der modifizierten autogenen Drainage, beides speziell entwickelte Atemtherapien zum schonenden Abtransport des Sekretes aus der Lunge.

Neben Medikamenten zur Inhalation, die den zähen Schleim lösen, kommen auch Inhalationsmedikamente zur Erweiterung der Bronchien zum Einsatz, ebenso Antibiotika oder Corticosteroide, die ebenfalls inhalativ appliziert werden.

Ferner ist die gezielte antibiotische Behandlung der häufigsten Erreger zu nennen, sowie die Verabreichung von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K).

Die Lunge von Menschen mit Mukoviszidose wird häufig von immer wiederkehrenden Infekten heimgesucht, die das Lungengewebe dauerhaft schädigen. Insbesondere Problemkeime wie beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia oder resistente Keime verursachen häufig schwere Lungenentzündungen bei Mukoviszidose. Eine große Bedeutung kommt daher der Bekämpfung dieser Keime zu. Die Lunge der meisten betroffenen Erwachsenen weist eine chronische Besiedelung mit dem Bakterium Pseudomonas aeruginosa auf, was häufig zu einer Verschlechterung der Lungensituation führt.

Einige der genannten Bakterien, z. B. Pseudomonas aeruginosa, bilden zusammen mit dem zähen Schleim einen Biofilm in der Lunge der Erkrankten. Durch den zähen Schleim finden die Bakterien einen idealen Nährboden vor, in dem sie sich regelrecht verschanzen und für Antibiotika daher nur schwer zugänglich sind. Hier werden hochdosierte Antibiotika-Gaben meist intravenös und in dreimonatigen Abständen über eine Dauer von 14 Tagen verabreicht. Außerdem gibt es inzwischen Antibiotika auf dem Markt, die die Kommunikation der Bakterien untereinander stören. Die Bakterien sind nur dann in der Lage, einen Biofilm aufzubauen, wenn sie untereinander kommunizieren können. An der Entwicklung weiterer Substanzen wird geforscht.

Bei zunehmender Lungeninsuffizienz wird der Atemluft dauerhaft Sauerstoff zugemischt (Sauerstoff-Langzeittherapie). Unter dem Markennamen Pulmozyme wird rekombinante humane DNase (rhDNAse, Dornase alpha) als inhalatives Medikament zur Auflösung der im Schleim vorhandenen DNA-Filamente eingesetzt. Diese DNA-Filamente sind Überbleibsel von Neutrophilen Granulozyten. Neutrophile Granulozyten sind Zellen des Immunsystems, die in die Lunge einwandern, um dort angesiedelte Bakterien zu attackieren. Nach getaner Arbeit werden die Neutrophilen Granulozyten von wieder anderen Zellen des Immunsystems entsorgt, wobei besagte DNA-Filamente der Neutrophilen Granulozyten übrig bleiben. Diese DNA-Filamente tragen zusätzlich zur Zähigkeit des ohnehin schon zähen Schleims in der Lunge der Betroffenen bei. Durch die Gabe von Dornase alpha wird die Spinnbarkeit des Schleims herabgesetzt und die mukoziliäre Clearance verbessert.

Bei Sonderproblemen wie Diabetes mellitus oder der gestörten Produktion von Gallensäuren müssen auch diese Probleme medikamentös behandelt werden. Bei auftretendem Darmverschluss, dem sogenannten Mekonium-Ileus-Äquivalent, muss sofort ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Der heute nur noch selten angewandten Klopfmassage kommt in den meisten Fällen nur eine untergeordnete Rolle zu, da diese Methode durch die effizientere autogene Drainage weitgehend abgelöst wurde.

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen in einer speziellen Ambulanz in einem Krankenhaus, einer Uniklinik oder bei einem niedergelassenen Spezialisten sind ein wesentlicher Bestandteil der der Therapie.

Unterstützende Maßnahmen

Dem durch die exokrine Pankreasinsuffizienz bedingten Gewichtsverlust wird durch die Gabe hochkalorischer, fettreicher Kost und die Verabreichung von Verdauungsenzymen entgegengewirkt. Dem Körpergewicht von Mukoviszidose-Patienten kommt eine große Bedeutung zu. Je länger ein normales oder ideales Gewicht gehalten und Untergewicht verhindert werden kann, desto günstiger wirkt sich dies auf die Lungenfunktion der Betroffenen aus. Erkrankte mit starkem Untergewicht weisen bei den Kontrolluntersuchungen in der Regel schlechtere Lungenfunktionswerte auf als solche mit normalem Körpergewicht oder mit nur minimalem Untergewicht. Von dieser Regel gibt es selbstverständlich Ausnahmen. Zu beachten ist, dass die erschwerte Atmung (z. B. durch Obstruktion der Lunge) den Kalorienverbrauch abermals erhöht. Dieser Tatsache wird üblicherweise durch Erhöhung der Kalorienzufuhr Rechnung getragen.

Zur unterstützenden Therapie gehört regelmäßige sportliche Betätigung wie Laufen, Joggen, Radfahren, Tanzen o. ä.. Die für den Einzelnen jeweils günstigste Sportart, wird dem jeweiligen Gesundheitszustand angepasst und vom behandelnden Arzt empfohlen.

Medikamentöse Behandlung der primären Krankheitsursache

Die Strukturformel von Ivacaftor

Ivacaftor (Kalydeco) (Pharmazeutischer Unternehmer: Vertex Pharmaceuticals) ist das erste Medikament, das für die Behandlung der primären Ursache einer Mukoviszidose zugelassen wurde.[25] Es wurde im Januar 2012 von der Food and Drug Administration (FDA)[26] und im Juli desselben Jahres von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA)[27][28] für die Behandlung von Patienten im Alter über sechs Jahren mit einer G551D-Mutation[29] freigegeben.[30] Etwa 4 bis 5 % aller Mukoviszidose-Patienten weisen diese Mutation auf.[31] Dies entspricht etwa 3000 Patienten weltweit.[8] In Europa haben etwa 1500 Mukoviszidose-Patienten eine G551D-Mutation.[31] In Deutschland weisen nur für etwa 2 % der Mukoviszidose-Patienten die notwendige Indikation für eine Behandlung mit Ivacaftor auf.[32] Die Behandlungskosten betragen in den Vereinigten Staaten etwa 300.000 $ pro Patient und Jahr.[33] Ivacaftor wurde mit finanzieller Unterstützung der US-amerikanischen Patientenorganisation Cystic Fibrosis Foundation entwickelt. Vertex Pharmaceuticals erhielt insgesamt 75 Millionen $.[33] Die Foundation bekommt dafür einen Teil der Gewinne von Vertex Pharmaceuticals.[31] In Deutschland werden die Behandlungskosten in Höhe von über 330.000 € pro Patient und Jahr[34] von den gesetzlichen Krankenkassen voll übernommen.[32] Im Vergleich dazu liegen die Arzneimittelkosten der Standardtherapie bei etwa 21.000 € pro Patient und Jahr. Eine Lungetransplantation wird mit etwa 150.000 € angesetzt.[34] Die G551D-Mutation bewirkt einen Klasse-III-Defekt im CFTR-Kanal. Ivacaftor gehört zur Gruppe der CFTR-Potentiatoren.[35] Es ist ein CFTR-Kanalöffner, der den defekten CTFR-Kanal öffnet und so die verminderte Aktivität von CFTR erhöht.

Andere medikamentöse Ansätze zielen auf eine medikamentöse Verbesserung des durch den Gendefekt unwirksamen CFTR-Proteins (beispielsweise Gentamicin, Denufosol, Flavonoide). Hier werden teilweise auch Mittel, die der Alternativmedizin entstammen, untersucht und kontrovers diskutiert (beispielsweise Curcumin). Andere potenzielle Wirkstoffe sollen gezielt die Veränderung in der Ionenleitfähigkeit beeinflussen, indem alternative Chloridkanäle aktiviert werden (beispielsweise INS37217). Auch die direkte pharmakologische Beeinflussung des defekten CFTR-Kanals auf Protein-Ebene wird untersucht. Im Frühjahr 2008 wurde am Klinikum Essen von Erich Gulbins die Indikation für Amitriptylin auch auf die Krankheit Mukoviszidose erweitert.[36][37] Amitriptylin hemmt die saure Sphingomyelinase indirekt[38] und wirkt damit als FIASMA. Ein weiterer Ansatz beruht darauf, das defekte Gen trotz der Mutation vollständig auszulesen. Dieses soll mit Hilfe von z. B. Ataluren möglich sein.

Lungentransplantation

Organtransplantationen, besonders von Lunge, Leber und Bauchspeicheldrüse, werden heute regelmäßig in Transplantations-Zentren durchgeführt und stellen für viele Menschen eine echte Alternative in der Behandlung der Mukoviszidose dar. Der Nutzen einer Lungentransplantation bei dieser Indikation ist jedoch umstritten.[39]

Schwangerschaft/Fertilität

Bei stabiler Gesamtsituation ist für Mukoviszidose-Patientinnen das Austragen einer Schwangerschaft möglich. Männliche Mukoviszidose-Patienten sind durch die Verlegung der Samenkanäle zum größten Teil unfruchtbar (98 %).

CFTR-heterozygote Frauen haben Studien zu Folge im Vergleich zu Frauen mit zwei nicht-mutierten CFTR-Allelen keine reduzierte Fruchtbarkeit.[40]

Prognose

Während noch vor zwei Jahrzehnten viele Patienten mit Mukoviszidose schon im Jugendalter verstarben, besteht heute aufgrund der sich stetig verbessernden Therapiemöglichkeiten eine gute Chance, das 4. Lebensjahrzehnt zu erreichen. Die Lebenserwartung liegt heute bei etwa 40 Jahren. Für heute Neugeborene wird bereits ein Wert von 45 bis 50 Jahren angegeben. Minimal Erkrankte haben eine normale Lebenserwartung und sind in der Lage, Kinder zu zeugen oder auszutragen.

Heterozygote Merkmalsträger

Selektionsvorteil des heterozygoten Genotyps

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Es gibt derzeit noch keine schlüssige Erklärung dafür, warum ein Allel, das eine so schwerwiegende Erkrankung hervorruft, so weit verbreitet ist und nicht im Laufe der Evolution ausselektiert wurde. Die Vermutung liegt daher nahe, dass bei einem heterozygoter Genotyp, das heißt, nur eines der beiden CFTR-Allele hat einen Funktionsverlust, ein Selektionsvorteil besteht. Tatsache ist, dass beim heterozygoten Genotyp die Anzahl der funktionsfähigen Chlorid-Kanäle reduziert ist. Die Vermutung ist, dass dies den Selektionsvorteil bietet.

  • Anfangs wurde vielerorts die Theorie vertreten, dass das heterozygote Vorliegen des defekten CFTR-Gens die Dichte der (funktionierenden) Chlorid-Kanäle im Darm verringere, was die Symptome der Cholera positiv beeinflussen sollte (bei dieser Durchfallserkrankung werden Chloridkanäle dauerhaft geöffnet, was zu massivem Wasserverlust führt). Dies konnte in verschiedenen Studien nicht sicher belegt werden. Auch spricht die Epidemiologie der Mukoviszidose gegen diese Theorie, denn das mutierte Gen ist ausgerechnet in jenen Populationen häufig, in denen die Cholera eher selten auftritt, und umgekehrt.
  • Auch eine Beziehung zum Typhus konnte nicht sicher hergestellt werden. Das Bakterium ist immerhin auf die CFTR-Kanäle angewiesen, um in die Darmzellen zu gelangen.
  • Eine weitere mögliche Erklärung liegt in dem mit der Veranlagung für Mukoviszidose wahrscheinlich einhergehenden Schutz vor Tuberkulose. Diese These eines Selektionsvorteils konnte mittlerweile recht gut in klinischen Tests bestätigt werden, es bleibt nur die Frage nach der Verbreitungsdichte der Erbträger, die sich deutlich über die Tuberkulosegebiete hinaus als populationsfähig erwiesen haben.
  • Eine weitere These stellt eine Korrelation zwischen der allgemeinen adulten Milchzuckertoleranz und der Erkrankungshäufigkeit in bestimmten Völkern fest. So ist die Rate in der europäischen und nordamerikanischen europäischstämmigen Bevölkerung, die jeweils eine hohe Milchzuckertoleranz aufweist, am höchsten, während sie in Asien bei der dort weit verbreiteten Milchzuckerintoleranz am niedrigsten liegt. Daraus ließe sich ein Zusammenhang ableiten und auch ein Selektionsvorteil für nichterkrankte Merkmalsträger, der den Gendefekt bisher nicht hat aussterben lassen.

Medizingeschichte

Guido Fanconi (um 1959)

Aus Mutationsfrequenzanalysen weiß man, dass die Mukoviszidose eine sehr alte Krankheit ist. Die häufigsten Mutationen im CFTR-Gen entstanden von ca. 50.000 Jahren im arabisch-vorderasiatischen Raum. Sehr wahrscheinlich war die ethnische Gruppe der Belutschen die Ursprungspopulation. Die lebten zu dieser Zeit auf dem Persischen Plateu in zentraler Lage eines querenden Völkerwanderungsweges. Über diesen Weg konnte sich die Mukoviszidose durch Wanderjäger sehr schnell nach Europa ausbreiten. Dort tauchten sie vor der letzten Eiszeit, etwa 30.000 bis 40.000 vor Christus im Beginn des Jungpaläolithikum,[41] erstmals auf.[42]

Rückblickend betrachtet lässt sich das Krankheitsbild Mukoviszidose in einer Reihe von Fallbeispielen ab der Mitte des 17. Jahrhunderts in der medizinischen Literatur finden.[43] Die erste genauere Beschreibung der Symptome einer geschwollenen, verhärteten, weißlich schimmernden Bauchspeicheldrüse stammt dabei aus einem Obduktionsbericht des Leidener Anatoms Peter Pauw aus dem Jahr 1595. Pauw untersuchte dabei die Leiche eines angeblich verhexten 11-jährigen Mädchens.[44]

Schon vor Jahrhunderten wurde der salzige Geschmack von Säuglingen als unheilvolles Zeichen für die Gesundheit des Kindes und die verkürzte Lebenserwartung erkannt. Ernst Ludwig Rochholz schrieb dazu 1857 in seinem Buch Alemannisches Kinderlied und Kinderspiel aus der Schweiz:

„Das Kind stirbt bald wieder, dessen Stirne beim Küssen salzig schmeckt.“

– Ernst Ludwig Rochholz[45]

In der Literatur wird häufig die Version wie folgt wiedergegeben:

„Wehe dem Kind, das beim Kuss auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben.“

– [46][47]

Der Schweizer Kinderarzt Guido Fanconi beschrieb 1936[48] erstmals das Krankheitsbild der Mukoviszidose als „Coeliakiesyndrom bei angeborener zystischer Pankreasfibromatose“. In der Veröffentlichung schildern Fanconi und seine beiden Co-Autoren zwei Fälle einer offensichtlich tödlichen Krankheit von Kleinkindern. Sie gingen damals davon aus, dass es sich um ein sehr seltenes Syndrom handelt.[49]

Die Symptome der Erkrankung hatte allerdings der Österreicher Karl Landsteiner, der Entdecker der Blutgruppen, bereits 1905[50] beschrieben.[51] Landsteiner beschrieb den Fall eines Mädchens, das am fünften Lebenstag „mit einem aufgetriebenen Bauch“ gestorben war. Bei der Obduktion stellte er fest, dass das Mekonium graugelb und von ausgesprochen zäher Konsistenz, wie „eingedickter Glaserkitt“, war. In diesem Zustand konnte es nicht durch die Kräfte des Darms weiterbewegt werden. Landsteiner konstatierte:

„Es ist also zu erkennen, dass die abnorme Beschaffenheit des Meconiums die letzte Ursache des Darmverschlusses bildete, da die Eindickung schon längere Zeit (also schon im Mutterleib. F. K.) bestanden hat“

– Karl Landsteiner[50]

Im Pankreas des Mädchens fand er eine „sehr erhebliche Vermehrung“ des Bindegewebes (Fibrose).[52]

Den Begriff «Zystische Fibrose» (engl. cystic fibrosis) prägte die US-amerikanische Kinderärztin und Pathologin Dorothy Hansine Andersen 1938[53].[51] Sie orientierte sich dabei an den Gewebeveränderungen der betroffenen Organe mit Schleimdrüsen.[54] Der US-amerikanische Pathologe Sidney Farber nannte 1944 die Erkrankung wegen der Produktion zähen Schleims «Mukoviszidose».[55] Diese Bezeichnung hat sich vor allem im deutschsprachigen Raum durchgesetzt.

1949 erkannte Charles Upton Lowe (1921–2012),[56] dass es sich bei der Mukoviszidose um eine Erbkrankheit handelt. Er stellte außerdem den autosomal-rezessiven Erbgang fest und postulierte, dass die Erkrankung durch einen Defekt in einem einzelen Gen verursacht wird.[57]

Weiterführende Literatur

Weblinks

Commons: Mukoviszidose – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Wiktionary: Mukoviszidose – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Einzelnachweise

  1. ↑ M. P. Boyle, K. De Boeck: A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect. In: The Lancet. Respiratory medicine. Band 1, Nummer 2, April 2013, ISSN 2213-2600, S. 158–163, doi:10.1016/S2213-2600(12)70057-7, PMID 24429096 (Review).
  2. ↑ a b M. S. Gelman, R. R. Kopito: Cystic fibrosis: premature degradation of mutant proteins as a molecular disease mechanism. In: Methods in molecular biology. Band 232, 2003, ISSN 1064-3745, S. 27–37, doi:10.1385/1-59259-394-1:27, PMID 12840537 (Review).
  3. ↑ A. Jaffé, A. Bush: Cystic fibrosis: review of the decade. In: Monaldi archives for chest disease = Archivio Monaldi per le malattie del torace / Fondazione clinica del lavoro, IRCCS [and] Istituto di clinica tisiologica e malattie apparato respiratorio, Università di Napoli, Secondo ateneo. Band 56, Nummer 3, Juni 2001, ISSN 1122-0643, S. 240–247, PMID 11665504 (Review).
  4. ↑ a b Daniel Merk, Manfred Schubert-Zsilavecz: Personalisierte Medizin: Neue Ansätze bei Mukoviszidose. In: pharmazeutische-zeitung.de. 2011, abgerufen am 13. März 2015.
  5. ↑ Antwort der Bundesregierung auf eine Kleine Anfrage: Bekämpfung der Mukoviszidose im Kindesalter Drucksache 9/2188, vom 26. November 1982 (PDF-Datei)
  6. ↑ G. Romeo, M. Devoto, L. J. Galietta: Why is the cystic fibrosis gene so frequent? In: Human genetics. Band 84, Nummer 1, Dezember 1989, ISSN 0340-6717, S. 1–5, PMID 2691388 (Review).
  7. ↑ a b G. Lucotte, S. Hazout, M. De Braekeleer: Complete map of cystic fibrosis mutation DF508 frequencies in Western Europe and correlation between mutation frequencies and incidence of disease. In: Human biology. Band 67, Nummer 5, Oktober 1995, ISSN 0018-7143, S. 797–803, PMID 8543293.
  8. ↑ a b c d J. L. Bobadilla, M. Macek u. a.: Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations–correlation with incidence data and application to screening. In: Human mutation. Band 19, Nummer 6, Juni 2002, ISSN 1098-1004, S. 575–606, doi:10.1002/humu.10041, PMID 12007216 (Review).
  9. ↑ a b Cystic Fibrosis Mutation Database: Statistics. In: genet.sickkids.on.ca. Abgerufen am 11. März 2015 (englisch).
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  11. ↑ N. Morral, J. Bertranpetit u. a.: The origin of the major cystic fibrosis mutation (delta F508) in European populations. In: Nature genetics. Band 7, Nummer 2, Juni 1994, ISSN 1061-4036, S. 169–175, doi:10.1038/ng0694-169, PMID 7920636.
  12. ↑ X. Estivill, C. Bancells, C. Ramos: Geographic distribution and regional origin of 272 cystic fibrosis mutations in European populations. The Biomed CF Mutation Analysis Consortium. In: Human mutation. Band 10, Nummer 2, 1997, ISSN 1059-7794, S. 135–154, doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:2<135::AID-HUMU6>3.0.CO;2-J, PMID 9259197.
  13. ↑ O. Lao, A. M. Andrés u. a.: Spatial patterns of cystic fibrosis mutation spectra in European populations. In: European journal of human genetics : EJHG. Band 11, Nummer 5, Mai 2003, ISSN 1018-4813, S. 385–394, doi:10.1038/sj.ejhg.5200970, PMID 12734544.
  14. ↑ E. Mateu, F. Calafell u. a.: Can a place of origin of the main cystic fibrosis mutations be identified? In: American journal of human genetics. Band 70, Nummer 1, Januar 2002, ISSN 0002-9297, S. 257–264, doi:10.1086/338243, PMID 11713719, PMC 384895 (freier Volltext).
  15. ↑ The CFTR mutations database: The CFTR gene. In: Universal Mutation Database. Abgerufen am 2. März 2015.
  16. ↑ J. R. Riordan, J. M. Rommens u. a.: Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. In: Science.). Band 245, Nummer 4922, September 1989, ISSN 0036-8075, S. 1066–1073, PMID 2475911.
  17. ↑ M. T. Clunes, R. C. Boucher: Cystic Fibrosis: The Mechanisms of Pathogenesis of an Inherited Lung Disorder. In: Drug discovery today. Disease mechanisms. Band 4, Nummer 2, 2007, ISSN 1740-6765, S. 63–72, doi:10.1016/j.ddmec.2007.09.001, PMID 18560471, PMC 2430075 (freier Volltext).
  18. ↑ Geraldine Leier: Mechanismus der CFTR-Aktivierung durch Sildenafil in Hinblick auf Mukoviszidose.] Dissertation, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, 2011, S. 6.
  19. ↑ Dirk Stolz: Zur Häufigkeit der Mutation CFTRdele2,3(21kb) im Gen CFTR in einem deutschen Patientenkollektiv.] Dissertation, Justus-Liebig-Universität Gießen, 2006, S. 2.
  20. ↑ A. M. Cantin, G. Bilodeau u. a.: Oxidant stress suppresses CFTR expression. In: American journal of physiology. Cell physiology. Band 290, Nummer 1, Januar 2006, ISSN 0363-6143, S. C262–C270, doi:10.1152/ajpcell.00070.2005, PMID 16162662.
  21. ↑ A. M. Cantin, J. W. Hanrahan u. a.: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function is suppressed in cigarette smokers. In: American journal of respiratory and critical care medicine. Band 173, Nummer 10, Mai 2006, ISSN 1073-449X, S. 1139–1144, doi:10.1164/rccm.200508-1330OC, PMID 16497995.
  22. ↑ E. F. McKone, J. Shao u. a.: Variants in the glutamate-cysteine-ligase gene are associated with cystic fibrosis lung disease. In: American journal of respiratory and critical care medicine. Band 174, Nummer 4, August 2006, ISSN 1073-449X, S. 415–419, doi:10.1164/rccm.200508-1281OC, PMID 16690975, PMC 2648118 (freier Volltext).
  23. ↑ aerztezeitung.de: Mukoviszidose. Neugeborenen-Screening im Nordosten
  24. ↑ D. S. Hardin: Growth problems and growth hormone treatment in children with cystic fibrosis. In: Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM. Band 15 Suppl 2, Mai 2002, ISSN 0334-018X, S. 731–735, PMID 12092687 (Review).
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  28. ↑ Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit: Kalydeco - Ivacaftor. European Medicines Agency, Juli 2014 (PDF-Datei; 61 kB)
  29. ↑ K. Kotha, J. P. Clancy: Ivacaftor treatment of cystic fibrosis patients with the G551D mutation: a review of the evidence. In: Therapeutic advances in respiratory disease. Band 7, Nummer 5, Oktober 2013, ISSN 1753-4666, S. 288–296, doi:10.1177/1753465813502115, PMID 24004658 (Review).
  30. ↑ I. Sermet-Gaudelus: Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. In: European respiratory review. Band 22, Nummer 127, März 2013, ISSN 1600-0617, S. 66–71, doi:10.1183/09059180.00008512, PMID 23457167 (Review).
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  32. ↑ a b muko.info: Ivacaftor (Kalydeco®; VX-770) in Deutschland zugelassen. In: muko.info. 29. November 2012, abgerufen am 6. März 2015.
  33. ↑ a b Andrew Pollack: F.D.A. Approves New Cystic Fibrosis Drug. In: nytimes.com. 31. Januar 2012, abgerufen am 6. März 2015 (englisch).
  34. ↑ a b Neue Arzneimittel 2012/2013 – eine kritische Bewertungeine kritische Bewertung. Vortrag auf einer Fortbildungsveranstaltung der deutschen Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gemeinsam mit der Ärztekammer Sachsen-Anhalt und der KV Sachsen-Anhalt 27. April 2013 in Halle (Saale); (PDF-Datei)
  35. ↑ N. Derichs: Targeting a genetic defect: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators in cystic fibrosis. In: European respiratory review. Band 22, Nummer 127, März 2013, ISSN 1600-0617, S. 58–65, doi:10.1183/09059180.00008412, PMID 23457166 (Review-Artikel, im Volltext frei zugänglich).
  36. ↑ V. Teichgräber, M. Ulrich u. a.: Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. In: Nature medicine. Band 14, Nummer 4, April 2008, ISSN 1546-170X, S. 382–391, doi:10.1038/nm1748, PMID 18376404.
  37. ↑ Neue Behandlungsmethode für Mukoviszidose. In: science.orf.at. 30. März 2008, abgerufen am 6. März 2015.
  38. ↑ J. Kornhuber, M. Muehlbacher u. a.: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PloS one. Band 6, Nummer 8, 2011, ISSN 1932-6203, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852, PMID 21909365, PMC 3166082 (freier Volltext).
  39. ↑ T. G. Liou, F. R. Adler u. a.: Lung transplantation and survival in children with cystic fibrosis. In: The New England journal of medicine. Band 357, Nummer 21, November 2007, ISSN 1533-4406, S. 2143–2152, doi:10.1056/NEJMoa066359, PMID 18032764, PMC 2522236 (freier Volltext).
  40. ↑ T. A. VanWort, J. A. Lee u. a.: Female cystic fibrosis mutation carriers and assisted reproductive technology: does carrier status affect reproductive outcomes? In: Fertility and sterility. Band 102, Nummer 5, November 2014, ISSN 1556-5653, S. 1324–1330, doi:10.1016/j.fertnstert.2014.07.1234, PMID 25217870.
  41. ↑ Gerhard Dockter, Hermann Lindemann: In: Hermann Lindemann, Burckhardt Tümmler, Gerhard Dockter (Hrsg): Mukoviszidose – Zystische Fibrose. 4. Auflage, Georg Thieme, 2004, ISBN 3-131-38604-5, S. 1–2 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  42. ↑ Ulrich Grossekettler: Erhöhte Serum-Konzentrationen von IL-18 und IL-12 p40 bei Mukoviszidose Dissertation, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, 2005, S. 5 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  43. ↑ R. Busch: On the history of cystic fibrosis. In: Acta Universitatis Carolinae. Medica. Band 36, Nummer 1–4, 1990, ISSN 0001-7116, S. 13–15, PMID 2130674 (Review).
  44. ↑ James M. Littlewood: History of cystic fibrosis. In: Margaret Hodson, Andrew Bush, Duncan Geddes: Cystic Fibrosis. 3. Auflage, CRC Press, 2012, ISBN 978-1-444-11369-3, S. 3–19 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  45. ↑ Ernst Ludwig Rochholz: Alemannisches Kinderlied und Kinderspiel aus der Schweiz J.J. Weber, Leipzig, 1857 eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche
  46. ↑ M. Griese, D. Reinhardt: Differentialdiagnose pathologischer Schweißtestresultate In: Dietrich Reinhardt, Manfred Götz, Richard Kraemer, Martin H. Schöni (Hrsg.): Cystische Fibrose. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-56796-4, S. 212 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  47. ↑ C. Falkman: Cystic fibrosis–a psychological study of 52 children and their families. In: Acta paediatrica Scandinavica. Supplement. Nummer 269, 1977, ISSN 0300-8843, S. 1–93, PMID 274900.
  48. ↑ G. Fanconi, E. Uehlinger, C. Knauer: Das Coeliakiesyndrom bei angeborener zystischer Pankreasfibrose und Bronchiektasien. In: Wien Med Wochenschr. Band 86, 1936, S. 753–756.
  49. ↑ U. Stephan, M. Götz, K. Stephan, S. Bender: Cystic Fibrosis. In: P. Frick, G.-A. von Harnack, G. A. Martini, A. Prader, H. P. Wolff (Hrsg.): Advances in Internal Medicine and Pediatrics. Band 44, Springer Berlin Heidelberg, 1980, ISBN 978-3-642-67559-1, S. 73–174 doi:10.1007/978-3-642-67557-7_3
  50. ↑ a b K. Landsteiner: Darmverschluss durch eingedicktes Meconium: Pankreatitis. In: Centralblatt für allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie. Band 16, 1905, S. 903.
  51. ↑ a b Ralf Bröer: Ein Pädiater, der streng, neugierig und menschlich war. In: aerztezeitung.de. 11. Oktober 2004, abgerufen am 12. März 2015.
  52. ↑ Friedrich Katscher: Hoffnung für Mukoviszidosekranke. In: wienerzeitung.at. 26. November 1999, abgerufen am 12. März 2015.
  53. ↑ D. H. Andersen: Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. In: American Journal of Diseases of Children. Band 56, 1938, S. 344–399.
  54. ↑ Referenzfehler: Ungültiges <ref>-Tag; kein Text angegeben für Einzelnachweis mit dem Namen zabransky2001.
  55. ↑ S. Farber: Pancreatic function and disease in early life. V. Pathology changes associated with pancreatic insufficiency in early life. In: Arch Path. Band 37, 1944, S. 238.
  56. ↑ C. U. Lowe, C. D. May, S. C. Reed: Fibrosis of the pancreas in infants and children; a statistical study of clinical and hereditary features. In: American journal of diseases of children. Band 78, Nummer 3, September 1949, ISSN 0096-8994, S. 349–374, doi:10.1001/archpedi.1949.02030050362008, PMID 18138931.
  57. ↑ S. M. Rowe, S. Miller, E. J. Sorscher: Cystic fibrosis. In: The New England journal of medicine. Band 352, Nummer 19, Mai 2005, ISSN 1533-4406, S. 1992–2001, doi:10.1056/NEJMra043184, PMID 15888700.

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