„Acetylsalicylsäure“ – Versionsunterschied

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In einer schwedischen Studie mit 58.465 Studienteilnehmern konnte durch Einsatz des Mortalitätsregisters und des im Patientenregister dokumentierten Arzneimittelgebrauchs festgestellt werden, dass der Gebrauch von Aspirin bei diabetischen Patienten ohne kardiovaskuläre Krankheitsanzeichen zu einer erhöhten [[Mortalität]] führte. Bei diabetischen Patienten mit kardiovaskulären Krankheitsanzeichen wurde jedoch eine Verminderung der Mortalität unter der Anwendung von Aspirin beobachtet. Die bisherige Praxis der Anwendung von Aspirin auch bei [[Diabetiker]]n ohne kardiovaskuläre Krankheitszeichen sollte danach revidiert werden, bis weitere Erkenntnisse aus laufenden Studien verfügbar sind.<ref>L. Welin, L. Wilhelmsen, A. Björnberg, A. Odén: ''Aspirin increases mortality in diabetic patients without cardiovascular disease: a Swedish record linkage study.'' In: ''[[Pharmacoepidemiol Drug Saf]].'' 2009 August 11. PMID 19672841.</ref>
In einer schwedischen Studie mit 58.465 Studienteilnehmern konnte durch Einsatz des Mortalitätsregisters und des im Patientenregister dokumentierten Arzneimittelgebrauchs festgestellt werden, dass der Gebrauch von Aspirin bei diabetischen Patienten ohne kardiovaskuläre Krankheitsanzeichen zu einer erhöhten [[Mortalität]] führte. Bei diabetischen Patienten mit kardiovaskulären Krankheitsanzeichen wurde jedoch eine Verminderung der Mortalität unter der Anwendung von Aspirin beobachtet. Die bisherige Praxis der Anwendung von Aspirin auch bei [[Diabetiker]]n ohne kardiovaskuläre Krankheitszeichen sollte danach revidiert werden, bis weitere Erkenntnisse aus laufenden Studien verfügbar sind.<ref>L. Welin, L. Wilhelmsen, A. Björnberg, A. Odén: ''Aspirin increases mortality in diabetic patients without cardiovascular disease: a Swedish record linkage study.'' In: ''[[Pharmacoepidemiol Drug Saf]].'' 2009 August 11. PMID 19672841.</ref>


Im Tierversuch ergaben sich laut [[Rote Liste (Arzneimittel)|Roter Liste]] Hinweise auf eine mögliche [[teratogen]]e (fruchtschädigende) Wirkung bei chronischer Einnahme von ASS während der Schwangerschaft.
Im Tierversuch an Ratten ergaben sich laut [[Rote Liste (Arzneimittel)|Roter Liste]] Hinweise auf eine mögliche [[teratogen]]e (fruchtschädigende) Wirkung bei chronischer Einnahme von ASS während der Schwangerschaft.


Eine australische Langzeitstudie legt die Vermutung nahe, dass die regelmäßige Einnahme von Aspirin für Netzhautschädigungen verantwortlich ist.<ref>[https://www.welt.de/gesundheit/article113078001/Aspirin-kann-offenbar-die-Netzhaut-schaedigen.html ''Aspirin kann offenbar die Netzhaut schädigen.''] [[Die Welt]] online.</ref>
Mediziner der [[Universität Sydney|University of Sydney]] veröffentlichten 2013 im [[Journal of the American Medical Association]] (JAMA) eine Studie in der die Vermutung nahe liegt, dass die regelmäßige Einnahme von Aspirin für Netzhautschädigungen ([[Makuladegeneration]] (AMD)) verantwortlich ist.<ref>[https://www.welt.de/gesundheit/article113078001/Aspirin-kann-offenbar-die-Netzhaut-schaedigen.html ''Aspirin kann offenbar die Netzhaut schädigen.''] [[Die Welt]] online.</ref>

Eine am 18. Oktober 2018 veröffentlichte australische Langzeitstudie der [[Monash University]] in Melbourne, veröffentlicht im US-Fachmagazin [[The New England Journal of Medicine]] sieht bei der Einnahme von Acetylsalicylsäure negative Auswirkungen auf die Lebenszeit. Oft sei die Einnahme des Arzneimittels sogar komplett überflüssig.<ref>John J. McNeil, M.B., B.S., Ph.D., Mark R. Nelson, M.B., B.S., Ph.D., Robyn L. Woods, Ph.D., Jessica E. Lockery, M.B., B.S., Rory Wolfe, Ph.D., Christopher M. Reid, Ph.D., M.P.H., Brenda Kirpach, C.C.R.A., Raj C. Shah, M.D., Diane G. Ives, M.P.H., Elsdon Storey, M.B., B.S., D.Phil., Joanne Ryan, Ph.D., Andrew M. Tonkin, M.B., B.S., M.D., Anne B. Newman, M.D., M.P.H., Jeff D. Williamson, M.D., M.H.S., Karen L. Margolis, M.D., M.P.H., Michael E. Ernst, Pharm.D., Walter P. Abhayaratna, M.B., B.S., Ph.D., Nigel Stocks, M.B., B.S., M.D., Sharyn M. Fitzgerald, Ph.D., M.P.H., Suzanne G. Orchard, Ph.D., Ruth E. Trevaks, Ph.D., Lawrence J. Beilin, M.D., Geoffrey A. Donnan, M.B., B.S., M.D., Peter Gibbs, M.B., B.S., M.D., Colin I. Johnston, M.B., B.S., M.D., Barbara Radziszewska, Ph.D., M.P.H., Richard Grimm, M.D., M.P.H., Ph.D., and Anne M. Murray, M.D.et al., for the ASPREE Investigator Group*: ''Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly'' In: ''The New England Journal of Medicine'', https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803955, October 18, 2018, {{DOI|10.1056/NEJMoa1803955}}.</ref>


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Eine Anfang 2019 veröffentlichte [[Metaanalyse]] kam zum Schluss, dass die Verwendung von Aspirin bei Menschen ohne [[Herz-Kreislauf-Erkrankung]]en mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ([[Ausfallrate|Hazard ratio]], 0,89; [[Relative und absolute Risikoreduktion#Absolute Risikoreduktion|absolute Risikoreduktion]], 0,38 %) und einem erhöhten Risiko für schwere [[Blutung]]en (Hazard ratio, 1,43; absolute Risikoerhöhung, 0,47 %) verbunden ist.<ref name="DOI10.1001/jama.2018.20578">Sean L. Zheng, Alistair J. Roddick: ''Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding Events.'' In: ''JAMA.'' 321, 2019, S.&nbsp;277, {{DOI|10.1001/jama.2018.20578}}.</ref>
Eine am 22. Januar 2019 veröffentlichte [[Metaanalyse]] von Wissenschaftlern des [[King’s College London]] im US-Fachmagazin [[Journal of the American Medical Association]] (JAMA) mit 164.225 Probanden aus insgesamt 13 klinischen Testreihen kam zum Schluss, dass die Verwendung von Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) bei Menschen ohne [[Herz-Kreislauf-Erkrankung]]en mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ([[Ausfallrate|Hazard ratio]], 0,89; [[Relative und absolute Risikoreduktion#Absolute Risikoreduktion|absolute Risikoreduktion]], 0,38 %) und einem erhöhten Risiko für schwere [[Blutung]]en (Hazard ratio, 1,43; absolute Risikoerhöhung, 0,47 %) verbunden ist.<ref name="DOI10.1001/jama.2018.20578">Sean L. Zheng, Alistair J. Roddick: ''Association of Aspirin Use for Primary Prevention With Cardiovascular Events and Bleeding Events.'' In: ''JAMA.'' 321, 2019, S.&nbsp;277, {{DOI|10.1001/jama.2018.20578}}.</ref>


=== Arzneimittelinteraktionen und Wechselwirkungen ===
=== Arzneimittelinteraktionen und Wechselwirkungen ===

Version vom 26. Januar 2019, 22:10 Uhr

Strukturformel
Strukturformel von Acetylsalicylsäure
Allgemeines
Name Acetylsalicylsäure
Andere Namen
  • 2-(Acetyloxy)benzoesäure (IUPAC)
  • Essigsäuresalicylester
  • Essigsalicylsäure
  • Acetsalicylsäure
  • o-Acetoxybenzoesäure
Summenformel C9H8O4
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 50-78-2
EG-Nummer 200-064-1
ECHA-InfoCard 100.000.059
PubChem 2244
DrugBank DB00945
Wikidata Q18216
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse
Wirkmechanismus

irreversibler Cyclooxygenasen-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 180,16 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Dichte

1,35 g·cm−3 (20 °C)[1]

Schmelzpunkt

136 °C[1] (teilw. Zers.)[2]

Siedepunkt

zersetzt sich[3]

pKS-Wert

3,49[1]

Löslichkeit
  • wenig löslich in Wasser (2,5 g·l−1 bei 15 °C)[4]
  • löslich in Ethanol (20 g·l−1)[5]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1]

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335
P: 261​‐​305+351+338[1]
MAK

Schweiz: 5 mg·m−3 (gemessen als einatembarer Staub)[6]

Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Acetylsalicylsäure (kurz ASS) ist ein weit verbreiteter schmerzstillender, entzündungshemmender, fiebersenkender und thrombozytenaggregationshemmender (TAH) Arzneistoff aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR).

ASS wird seit 1977 auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO aufgeführt. Der Stoff wird seit Anfang des 20. Jahrhunderts unter dem Markennamen Aspirin von der Bayer AG hergestellt.[9] Der Begriff wurde zum Gattungsnamen für den Wirkstoff und ihn enthaltende Präparate.

Nomenklatur

Makro-Aufnahme von ASS-Kristallen, rekristallisiert aus Wasser

Acetylsalicylsäure ist der Trivialname für 2-Acetoxybenzoesäure, wie sie nach den IUPAC-Regularien heißt. Dabei handelt es sich um ein Derivat der Salicylsäure (o-Hydroxybenzoesäure), womit die Acetylsalicylsäure sowohl als Derivat der Benzoesäure (siehe IUPAC-Name) als auch als Ester der Essigsäure (Essigsäuresalicylester) aufgefasst werden kann.

Etymologie

Die Acetylsalicylsäure wurde erstmals 1897 entweder von Felix Hoffmann oder von Arthur Eichengrün innerhalb der Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co. synthetisiert (siehe Geschichte) und als Produkt Aspirin genannt. Geprägt wurde der Name durch Kurt Witthauer, Oberarzt am Diakonissenkrankenhaus Halle/Saale. Witthauer publizierte die erste klinische Studie über die Anwendung von Acetylsalicylsäure.[10][11] Der Name Aspirin leitet sich vom Echten Mädesüß, auch Spiere genannt (veraltet: Spiraea ulmaria L. heute: Filipendula ulmaria (L.) Maxim.), einem salicylathaltigen Rosengewächs, ab: 'A' (für die Acetylgruppe), -'spirin' (für den Inhaltsstoff der Spiere). Der Markenname Aspirin wurde am 6. März 1899 in die Warenzeichenrolle des Kaiserlichen Patentamtes aufgenommen und der Wirkstoff im selben Jahr vergeblich zum Patent angemeldet. Die Patente wurden nicht erteilt, da die Chemische Fabrik v. Heyden in Radebeul bei Dresden unter dem Chemiker Richard Seifert ebenfalls bereits seit 1897 die Acetylsalicylsäure in industriellem Maßstab, erst unter ihrem chemischen Namen und später unter dem Handelsnamen Acetylin, als Heilmittel produzierte und vertrieb.[12]

Handelsnamen und Darreichungsformen

Verpackung, um 1940

Acetylsalicylsäure wird als Monopräparat weltweit in über 500 Fertigarzneimitteln in der Darreichungsform von Tabletten, Sublingualtabletten, Filmtabletten, Schmelztabletten, Trinktabletten, Pulver, Granulat, Kautabletten, Kaudragées, Brausetabletten, Retardtabletten, Kapseln, Retardkapseln, Injektionslösungen, Suppositorien und Dragées vermarktet.[13] Nachfolgend einige Beispiele von Handelsnamen:

  • Deutschland: Acesal, Alka-Seltzer, Aspirin, Godamed, Herz-ASS, Miniasal, Togal-ASS, ASS-ratiopharm, Eudorlin
  • Schweiz: Alcacyl, Asa-Tabs, Aspégic, Aspirin, Aspro, Contra-Schmerz plus[14], Kardégic, Tiatral
  • Österreich: Acekapton, Aspirin, Aspro Classic, Herz-ASS, Thrombo-ASS, Togal Mono, ASS Genericon

Neben diesen Monopräparaten sind noch zahlreiche Generika und Kombinationspräparate im Handel, die neben Acetylsalicylsäure auch Vitamin C, Paracetamol, Coffein oder andere Wirkstoffe enthalten.

Die oben angezeigte Abkürzung Asa (oder ASA, statt ASS) stammt von englischen acetylsalicylic acid.

Geschichte

Weidenrinde wurde als Mittel gegen Fieber und Schmerzen aller Art spätestens in den frühen Hochkulturen eingesetzt.[15] Hippokrates von Kos, Dioscurides und der römische Gelehrte Plinius der Ältere sahen die Weidenrinde als Arznei an.[16] Durch Kochen von Weidenbaumrinden haben Germanen und Kelten Extrakte gewonnen und zu Heilzwecken verwendet, die der synthetischen Acetylsalicylsäure verwandte Substanzen enthielten. 1763 meldete der in Oxford lebende Geistliche Edward Stone der Royal Society in London, dass diese aus der Überlieferung bekannten Erkenntnisse korrekt seien.[16] 1828 gelang es Johann Andreas Buchner, das Salicin, einen chemischen Verwandten der ASS, der im Körper zu Salicylsäure umgesetzt wird, aus den besagten Weidenrindenextrakten (Weide, Salix sp.) zu isolieren, ebenso wie der französische Apotheker Pierre-Joseph Leroux.

Auch Bibergeil (Castoreum), ein Sekret der Analdrüse des Bibers, enthält Salicylsäure und wurde bis ins 19. Jahrhundert gegen Krämpfe, hysterische Anfälle, Nervosität u. v. m. eingesetzt. In der gräco-romanischen Antike war die Substanz schon als Wirkstoff gegen Epilepsie bekannt.

Die Vorstufe Salicylsäure wurde (weltweit als erstes industriell hergestelltes und „abgepacktes“ Medikament) ab 1874 durch Friedrich von Heyden (Chemische Fabrik v. Heyden in Radebeul) großtechnisch durch die Kolbe-Schmitt-Reaktion hergestellt. Der bittere Geschmack der Substanz und Nebenwirkungen wie Magenbeschwerden schränkten jedoch die Einsatzmöglichkeiten als Medikament stark ein.

Der Chemiker Charles Frédéric Gerhardt hatte 1853 in Straßburg bereits Acetylsalicylsäure in nichtreiner Form synthetisiert.[17] Durch Kochen von Acetylchlorid mit Salicylsäure konnte Hugo von Gilm (1831–1906) 1859 unreine o-Acetylsalicylsäure als wasserunlöslichen Feststoff erhalten.[18] Die Verfahren von Friedrich von Heyden und Hugo von Gilm wurden 1869 von Karl Kraut eingehend untersucht, es bildeten sich bei beiden in stark unterschiedlichen Mengenverhältnissen schlecht charakterisierbare Anhydride und „Acetylosalicylsäure“ (Schmelzpunkt 118 °C) als Ester.[19]

1872 wies Hugo Schiff nach, dass sich acetylhaltige Anhydride der Salicylsäure thermisch sehr leicht in isomere Salicylsäure-Ester umwandeln und darüber hinaus höhere Kondensationsprodukte gebildet werden.[20] Aus Acetylchlorid und Salicylsäure, jedoch unter Zusatz von Eisen(III)-chlorid unter Friedel-Crafts-Bedingungen von 1877, wurde Anfang 1897 die p-Acetylsalicylsäure (Schmelzpunkt 210 °C) hergestellt.[21] Am 10. August 1897 gelang erstmals im Bayer-Stammwerk in Wuppertal-Elberfeld die Synthese von nebenproduktfreier o-Acetylsalicylsäure (Schmelzpunkt 136 °C) aus Acetanhydrid und Salicylsäure. In einer US-Patentschrift US644077 vom 1. August 1898[22] stellte der Erfinder Felix Hoffmann nochmals detailliert klar, dass nur bei seinem Verfahren und im Gegensatz zu den von Kraut beschriebenen Varianten die gewünschte Acetylsalicylsäure in reiner Form gebildet wird. Das Mittel wurde von Kurt Witthauer am Diakoniekrankenhaus in Halle 1898 auf seine Vorzüge an Patienten geprüft.[23] Eine Beschreibung des industriellen Schwefelsäure-katalysierten Verfahrens findet sich in Ullmanns Enzyclopädie von 1915.[24] Am 7. April 1921 meldete Bayer eine Modifikation dieses Verfahrens zum Patent an. Anstelle von Schwefelsäure eignete sich auch ein geringer Pyridin-Zusatz als Katalysator bei ansonsten milderen Reaktionsbedingungen.[25]

Typische Nebenprodukte aller ASS-Synthesen sind Acetylsalicylsäureanhydrid (ASN), o-Acetylsalicyl-salicylsäure (ASSA), o-Salicoyl-salicylsäure (SSA) und Disalicylid, sie müssen durch nachfolgende Kristallisationen entfernt werden.[26]

Kurt Witthauer: Aspirin, ein neues Salicylpräparat (1899)

Nach dem Ersten Weltkrieg wurde Bayer im Rahmen des Versailler Vertrags gezwungen, die Rechte an der Marke Aspirin für das Gebiet der Siegermächte USA, Frankreich und Großbritannien aufzugeben. In den USA kaufte das Pharmaunternehmen Sterling Drug 1918 von der US-Verwaltung für feindlichen Besitz die Markenrechte, verlor sie jedoch durch einen Gerichtsbeschluss in den 1950er Jahren wieder, so dass der Name „Aspirin“ in den USA gemeinfrei wurde. 1994 schließlich kaufte die Bayer AG das Unternehmen Sterling Drug von seinem vorübergehenden Eigentümer Kodak für eine Milliarde Dollar, und seitdem verkauft Bayer in den USA wieder „Bayer-Aspirin“, das weltweit meistgekaufte ASS-Präparat.[27]

Sowohl Felix Hoffmann als auch Arthur Eichengrün werden als Erfinder diskutiert. Zuletzt kam 1999 Walter Sneader von der Abteilung Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Strathclyde in Glasgow zu dem Ergebnis, dass Eichengrün der Erfinder des Aspirins sei – Bayer bestritt diese Theorie unmittelbar darauf in einer Pressemitteilung.[28] Eichengrün wurde aufgrund seiner jüdischen Herkunft während der Nazizeit in seiner wissenschaftlichen Arbeit zunehmend behindert. Sicher ist, dass Eichengrün nach der Zulassung von Aspirin zum Leiter der pharmazeutischen Abteilung bei der Bayer AG befördert und Hoffmann Leiter der Marketing-Abteilung wurde. Bayer vermarktete jedoch vorerst den elf Tage später von Hoffmann entwickelten Hustenstiller, das als Heroin bekannt gewordene Diacetylmorphin (DAM) stärker, da man nach Versuchen an Menschen davon ausging, dass Aspirin zu viele Nebenwirkungen habe.

Röhrchen mit ASS des Deutschen Roten Kreuzes, wie es während des Zweiten Weltkriegs verwendet wurde

1949 veröffentlichte Arthur Eichengrün eine Arbeit, in der er schrieb, er habe die Entwicklung von Aspirin sowie einiger benötigter Hilfsstoffe geplant und koordiniert. Schon zuvor schrieb Eichengrün aus dem Konzentrationslager – fast ein halbes Jahrhundert nach der Erfindung von Aspirin – der I.G. Farben (Bayer), als er sich seinem Tode nahe sah, dass Hoffmann an der Erfindung von Aspirin nur in der Weise beteiligt gewesen sei, dass er (bei der ersten chemisch völlig reinen Synthese der Acetylsalicylsäure) die Anordnungen Eichengrüns befolgte, ohne überhaupt zu wissen, was er dabei genau tat. Während des Nationalsozialismus wurde er weiterhin als Beteiligter oder gar Erfinder verleugnet, wie dies bei allen jüdischen Errungenschaften üblich war, und die Erfindung des Aspirins öffentlich vor allem Hoffmann zugesprochen. Eichengrün hat dies selbst, nach seiner Entlassung, in einer noch aus Zeiten des Nationalsozialismus stammenden Ausstellung – über deren Pforte „Juden ist der Zutritt verboten“ prangte – auf einer Tafel zum Thema Aspirin gelesen. Auf ihr wurden Hoffmann und eine andere, mit der Entwicklung Aspirins nicht in Verbindung stehende Person als Erfinder genannt, ohne jegliche Erwähnung Eichengrüns. In vielen geschichtlichen Abhandlungen und Lexika zu dem Thema wird aufgrund dieser Vorgänge während des Nationalsozialismus und der damit entsprechend beeinflussten Geschichtsbücher vornehmlich Felix Hoffmann als Erfinder oder wahrscheinlicher Erfinder genannt und die Erklärung Eichengrüns in seiner 1949 veröffentlichen Arbeit oftmals lediglich als Behauptung betitelt.

Chemische und physikalische Eigenschaften

ASS-Kristalle

Acetylsalicylsäure liegt als weißes Pulver vor oder bildet flache bis nadelförmige Kristalle mit schwachem Geruch nach Essigsäure. Der pKs-Wert beträgt 3,5. Sie schmilzt bei einer Temperatur von 136 °C, bei Temperaturen über 140 °C tritt Zersetzung ein.[1] Acetylsalicylsäure ist gut löslich in Ethanol und Alkalilauge, aber schlecht löslich in Benzol oder kaltem Wasser (3,3 g·l−1 bei 20 °C), was auf den hydrophoben Benzolring zurückzuführen ist. Die Wasserlöslichkeit steigt erheblich beim Erwärmen. Aufgrund der erheblich besseren Wasserlöslichkeit werden therapeutisch auch das Magnesium- und Calciumsalz eingesetzt.[29] Die Dichte von Acetylsalicylsäure beträgt 1,35 g·cm−3, der Dampfdruck ist gering.

Herstellung

Die phenolische Hydroxygruppe in Ortho-Stellung zur Carboxygruppe der Salicylsäure reagiert mit dem Essigsäureanhydrid unter Acetylierung, wobei der Wasserstoff der Hydroxygruppe durch eine Acetylgruppe ersetzt wird.

ASS-Synthese
ASS-Synthese

Hierzu wird durch Kolbe-Schmitt-Reaktion industriell hergestellte Salicylsäure mit protoniertem Essigsäureanhydrid an der phenolischen Hydroxygruppe zu Acetylsalicylsäure verestert (acetyliert). Alternativ kann das Reaktionsprodukt der Kolbe-Schmitt-Reaktion (Natriumsalicylat) auch direkt mit Essigsäureanhydrid acetyliert werden, wobei Acetylsalicylsäure resultiert und Natriumacetat in stöchiometrischer Menge entsteht.[30]

Pharmakologie

Wirkungen

Acetylsalicylsäure wirkt durch Hemmung der Cyclooxygenase COX-1 schon in kleinen Dosen (30–50 mg) thrombozytenaggregationshemmend, mit steigender Dosis (0,5–2 g) durch Hemmung der Cyclooxygenase COX-1 und COX-2 und der daraus folgenden sinkenden Bildung von Prostaglandinen auch dezentral schmerzstillend, antirheumatisch sowie fiebersenkend und schließlich (2–5 g) entzündungshemmend. Prostaglandine sind unter anderem auch an der Regelung der Magensäuresekretion und der Magenschleimhautdurchblutung beteiligt, so dass durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese bei höheren Dosierungen und längerfristiger ASS-Einnahme, beispielsweise im Rahmen der Behandlung von rheumatischen Beschwerden, Magenbeschwerden und Magenblutungen auftreten können.

Die Magenunverträglichkeit beruht zu einem wesentlichen Teil auf der (gewünschten) systemischen Hemmung der Prostaglandinsynthese und lässt sich durch andere Darreichungsformen (magensaftresistente Tablette, Zäpfchen oder intravenöse Gabe) allenfalls abmildern. Eine Arzneiform, die auf der Magenschleimhaut aufliegend den Wirkstoff abgibt, beeinträchtigt das Gewebe des Magens kurzzeitig jedoch noch zusätzlich. Über die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Acetylsalicylsäure auch die Entartung von gutartigen Darmgeschwülsten zu Krebs behindern. Auch das Melanom könnte durch die regelmäßige Einnahme von ASS verhindert werden.[31]

Bei der kurzzeitigen Anwendung in Dosierungen von 500 bis 1000 mg bei akuten Schmerzen ist Acetylsalicylsäure in ihrer Verträglichkeit etwa mit den anderen apothekenpflichtigen Schmerzmitteln vergleichbar.

Wirkmechanismus

Acetylierung eines Serinrests der Prostaglandin-H2-Synthase-1 durch Aspirin

Die Funktionsweise der Acetylsalicylsäure, nämlich die Hemmung der Prostaglandinproduktion, wurde 1971 von John Robert Vane aufgeklärt,[32] wofür er 1982 zusammen mit Sune Bergström und Bengt Samuelsson den Nobelpreis für Medizin erhielt:[33]

Die Wirkung der Acetylsalicylsäure beruht auf einer irreversiblen Hemmung der Prostaglandin-H2-Synthase, genauer der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2. Diese Enzyme katalysieren die Bildung von entzündungsverstärkenden Prostaglandinen sowie z. B. Thromboxan A2, das u. a. thrombozytenaktivierend wirkt. Die Acetylsalicylsäure überträgt bei der Hemmung einen Acetylrest auf einen Aminosäurerest (Serin 530) kurz vor dem katalytischen Zentrum. Dadurch kann die Arachidonsäure als Substrat des Enzyms das aktive Zentrum nicht mehr erreichen und das Enzym wird dauerhaft inaktiviert. Die COX-1 wird durch Acetylsalicylsäure etwa 10- bis 100-mal stärker gehemmt als die COX-2. Da Thrombozyten aufgrund des fehlenden Zellkerns keine Enzyme nachbilden können, ist die gerinnungshemmende Wirkung auf sie irreversibel – die Wirkungsdauer deckt sich daher mit der Überlebenszeit der Thrombozyten (8–11 Tage).

Ein weiterer indirekter Wirkmechanismus scheint die indirekte Hemmung der Cyclooxygenase zu sein: Acetylsalicylsäure verstärkt effektiv die Aktivität der Cytochrom P450-Isoformen CYP2E1 und CYP4A1, welche Arachidonsäure zu Epoxyeicosatriensäuren abbauen. Einige dieser Epoxyeicosatriensäuren gehören zu den endogenen Antipyretika, also Stoffen des Körpers, die die Fieberreaktion begrenzen; sie hemmen die Cyclooxygenase-2 effektiver als das Aspirin an sich.[34]

Pharmakokinetik

Acetylsalicylsäure unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus (zum Teil schon in Magen- und Darmwand durch spezielle Esterasen) und hat eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 70 %. Sie wird im Körper innerhalb von 15 Minuten in den Hauptmetaboliten Salicylsäure umgewandelt.[35] Im Blut geht sie zu 50–70 % eine Bindung an Albumin ein.

Nebenwirkungen und Gegenanzeigen

Die bei analgetischer Dosierung auftretenden Nebenwirkungen sind meist leichterer Art: Übelkeit, Sodbrennen und Erbrechen werden relativ häufig beobachtet. Bei Asthmatikern kann Acetylsalicylsäure Ursache von Anfällen sein, die sich dadurch erklären, dass durch Hemmung der Cyclooxygenasen ein Überangebot an Arachidonsäure vorliegt, die dann die Bildung von bronchokonstriktorischen (die Bronchien verengenden) Leukotrienen begünstigt. Eine Kreuzreaktion zu anderen Schmerzmitteln wie beispielsweise Ibuprofen, Diclofenac oder Naproxen ist häufig.

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft weist darauf hin, dass Acetylsalicylsäure aufgrund ihrer Reizwirkung bei regelmäßiger Einnahme Schleimhautreizungen, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und Magengeschwüre verursachen kann. Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) ist Vorsicht geboten, da Acetylsalicylsäure schubauslösend wirken kann.

Zur möglichen positiven Beeinflussung der oben genannten UAW werden Antioxidantien wie z. B. Tocopherole und Tocotrienole erforscht.[36][37]

Bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen sollte Acetylsalicylsäure nicht eingesetzt werden, da es (möglicherweise nach einer überstandenen Viruserkrankung) das mitunter tödliche Reye-Syndrom auslösen könnte; es sollte auf alternative Substanzen – wie Paracetamol oder Ibuprofen – ausgewichen werden. In Großbritannien ist die rezeptfreie Abgabe von Acetylsalicylsäure an Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren aus diesem Grund verboten. Diskutiert wird auch eine suppressive Wirkung auf das unspezifische Immunsystem, da der Immunmodulator Desoxycholsäure (Literatur) erst nach Abklingen der Wirkungen der Acetylsalicylsäure aktiv werden kann. Dennoch gibt es auch im Kindesalter Krankheitsbilder, bei denen die Behandlung mit Acetylsalicylsäure durchaus angezeigt ist. Dazu gehören das rheumatische Fieber oder das Kawasaki-Syndrom.

In der Schwangerschaft darf Acetylsalicylsäure nur in kleinen Mengen verabreicht werden, da ASS insbesondere im dritten Trimenon zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus des ungeborenen Kindes führen kann. Außerdem besteht durch die gehemmte Blutgerinnung eine erhöhte Blutungsneigung der Mutter bei der Geburt.

1999 wurde die Anzahl tödlicher Ereignisse im Zusammenhang mit Aspirin und ähnlichen Schmerzmitteln unter Amerikanern auf jährlich 16.500 geschätzt.[38]

Im Jahr 2004 geriet Aspirin in die Schlagzeilen, da in einer großen Studie mit 88.000 Teilnehmerinnen (Nurses’ Health Study) ein Zusammenhang zwischen langjähriger und häufiger Aspirineinnahme und Bauchspeicheldrüsenkarzinomen gezeigt wurde. In einer vorhergehenden Studie mit 28.000 Teilnehmerinnen (Iowa Women's Health Study) wurde zuvor jedoch gerade ein gegenteiliger Effekt für Aspirin gezeigt, nämlich dass die regelmäßige Einnahme vor Bauchspeicheldrüsenkrebs schützt. Eine noch größere Studie der American Cancer Society mit insgesamt 987.000 Teilnehmern zeigte dann jedoch, dass Aspirin weder einen fördernden noch einen schützenden Effekt in Bezug auf Bauchspeicheldrüsenkrebs hat. Dies gilt für Frauen wie für Männer.

Eine britische Metaanalyse zeigte 2010 eine deutliche, signifikante Reduktion der Entstehung von Darmkrebs – und möglicherweise auch anderer Krebstypen – bei täglicher Einnahme von ASS auf. Dabei wurden die Patientendaten aus 7 Studien (23.535 Patienten, 657 Todesfälle durch Krebs) analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass eine Langzeiteinnahme (mindestens 5 Jahre) von Aspirin zu einer Reduktion der Krebssterbefälle unabhängig von der Dosierung (75 mg oder mehr), Geschlecht oder Rauchverhalten führt, wobei sich der Effekt mit zunehmendem Alter der Probanden und Verlängerung der Einnahmedauer verstärkt. Sowohl gastrointestinale (zum Beispiel kolorektales Karzinom oder Speiseröhrenkrebs) als auch nicht-gastrointestinale Karzinome (zum Beispiel Lungenkrebs) führten seltener zum Tod bei Langzeitaspirineinnahme (bis 20 Jahre wurde analysiert). Der Effekt war bei Adenokarzinomen (gastrointestinale und nicht-gastrointestinale) besonders ausgeprägt. Somit würde eine tägliche Aspirineinnahme über 5–10 Jahre unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen von ASS zu einer Reduktion der Todesfälle während dieser Zeit um etwa 10 % führen.[39]

Bei Asthmatikern beträgt der Anteil der Patienten mit ASS-Intoleranz etwa 8 bis 20 % und bei Patienten mit Nasenpolypen etwa 6 % bis 15 %. Diese Allergie wird als Samter-Trias bezeichnet. Es wird eine genetische (erbliche) Prädisposition vermutet.[40]

Wie eine 2010 veröffentlichte Studie aus der Schweiz aufzeigte, kann die regelmäßige Einnahme von Aspirin nicht nur zu häufigerem Nasenbluten führen; bei den Patienten, die Aspirin zur Prophylaxe von Herzerkrankungen in Dosen von 100 mg und 300 mg täglich einnahmen, verlief Nasenbluten schwerer als bei vergleichbaren Patienten ohne Aspirineinnahme und bedurfte öfter einer chirurgischen Behandlung.[41]

In einer schwedischen Studie mit 58.465 Studienteilnehmern konnte durch Einsatz des Mortalitätsregisters und des im Patientenregister dokumentierten Arzneimittelgebrauchs festgestellt werden, dass der Gebrauch von Aspirin bei diabetischen Patienten ohne kardiovaskuläre Krankheitsanzeichen zu einer erhöhten Mortalität führte. Bei diabetischen Patienten mit kardiovaskulären Krankheitsanzeichen wurde jedoch eine Verminderung der Mortalität unter der Anwendung von Aspirin beobachtet. Die bisherige Praxis der Anwendung von Aspirin auch bei Diabetikern ohne kardiovaskuläre Krankheitszeichen sollte danach revidiert werden, bis weitere Erkenntnisse aus laufenden Studien verfügbar sind.[42]

Im Tierversuch an Ratten ergaben sich laut Roter Liste Hinweise auf eine mögliche teratogene (fruchtschädigende) Wirkung bei chronischer Einnahme von ASS während der Schwangerschaft.

Mediziner der University of Sydney veröffentlichten 2013 im Journal of the American Medical Association (JAMA) eine Studie in der die Vermutung nahe liegt, dass die regelmäßige Einnahme von Aspirin für Netzhautschädigungen (Makuladegeneration (AMD)) verantwortlich ist.[43]

Eine am 18. Oktober 2018 veröffentlichte australische Langzeitstudie der Monash University in Melbourne, veröffentlicht im US-Fachmagazin The New England Journal of Medicine sieht bei der Einnahme von Acetylsalicylsäure negative Auswirkungen auf die Lebenszeit. Oft sei die Einnahme des Arzneimittels sogar komplett überflüssig.[44]

Eine am 22. Januar 2019 veröffentlichte Metaanalyse von Wissenschaftlern des King’s College London im US-Fachmagazin Journal of the American Medical Association (JAMA) mit 164.225 Probanden aus insgesamt 13 klinischen Testreihen kam zum Schluss, dass die Verwendung von Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) bei Menschen ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Hazard ratio, 0,89; absolute Risikoreduktion, 0,38 %) und einem erhöhten Risiko für schwere Blutungen (Hazard ratio, 1,43; absolute Risikoerhöhung, 0,47 %) verbunden ist.[45]

Arzneimittelinteraktionen und Wechselwirkungen

Wegen der Häufigkeit der gleichzeitigen Anwendung von ASS- und Vitamin-E-Präparaten wird der möglichen Arzneimittelinteraktion hinsichtlich der Auswirkungen auf das Gerinnungssystem vermehrte Aufmerksamkeit geschenkt und eine gründliche Kontrolle der Gerinnungsparameter empfohlen. Gesundheitliche Aspekte einer möglichen erhöhten Blutungsneigung unter Komedikation mit Tocopherolpräparaten werden seit einiger Zeit in der Literatur diskutiert.[46][47]

Weiterhin mehren sich in letzter Zeit die Hinweise, dass Acetylsalicylsäure und bestimmte andere Schmerzmittel aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika beziehungsweise Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), sowie Paracetamol die Wirksamkeit von Impfstoffen herabsetzen können, indem der Körper nach einer Impfung weniger der schützenden Antikörper bildet.[48][49][50][51][52] Letzteres wird darauf zurückgeführt, dass durch Medikamente wie Acetylsalicylsäure die terminale Differenzierung der B-Zellen zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen beeinträchtigt wird.[53] Forscher und Ärzte raten daher, einige Zeit vor und nach der Impfung auf entsprechende Medikamente zu verzichten.[54][55][56]

Fehlindikationen

Als Schmerzmittel zur Unterdrückung von Wundschmerz wie nach chirurgischen Eingriffen oder Verletzungen ist Acetylsalicylsäure ungeeignet, da die gerinnungshemmende Wirkung bis etwa sieben Tage nach der letzten Einnahme anhält und damit Blutungen begünstigt. Wegen der irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase in den Thrombozyten ist auch eine Gabe eines Gegenmittels zur sofortigen Aufhebung der Gerinnungshemmung nicht möglich. Es muss vielmehr abgewartet werden, bis neue, funktionsfähige Thrombozyten vom Körper gebildet werden. Auf diese Weise kann eingenommene Acetylsalicylsäure aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos eine geplante medizinische Operation vereiteln. In besonders dringenden Fällen kann die gerinnungshemmende Wirkung der Acetylsalicylsäure durch Gabe von Thrombozyten-Konzentraten teilweise aufgehoben werden.

Einsatzgebiete

Acetylsalicylsäure wird nicht nur als Schmerzmittel, zur Fiebersenkung und als Antirheumatikum eingesetzt, sondern vor allem auch niedrigdosiert zur Hemmung der Thrombozytenaggregation und damit zur Vorbeugung von erneuten Herzinfarkten und Schlaganfällen (Sekundär/Tertiärprophylaxe) bei bekannten arteriosklerotischen Gefäßveränderungen verwendet. ASS wird in Kombination z. B. mit Clopidogrel auch bei Patienten mit frischen Stents in den Herzkranzgefäßen eingesetzt, um einen Verschluss (Stentthrombose) zu vermeiden. Auch bei der Notfallbehandlung des akuten Koronarsyndroms, etwa beim Herzinfarkt, gehört ASS zur Standardtherapie.[57] In einer Studie erwies sich in diesen Fällen die intravenöse Gabe von ASS als vorteilhafter im Vergleich zur oralen Verabreichung.[58]

Aufgrund seiner positiven Wirkungen bei Polycythaemia vera wurde Aspirin von der Europäischen Kommission der Status eines Orphan-Arzneimittels erteilt.[59]

Resistenzdiskussion

Eine Acetylsalicylsäure-Resistenz unterschiedlicher Ausprägung wurde in einer kleinen Studie festgestellt, wobei wohl auch die Darreichungsform Einfluss nimmt.[60] Aus diesem Grund gibt es eine Kontroverse über die Einführung von Geräten, um Patienten, die einen Gerinnungshemmer benötigen, auf Acetylsalicylsäure-Resistenz testen zu lassen. Schlussfolgerung wäre bei einem positiven Test, einen anderen Gerinnungshemmer (z. B. zur Vorsorge gegen erneute Infarkte) zu verschreiben. Clopidogrel ist dafür ein Kandidat, jedoch ist dieser etwa 100-mal teurer als Acetylsalicylsäure. Aus diesem Grund hat die Pharmaindustrie eine starke Motivation, für die Einführung von Acetylsalicylsäure-Resistenz-Tests zu werben, während Krankenversicherungen und teilweise Ärzte diesbezüglich eher zurückhaltend sind.[61]

Sonstige Verwendung

Flussmittel beim Weichlöten

Ebenfalls wird Acetylsalicylsäure als Flussmittel beim Weichlöten verwendet.[62]

Toxizität

Hohe Dosen, beispielsweise 10 g ASS beim Erwachsenen, können bereits zu einer lebensgefährlichen metabolischen Azidose (Übersäuerung) mit Atemlähmung und Bewusstlosigkeit führen. Außerdem kann das Innenohr geschädigt werden, was sich in einem Hörverlust oder Tinnitus äußert. Auch Nierenschädigungen sind beschrieben worden (Analgetikanephropathie).

Abgelaufene oder nach Essig riechende Präparate sollten nicht mehr verwendet werden. Letztere waren wahrscheinlich großer Wärme und Feuchtigkeit ausgesetzt, wodurch nicht nur die Wirkung beeinträchtigt wird, sondern auch für den Magen toxische phenolische Abbauprodukte durch autokatalytische Zersetzung entstehen.

Nebenwirkungen der Schmerzmittelgruppe um ASS, der Nichtopioid-Analgetika (also zusammen mit Paracetamol, Ibuprofen u. a.), gehören zu den 16 häufigsten Todesursachen in den USA. Da aber die Zahl der Opfer frei verkäuflicher Schmerzmittel in Statistiken nicht einzeln aufgeführt wird, nimmt die Öffentlichkeit die Gefahren v. a. einer gewohnheitsmäßigen oder dauernden Einnahme kaum wahr.

Die CLP-Verordnung mit dem H-Satz gesundheitsschädlich beim Verschlucken beziehen sich auf größere Mengen des Wirkstoffes, wie sie bei dessen Produktion gehandhabt werden, selbstverständlich jedoch nicht auf die Mengen in fertigen Tabletten bei deren Einnahme gemäß Beipackzettel.

Die mittlere letale Dosis (LD50) bei oraler Aufnahme liegt bei Ratten bei 200 mg/kg Körpergewicht.[7]

Nachweis

Um Acetylsalicylsäure chemisch nachzuweisen, wird sie zunächst mittels alkalischer oder saurer Hydrolyse in Salicylsäure und Essigsäure gespalten. Als Katalysator wird entsprechend Natronlauge oder Salzsäure verwendet, in der die Substanz gekocht wird.[63] Ohne Erhitzen bildet sich in der Natronlauge lediglich das Natriumsalz, welches aufgrund seiner ionischen Eigenschaft in Lösung geht, jedoch nicht reagiert. Nach der Hydrolyse kann der Nachweis der freigesetzten Salicylsäure mit Eisen(III)-chlorid (FeCl3) (es entsteht ein rotvioletter Chelatkomplex)[64] oder Hydroxamsäurereaktion[65] erfolgen. Der Nachweis von Acetat oder Essigsäure erfolgt durch Geruchsprüfung, Veresterung mit Chlorethan (Entstehung von charakteristisch riechendem Ethylacetat)[66] oder Versetzen mit Lanthan(III)-nitrat (La(NO3)3) und Iod (blaue Färbung).[67]

Die qualitative und quantitative Bestimmung der Acetylsalicylsäure in pharmazeutischen Zubereitungen oder im Blutplasma erfolgt vorzugsweise durch chromatographische Verfahren wie z. B. die HPLC, Gaschromatographie oder Gaschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung.[68][69][70] Die hochspezifische Analytik der Salicylsäure – als Stoffwechselprodukt im Humanserum – kann durch Einsatz der HPLC mit Fluoreszenzdetektion erfolgen.[71]

Literatur

Weblinks

Wiktionary: Acetylsalicylsäure – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen
Commons: Aspirin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f Eintrag zu Acetylsalicylsäure in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA (JavaScript erforderlich).
  2. ↑ Zur Problematik der thermischen Umwandlung während der Smp.-Messung siehe H. Erdmann: γ-Oxycarbostyril aus Antranilsäure. In: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. Jg. 32, Band 3. F. Friedländer, Berlin 1899, S. 3572 f. (Digitalisat auf Gallica).
  3. ↑ Patent DE134234: Verfahren zur Darstellung von Salicylid. Veröffentlicht am 1. September 1901, Anmelder: Hoffmann-La Roche.‌ und R. Anschütz: Über ein neues Disalicylid. In: Ber. d. Dt. Chem. Ges. 52, 1919, S. 1875–1895, und zwar S. 1883; doi:10.1002/cber.19190520911.
  4. ↑ Eintrag zu Aspirin®. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag
  5. ↑ Merck Index. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X.
  6. ↑ Schweizerische Unfallversicherungsanstalt (Suva): Grenzwerte – Aktuelle MAK- und BAT-Werte
  7. ↑ a b Eintrag in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar).
  8. ↑ H. Bekemeier: Salicylamid- und Salicylsäure-Vergiftung bei der Katze im Vergleich mit anderen Tieren. I. In: Arzneimittelforschung. 5, 1955, S. 572–575. PMID 13276287.
  9. ↑ Markenregister DE 36433, Wort-Bildmarke „Aspirin“ vom 1. Februar 1899 (altes Aktenzeichen F 2816); Intern. Reg.Nr. IR 312632 vom 29. April 1966.
  10. ↑ Karsten Schrör, H. K. Breddin: Acetylsalicylsäure im kardiovaskulären System: 50 Jahre nach Felix Hoffmann. Springer DE, 1996, ISBN 3-7643-5646-4, S. 8 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  11. ↑ Walter Sneader: The discovery of aspirin: a reappraisal. In: BMJ. 321(7276), 23. Dez 2000, S. 1591–1594. PMC 1119266 (freier Volltext).
  12. ↑ Andreas Schuhmann, Bernhard Sorms: Geschichte des Arzneimittelwerkes Dresden. Hrsg.: AWD.pharma GmbH & Co. KG. Dresden 2002, S. 31 f.
  13. ↑ Pharmavista – Datenbank Internationale Fertigarzneimittel.
  14. ↑ Contra-Schmerz® plus. In: compendium.ch. 25. Mai 2016, abgerufen am 27. Juli 2018.
  15. ↑ z. B. K.-C. Bergmann, J. Ring (Hrsg.): History of Allergy. Verlag Karger Medical and Scientific Publishers, 2014, S. 132 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche); Adrian Kerr: Ancient Egypt and Us: The Impact of Ancient Egypt on the Modern World. 2009, S. 100f (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
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  20. ↑ Hugo Schiff: Ueber Anhydride der Salicylsäure. In: Annalen der Chemie und Pharmazie. Band 163, 1872, S. 218–228 (archive.org).
  21. ↑ M. Bialobrzeski, M. Nencki: Ueber die Acetsalicylsäure. In: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. Jg. 30, Band 2. F. Friedländer, Berlin 1897, S. 1776–1779 (Digitalisat auf Gallica). – CAS-Nr. 13110-96-8 (Schmelzpunkt 215–216 °C).
  22. ↑ Felix Hoffmann: Acetyl salicylic acid. US 644077, Prioritätsdatum 1. August 1898.
  23. ↑ Diakoniekrankenhaus Halle von 1868 (Memento vom 18. November 2013 im Internet Archive)
  24. ↑ Ullmanns Enzyclopädie Band 1, S. 150. Beschreibung des Bayer-Verfahrens, vermutlich durch Eichengrün als Mitglied der Redaktion
  25. ↑ Patent DE 386679, eingereicht 7. April 1921 von Rudolf Berendes und Wilhelm Gruettefien.
  26. ↑ Nebenprodukte der ASS-Synthesen, S. 32.
  27. ↑ Aspirin als Reparationszahlung (Memento vom 10. August 2014 im Internet Archive)
  28. ↑ Presseerklärung der Bayer AG, September 1999 (Memento vom 28. September 2007 im Internet Archive). Zitat aus Gelsenzentrum Der jüdische Chemiker Dr. Arthur Eichengrün – Pionier des Aspirin.
  29. ↑ F. von Bruchhausen, S. Ebel, A. W. Frahm, E. Hackenthal: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. Band 7: Stoffe A–D. 5. Auflage. Birkhäuser/Springer, 1991, ISBN 3-540-52688-9, S. 43–44.
  30. ↑ Bernd Schäfer: Naturstoffe in der chemischen Industrie. Spektrum Akademischer Verlag, 2007, ISBN 978-3-8274-1614-8, S. 277.
  31. ↑ Christina A. Gamba, Susan M. Swetter, Marcia L. Stefanick, Jessica Kubo, Manisha Desai, Katrina M. Spaunhurst, Animesh A. Sinha, Maryam M. Asgari, Susan Sturgeon, Jean Y. Tang: Aspirin is associated with lower melanoma risk among postmenopausal Caucasian women. In: Cancer. 2013, S. n/a–n/a, doi:10.1002/cncr.27817.
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  43. ↑ Aspirin kann offenbar die Netzhaut schädigen. Die Welt online.
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  46. ↑ ?: Co-medication and multimedication in users of acetylsalicylic acid and vitamin E in Germany. Special review. In: J. K. Aronson (Hrsg.): Side Effects of Drugs Annual. Band 26. Elsevier, Amsterdam / Boston / Heidelberg 2003 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
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  58. ↑ U. Zeymer, T. Hohlfeld, J. vom Dahl, R. Erbel, T. Münzel: Prospective, randomised trial of the time dependent antiplatelet effects of 500 mg and 250 mg acetylsalicylic acid i. v. and 300 mg p. o. in ACS (ACUTE). In: Thrombosis and Haemostasis. Band 117, Nr. 3, 2017, ISSN 0340-6245, doi:10.1160/TH16-08-0650.
  59. ↑ Entscheidung der EU-Kommission vom 29. Juli 2004 über die Ausweisung des Arzneimittels „Acetylsalicylsäure“ als Arzneimittel für seltene Leiden gemäß Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates.
  60. ↑ Studie zur ASS-Resistenz auf neurologyreviews.com (Memento vom 21. November 2004 im Internet Archive).
  61. ↑ K. Schrör, H.-Ch. Diener: Sekundärprävention bei TIA und Schlaganfall – Clopidogrel oder ASS?. In: CARDIOVASC.. 2/2001, S. 8.
  62. ↑ | Patentschrift (German Patent DE4415527) über die Verwendung von Acetylsalicylsäure bzw. Salicylsäure bzw. beim Weichlöten.
  63. ↑ Blume: Aspirin und Paracetamol im chemischen Vergleich. Cornelsen-Verlag.
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  65. ↑ Hermann Hager: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. 5. Auflage. Springer Verlag, 1994, ISBN 3-540-52688-9.
  66. ↑ H. Kallbacher: Chemisches Praktikum für Mediziner: Synthese eines Arzneimittels Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin). (PDF; 128 kB), Kurstag 8, Praktikumsscript der Eberhard-Karls-Universität Tübingen.
  67. ↑ F. v. Bruchhausen, H. Hager: Hagers Handbuch Der Pharmazeutischen Praxis. Band 2: Methoden. Springer-Verlag, 1994, ISBN 3-540-52688-9, S. 124.
  68. ↑ N. Ramos-Martos, F. Aguirre-Gómez, A. Molina-Díaz, L. F. Capitán-Vallvey: Application of liquid chromatography to the simultaneous determination of acetylsalicylic acid, caffeine, codeine, paracetamol, pyridoxine, and thiamine in pharmaceutical preparations. In: Journal of AOAC International. 2001, 84 (3), S. 676–683. PMID 11417630.
  69. ↑ J. T. Franeta, D. Agbaba, S. Eric, S. Pavkov, M. Aleksic, S. Vladimirov: HPLC assay of acetylsalicylic acid, paracetamol, caffeine and phenobarbital in tablets. In: Farmaco. 57 (9), 2002, S. 709–713. PMID 12385520.
  70. ↑ D. Tsikas, K. S. Tewes, F. M. Gutzki, E. Schwedhelm, J. Greipel, J. C. Frölich: Gas chromatographic-tandem mass spectrometric determination of acetylsalicylic acid in human plasma after oral administration of low-dose aspirin and guaimesal. In: J Chromatogr B Biomed Sci Appl.. 709 (1), 1998, S. 79–88. PMID 9653928.
  71. ↑ H. U. Melchert, H. Knopf, E. Pabel, M. Braemer-Hauth, Y. Du: Co- and multimedication in users of ASA and vitamin E drugs in the Federal Republic of Germany. Results of the Federal Health Surveys 1984–1999. In: Int J Clin Pharmacol Ther.. 39 (11), 2001, S. 488–491. PMID 11727969.
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